Пять основных непереведенных регионов
| 5' нетранслируемая область | |
|---|---|
 Общая структура 5'-UTR транскрипта в эукариотическом организме (в частности, в человеке) | |
| Идентификаторы | |
| МеШ | D020121 |
| Анатомическая терминология | |
( 5'-нетранслируемая область также известная как 5'-UTR , лидерная последовательность , лидер транскрипта или лидерная РНК ) представляет собой область информационной РНК (мРНК), которая находится непосредственно перед инициирующим кодоном . Эта область важна для регуляции трансляции транскрипта с помощью различных механизмов у вирусов , прокариот и эукариот . Хотя 5'-UTR или ее часть называют нетранслируемой, она иногда транслируется в белковый продукт. Этот продукт затем может регулировать трансляцию основной кодирующей последовательности мРНК. Однако у многих организмов 5'-UTR совершенно не транслируется, вместо этого образуя сложную вторичную структуру для регуляции трансляции.
Было обнаружено, что 5'-UTR взаимодействует с белками, участвующими в метаболизме, а белки транслируют последовательности. [ нужны разъяснения ] в пределах 5' UTR. Кроме того, эта область участвует в регуляции транскрипции , например, в гене , летальном для секса, у дрозофилы . [1] Регуляторные элементы в 5'-UTR также связаны с экспортом мРНК. [2]
Общая структура [ править ]
Длина [ править ]
5'-UTR начинается в сайте начала транскрипции и заканчивается на один нуклеотид (нт) перед инициирующей последовательностью (обычно AUG) кодирующей области. У прокариот длина 5'-UTR обычно составляет 3–10 нуклеотидов, тогда как у эукариот она обычно составляет от 100 до нескольких тысяч нуклеотидов. [3] Например, транскрипт ste11 у Schizosaccharomyces pombe имеет 5'-UTR из 2273 нуклеотидов. [4] в то время как lac - оперон у Escherichia coli имеет только семь нуклеотидов в 5'-UTR. [5] Различные размеры, вероятно, обусловлены сложностью эукариотической регуляции, которую осуществляет 5'-UTR, а также более крупным прединициационным комплексом , который должен сформироваться, чтобы начать трансляцию.
5'-UTR также может полностью отсутствовать в случае мРНК без лидера . Рибосомы всех трех доменов жизни принимают и транслируют такие мРНК. [6] Такие последовательности естественным образом встречаются во всех трех сферах жизни. У людей есть много генов, связанных с давлением, под лидером из 2–3 нуклеотидов. У млекопитающих также есть другие типы ультракоротких лидеров, такие как последовательность TISU . [7]
Элементы [ править ]
Элементы эукариотической и прокариотической 5'-UTR сильно различаются. 5'-UTR прокариот содержит сайт связывания рибосомы (RBS), также известный как последовательность Шайна-Дальгарно (AGGAGGU), который обычно находится на 3–10 пар оснований выше инициирующего кодона. [5] Напротив, эукариотическая 5'-UTR содержит консенсусную последовательность Козака (ACCAUGG), которая содержит инициирующий кодон. [5] Эукариотическая 5'-UTR также содержит цис -действующие регуляторные элементы, называемые восходящими открытыми рамками считывания (uORF) и восходящими AUG (uAUG) и терминирующими кодонами, которые оказывают большое влияние на регуляцию трансляции ( см. ниже ). В отличие от прокариот, 5'-UTR могут содержать интроны у эукариот . У человека ~35% всех генов содержат интроны в пределах 5'-UTR. [8]
Вторичная структура [ править ]
Поскольку 5'-UTR имеет высокое содержание GC , вторичные структуры внутри него часто возникают . Петли-шпильки являются одной из таких вторичных структур, которые могут располагаться внутри 5'-UTR. Эти вторичные структуры также влияют на регуляцию трансляции . [9]
Роль трансляционном в регулировании
Прокариоты [ править ]
У бактерий инициация трансляции происходит, когда IF-3 вместе с 30S рибосомальной субъединицей связывается с последовательностью Шайна-Дальгарно (SD) 5'-UTR. [5] Затем это рекрутирует многие другие белки, такие как субъединица рибосомы 50S , что позволяет начать трансляцию. Каждый из этих шагов регулирует инициацию трансляции.
Инициация у архей менее изучена. SD-последовательности встречаются значительно реже, а факторы инициации имеют больше общего с эукариотическими. Гомолога бактериального IF3 не существует. [10] Некоторые мРНК не имеют лидера. [11]
В обоих доменах гены без последовательностей Шайна-Дальгарно также транслируются менее понятным способом. Требованием, по-видимому, является отсутствие вторичной структуры вблизи инициирующего кодона. [12]
Эукариоты [ править ]
Прединициационная комплексная регуляция [ править ]
Регуляция трансляции у эукариот более сложна, чем у прокариот. Первоначально комплекс eIF4F рекрутируется на 5'-кэп , который, в свою очередь, рекрутирует рибосомальный комплекс на 5'-UTR. И eIF4E, и eIF4G связываются с 5'-UTR, что ограничивает скорость, с которой может происходить инициация трансляции. Однако это не единственный регуляторный этап трансляции , в котором участвует 5'-UTR.
РНК-связывающие белки иногда служат для предотвращения образования преинициаторного комплекса. Примером является регуляция гена msl2 . Белок SXL прикрепляется к сегменту интрона, расположенному внутри сегмента 5'-UTR первичного транскрипта, что приводит к включению интрона после процессинга. [13] Эта последовательность позволяет рекрутировать белки, которые одновременно связываются как с 5'-, так и с 3'-UTR , не позволяя белкам трансляции собираться. Однако также было отмечено, что SXL может также подавлять трансляцию РНК, которые не содержат поли(А)-хвост или, в более общем плане, 3'-UTR.
Регулирование с обратной связью [ править ]
Другим важным регулятором трансляции является взаимодействие между 3'-UTR и 5'-UTR.
Замкнутая структура препятствует трансляции. Это наблюдалось у Xenopus laevis , у которого eIF4E, связанный с 5'-кэпом, взаимодействует с Маскином, связанным с CPEB на 3'-UTR, создавая трансляционно неактивные транскрипты . Это ингибирование трансляции снимается, как только CPEB фосфорилируется , замещая сайт связывания Маскина, обеспечивая полимеризацию хвоста PolyA, который может задействовать механизм трансляции посредством PABP . [14] Однако важно отметить, что этот механизм находится под пристальным вниманием. [15]
ферритина Регуляция
Уровни железа в клетках поддерживаются за счет регуляции трансляции многих белков, участвующих в хранении и метаболизме железа. 5'-UTR обладает способностью образовывать вторичную структуру шпильки (известную как элемент ответа железа или IRE), которая распознается белками, регулирующими железо (IRP1 и IRP2). При низких уровнях железа ORF целевой мРНК блокируется в результате стерических препятствий связывания IRP1 и IRP2 с IRE. При высоком уровне железа два белка, регулирующих железо, не связываются так сильно и позволяют экспрессировать белки, которые играют роль в контроле концентрации железа. Эта функция приобрела некоторый интерес после того, как было обнаружено, что трансляция белка-предшественника амилоида может быть нарушена из-за однонуклеотидного полиморфизма IRE, обнаруженного в 5'-UTR его мРНК , что приводит к спонтанному увеличению риска болезни Альцгеймера . [16]
uORF и повторная инициация [ править ]
Другая форма регуляции трансляции у эукариот происходит за счет уникальных элементов на 5'-UTR, называемых восходящими открытыми рамками считывания (uORF). Эти элементы довольно распространены и встречаются в 35–49% всех генов человека. [17] uORF представляет собой кодирующую последовательность, расположенную в 5'-UTR, расположенной выше сайта инициации кодирующей последовательности. Эти uORF содержат собственный инициирующий кодон, известный как восходящий AUG (uAUG). этот кодон , а затем транслировать его для создания продукта. Рибосомы могут сканировать [18] который может регулировать трансляцию кодирующей последовательности основного белка или других uORF, которые могут существовать в том же транскрипте.
Трансляция белка в основной ORF после трансляции последовательности uORF известна как повторная инициация. [19] Известно, что процесс повторной инициации снижает трансляцию белка ORF. Контроль регуляции белка определяется расстоянием между uORF и первым кодоном основной ORF. [19] Было обнаружено, что uORF увеличивает повторную инициацию при большем расстоянии между ее uAUG и стартовым кодоном основной ORF, что указывает на то, что рибосоме необходимо повторно приобрести факторы трансляции, прежде чем она сможет осуществить трансляцию основного белка. [19] Например, регуляция ATF4 осуществляется двумя расположенными выше uORF, называемыми uORF1 и uORF2, которые содержат три аминокислоты и пятьдесят девять аминокислот соответственно. Местоположение uORF2 совпадает с ORF ATF4 . В нормальных условиях uORF1 транслируется, а затем трансляция uORF2 происходит только после eIF2 повторного приобретения -TC. Трансляция uORF2 требует, чтобы рибосомы прошли мимо ORF ATF4 , стартовый кодон которого расположен внутри uORF2. Это приводит к его репрессиям. Однако в условиях стресса рибосома 40S будет обходить uORF2 из-за снижения концентрации eIF2-TC, что означает, что рибосома не успевает приобрести его для трансляции uORF2. Вместо этого ATF4 . транслируется [19]
Другие механизмы [ править ]
Помимо реинициации, uORF способствуют инициации трансляции на основе:
- Нуклеотиды uORF могут кодировать кодон, который приводит к образованию высокоструктурированной мРНК, вызывая остановку рибосомы. [19]
- цис- и транс-регуляция трансляции основной кодирующей последовательности белка. [19]
- Взаимодействие с IRES . сайтами [19]
Места входа внутренних и рибосом вирусы
Вирусные (а также некоторые эукариотические) 5'-UTR содержат внутренние сайты входа в рибосомы , что представляет собой кэп-независимый метод активации трансляции. Вместо создания комплекса на 5'-кэпе IRES позволяет напрямую связывать рибосомальные комплексы с транскриптом для начала трансляции. [20] IRES позволяет вирусному транскрипту транслироваться более эффективно из-за отсутствия необходимости в преинициационном комплексе, что позволяет вирусу быстро реплицироваться. [5]
Роль транскрипции регуляции в
msl-2 стенограмма [ править ]
Транскрипция транскрипта msl-2 регулируется множественными сайтами связывания Sxl мухи на 5'-UTR. [1] В частности, эти полиурациловые сайты расположены вблизи небольшого интрона, который подвергается сплайсингу у самцов, но сохраняется у самок за счет ингибирования сплайсинга. Это ингибирование сплайсинга поддерживается Sxl . [1] Если он присутствует, Sxl будет подавлять трансляцию msl2 за счет увеличения трансляции стартового кодона, расположенного в uORF в 5'-UTR ( дополнительную информацию о uORF см. выше ). Кроме того, Sxl превосходит TIA-1 в области поли(U) и предотвращает рекрутирование snRNP (этап альтернативного сплайсинга ) в 5'-сайт сплайсинга. [1]
См. также [ править ]
- Три основных непереведенных региона
- УОРФ
- Белок, связывающий железо-чувствительный элемент
- Железный ответный элемент
- Транс-сплайсинг
- УТРдб
Ссылки [ править ]
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Пенальва, LOF; Санчес, Л. (2003). «РНК-связывающий секс-летальный белок (Sxl) и контроль определения пола дрозофилы и компенсация дозы» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 67 (3): 343–59, оглавление. дои : 10.1128/MMBR.67.3.343-359.2003 . ЧВК 193869 . ПМИД 12966139 .
- ^ Ченик, Джан; Чуа, Хон Нянь; Чжан, Хуэй; Тарнавский, Стефан П.; Акеф, Абдалла; Дерти, Аднан; Тасан, Мурат; Мур, Мелисса Дж.; Палаццо, Александр Ф.; Рот, Фредерик П. (2011). Снайдер, Майкл (ред.). «Анализ генома показывает взаимодействие между интронами 5'UTR и экспортом ядерной мРНК для секреторных и митохондриальных генов» . ПЛОС Генетика . 7 (4): e1001366. дои : 10.1371/journal.pgen.1001366 . ISSN 1553-7404 . ПМК 3077370 . ПМИД 21533221 .
- ^ Лодиш, Хавери (2004). Молекулярно-клеточная биология . Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman and Company. п. 113 . ISBN 978-0-7167-4366-8 .
- ^ Ринд, Николас; Чен, Цзехуа; Яссур, Моран; Томпсон, Дон А.; Хаас, Брайан Дж.; Хабиб, Наоми; Вапински, Илан; Рой, Сушмита; Лин, Майкл Ф.; Хейман, Дэвид И.; Янг, Сара К.; Фуруя, кандзи; Го, Ябин; Пиду, Элисон; Чен, Хуэй Мэй; Робберце, Барбара; Голдберг, Джонатан М.; Аоки, Кейта; Бейн, Элизабет Х.; Берлин, Аарон М.; Дежарден, Кристофер А.; Доббс, Эдвард; Дукай, Ливио; Фан, Лин; Фицджеральд, Майкл Г.; Френч, Кортни; Гуджа, Шарвари; Хансен, Клавс; Кайфенхайм, Дэн; Левин, Джошуа З. (2011). «Сравнительная функциональная геномика делящихся дрожжей» . Наука . 332 (6032): 930–6. Бибкод : 2011Sci...332..930R . дои : 10.1126/science.1203357 . ПМК 3131103 . ПМИД 21511999 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и Браун, Т.А. (2007). Геномы 3 . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Издательство Garland Science Publishing. п. 397. ИСБН 978-0-8153-4138-3 .
- ^ Брок, Дж. Э.; Пуршахиан, С; Джилиберти, Дж; Лимбах, Пенсильвания; Янссен, Г.Р. (октябрь 2008 г.). «Рибосомы связывают мРНК без лидера в Escherichia coli посредством распознавания их 5'-концевого AUG» . РНК . 14 (10): 2159–69. дои : 10.1261/rna.1089208 . ПМЦ 2553737 . ПМИД 18755843 .
- ^ Акулич Ксения А.; Андреев Дмитрий Евгеньевич; Теренин Илья М.; Смирнова Виктория Владимировна; Анисимова Александра С.; Макеева Десислава С.; Архипова Валентина Ивановна; Столбушкина Елена Александровна; Гарбер, Мария Б.; Прокофьева Мария Михайловна; Спирин Павел Владимирович; Прасолов Владимир С.; Шацкий Иван Н.; Дмитриев, Сергей Евгеньевич (28 ноября 2016 г.). «Четыре пути инициации трансляции, используемые мРНК без лидера у эукариот» . Научные отчеты . 6 (1): 37905. Бибкод : 2016NatSR...637905A . дои : 10.1038/srep37905 . ПМК 5124965 . ПМИД 27892500 .
- ^ Бикнелл А.А., Сеник С., Чуа Х.Н., Рот Ф.П., Мур М.Дж. (декабрь 2012 г.). «Интроны в НТО: почему мы должны перестать их игнорировать» . Биоэссе . 34 (12): 1025–34. doi : 10.1002/bies.201200073 . ПМИД 23108796 . S2CID 5808466 .
- ^ Бабендуре, младший; Бабендуре, JL; Дин, Дж. Х.; Цянь, Р.Ю. (2006). «Контроль трансляции млекопитающих с помощью структуры мРНК вблизи кепок» . РНК . 12 (5): 851–61. дои : 10.1261/rna.2309906 . ПМК 1440912 . ПМИД 16540693 .
- ^ Бенелли, Д; Лондей, П. (январь 2011 г.). «Инициация перевода в архее: консервативные и предметно-специфичные особенности». Труды Биохимического общества . 39 (1): 89–93. дои : 10.1042/BST0390089 . ПМИД 21265752 .
- ^ Эрнандес, Греко; Джагус, Розмари (10 августа 2016 г.). «Эволюция инициации трансляции: от архей к эукариям». Эволюция механизма синтеза белка и его регуляция . Эрнандес, Греко, Ягус, Розмари. Швейцария. стр. 61–79. дои : 10.1007/978-3-319-39468-8_4 . ISBN 9783319394688 . OCLC 956539514 .
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) - ^ Накагава, С; Ниимура, Ю; Годжобори, Т. (20 апреля 2017 г.). «Сравнительный геномный анализ механизмов инициации трансляции генов, лишенных последовательности Шайна-Дальгарно у прокариот» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (7): 3922–3931. дои : 10.1093/нар/gkx124 . ПМК 5397173 . ПМИД 28334743 .
- ^ Араужо, Патрисия Р.; Юн, Кихун; Ко, Дайджин; Смит, Эндрю Д.; Цяо, Мэй; Суреш, Утра; Бернс, Сюзанна К.; Пенальва, Луис ОФ (2012). «Прежде чем начать: регулирование трансляции на 5 'UTR» . Сравнительная и функциональная геномика . 2012 : 1–8. дои : 10.1155/2012/475731 . ПМЦ 3368165 . ПМИД 22693426 .
- ^ Гилберт, Скотт (2010). Биология развития . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. п. 60. ИСБН 978-0-87893-384-6 .
- ^ Козак, Мэрилин (2008). «Ошибочные старые идеи о регуляции трансляции проложили путь к нынешней путанице в том, как функционируют микроРНК». Джин . 423 (2): 108–15. дои : 10.1016/j.gene.2008.07.013 . ПМИД 18692553 .
- ^ Роджерс, Джек Т.; Буш, Эшли И.; Чо, Хян-Хи; Смит, Дебора Х.; Томсон, Эндрю М.; Фридлих, Ави Л.; Лахири, Дебомой К.; Лидман, Питер Дж.; Хуан, Сюдун; Кэхилл, Кэтрин М. (2008). «Железо и трансляция белка-предшественника амилоида (APP) и мРНК ферритина: риборегуляция против окислительного повреждения нейронов при болезни Альцгеймера» . Труды Биохимического общества . 36 (6): 1282–7. дои : 10.1042/BST0361282 . ПМК 2746665 . ПМИД 19021541 .
- ^ Миньоне, Флавио; Гисси, Кармела; Люни, Сабино; Пезоле, Грациано (2002). «Нетранслируемые области мРНК» . Геномная биология . 3 (3): обзоры0004.1. doi : 10.1186/gb-2002-3-3-reviews0004 . ПМК 139023 . ПМИД 11897027 .
- ^ Ветмар, Клаус; Сминк, Джеске Дж.; Лойц, Ахим (2010). «Вышестоящие открытые рамки считывания: молекулярные переключатели в (пато) физиологии» . Биоэссе . 32 (10): 885–93. doi : 10.1002/bies.201000037 . ПМК 3045505 . ПМИД 20726009 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г Сомерс, Джоанна; Пойри, Туйя; Уиллис, Энн Э. (2013). «Взгляд на функцию открытой рамки считывания млекопитающих вверх по течению» . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (8): 1690–700. doi : 10.1016/j.biocel.2013.04.020 . ПМК 7172355 . ПМИД 23624144 .
- ^ Томпсон, Санни Р. (2012). «Уловки, которые IRES использует для порабощения рибосом» . Тенденции в микробиологии . 20 (11): 558–66. дои : 10.1016/j.tim.2012.08.002 . ПМЦ 3479354 . ПМИД 22944245 .