Противоопухолевая резистентность

Противоопухолевая резистентность , часто используемая взаимозаменяемо с устойчивостью к химиотерапии , представляет собой резистентность неопластических (раковых) клеток или способность раковых клеток выживать и расти, несмотря на противораковую терапию. ^{[ 1 ]} В некоторых случаях рак может развить устойчивость к нескольким лекарствам, называемую множественной лекарственной устойчивостью .

Существует две основные причины неудачи противоопухолевой терапии: врожденные генетические характеристики, придающие раковым клеткам устойчивость, и приобретенная устойчивость после воздействия препарата, что коренится в концепции гетерогенности раковых клеток . ^{[ 1 ]} Характеристики резистентных клеток включают измененный мембранный транспорт , усиленную репарацию ДНК , дефекты апоптотического пути , изменение молекул-мишеней, белков и механизмов пути, таких как ферментативная дезактивация. ^{[ 1 ]} Поскольку рак является генетическим заболеванием, в основе приобретенной лекарственной устойчивости лежат два геномных события: изменения генома (например, амплификация и делеция генов) и эпигенетические модификации . Раковые клетки постоянно используют различные инструменты, включая гены, белки и измененные пути, чтобы обеспечить свое выживание против противоопухолевых препаратов.

Определение

Противоопухолевая резистентность, синоним устойчивости к химиотерапии , представляет собой способность раковых клеток выживать и расти, несмотря на различные противораковые методы лечения, то есть их множественную лекарственную устойчивость . Существуют две основные причины неудачи противоопухолевой терапии: ^{[ 2 ]} Врожденная устойчивость, такая как генетические характеристики, с самого начала придающая раковым клеткам устойчивость, что коренится в концепции гетерогенности раковых клеток и приобретенной устойчивости после воздействия лекарств. ^{[ 2 ]}

Гетерогенность раковых клеток

Гетерогенность раковых клеток, или гетерогенность опухоли , — это идея о том, что опухоли состоят из разных популяций раковых клеток, которые морфологически, фенотипически и функционально различаются. ^{[ 3 ]}

Гетерогенность раковых клеток может вызвать прогрессирование заболевания, когда молекулярно- таргетная терапия не может убить те опухолевые клетки, которые не экспрессируют маркер, а затем делятся и мутируют дальше, создавая новую гетерогенную опухоль. В моделях рака молочной железы у мышей иммунное микроокружение влияет на восприимчивость к неоадъювантной химиотерапии . При раке молочной железы, особенно при тройном негативном подтипе, блокада иммунных контрольных точек успешно используется в случаях метастазов и неоадъювантной терапии. ^{[ 4 ]}

Приобретенное сопротивление

Поскольку рак является генетическим заболеванием, ^{[ 5 ]} В основе этих механизмов приобретенной лекарственной устойчивости лежат два геномных события: изменения генома (например, амплификация и делеция гена) и эпигенетические модификации .

Генетические причины

Изменения генома

Хромосомная перестройка из-за нестабильности генома может вызвать амплификацию и делецию генов. Амплификация гена — это увеличение числа копий участка хромосомы. ^{[ 6 ]} которые часто встречаются в солидных опухолях и могут способствовать эволюции опухоли за счет изменения экспрессии генов. ^{[ 6 ]}

Исследования клеток хомяка в 1993 году показали, что амплификации гена DHFR , участвующего в синтезе ДНК, начинаются с разрыва хромосомы ниже гена, а последующие циклы образования мостика-разрушения-слияния приводят к образованию больших внутрихромосомных повторов. ^{[ 7 ]} Чрезмерная амплификация онкогенов может произойти в ответ на химиотерапию, что считается основным механизмом некоторых классов резистентности. ^{[ 6 ]} Например, амплификация DHFR происходит в ответ на метотрексат . ^{[ 8 ]} Усиление TYMS (участвующего в синтезе ДНК) происходит в ответ на 5-фторурацил , ^{[ 9 ]} и амплификация BCR-ABL происходит в ответ на мезилат иматиниба . ^{[ 10 ]} Определение областей амплификации генов в клетках больных раком имеет огромное клиническое значение. Делеция гена является противоположностью амплификации гена, при которой участок хромосомы теряется и устойчивость к лекарствам возникает из-за потери генов-супрессоров опухоли, таких как TP53 . ^{[ 2 ]}

Геномная нестабильность может возникнуть, когда репликационная вилка нарушена или ее миграция остановлена. Это может происходить с помощью барьеров репликационной вилки, таких белков, как PTIP , CHD4 и PARP1 , которые обычно очищаются сенсорами повреждения ДНК клетки, инспекторами и ответчиками BRCA1 и BRCA2. ^{[ 11 ]}

Эпигенетические механизмы

Эпигенетические модификации устойчивости к противоопухолевым лекарствам играют важную роль в развитии рака и устойчивости к лекарствам, поскольку они способствуют регуляции экспрессии генов. ^{[ 12 ]} Двумя основными типами эпигенетического контроля являются метилирование ДНК и метилирование/ацетилирование гистонов. Метилирование ДНК — это процесс добавления метильных групп к ДНК, обычно в верхних областях промотора , который останавливает транскрипцию ДНК в этом регионе и эффективно подавляет отдельные гены. Модификации гистонов , такие как деацетилирование , изменяют образование хроматина и заглушают большие хромосомные области. В раковых клетках, где нормальная регуляция экспрессии генов нарушается, онкогены активируются посредством гипометилирования, а опухолевые супрессоры подавляются посредством гиперметилирования. Аналогичным образом, при развитии лекарственной устойчивости было высказано предположение, что эпигенетические модификации могут привести к активации и сверхэкспрессии генов пролекарственной устойчивости. ^{[ 12 ]}

Исследования на линиях раковых клеток показали, что гипометилирование (потеря метилирования) промотора гена MDR1 вызывает сверхэкспрессию и множественную лекарственную устойчивость. ^{[ 13 ]}

В линиях клеток рака молочной железы, устойчивых к метотрексату, без поглощения лекарственного средства и экспрессии носителя фолата, введение DAC , ингибитора метилирования ДНК, улучшало поглощение лекарственного средства и экспрессию носителя фолата. ^{[ 14 ]}

Приобретенная устойчивость к алкилирующему препарату фотемустину в клетках меланомы показала высокую активность MGMT, связанную с гиперметилированием экзонов гена MGMT . ^{[ 15 ]}

в линиях клеток, устойчивых к иматинибу, подавление гена SOCS-3 Было показано, что посредством метилирования вызывает активацию белка STAT3 , что вызывает неконтролируемую пролиферацию. ^{[ 16 ]}

Механизмы раковых клеток

Раковые клетки могут стать устойчивыми к нескольким лекарствам из-за изменения мембранного транспорта , усиленной репарации ДНК , дефектов апоптотического пути , изменения молекул-мишеней, белков и механизмов пути, таких как ферментативная дезактивация. ^{[ 12 ]}

Измененный мембранный транспорт

Многие классы противоопухолевых препаратов действуют на внутриклеточные компоненты и пути, такие как ДНК и ядерные компоненты, а это означает, что им необходимо проникнуть в раковые клетки. P -гликопротеин (P-gp), или белок множественной лекарственной устойчивости, представляет собой фосфорилированный и гликозилированный мембранный транспортер, который может выводить лекарства из клетки, тем самым снижая или устраняя эффективность лекарств. Этот белок-транспортер кодируется геном MDR1 и также называется белком АТФ-связывающей кассеты (ABC) . MDR1 обладает разнообразной субстратной специфичностью, что позволяет ему транспортировать через клеточную мембрану множество структурно разнообразных соединений, в основном гидрофобных соединений. Исследования показали, что ген MDR1 может активироваться и сверхэкспрессироваться в ответ на фармацевтические препараты, формируя тем самым основу устойчивости ко многим лекарствам. ^{[ 2 ]}

Например, антибиотик рифампицин было обнаружено, что индуцирует экспрессию MDR1 . Эксперименты на различных линиях клеток, устойчивых к лекарствам, и ДНК пациентов выявили перестройки генов, которые инициировали активацию или сверхэкспрессию MDR1. ^{[ 17 ]} Полиморфизм C3435T в экзоне 226 MDR1 также тесно коррелирует с активностью p-гликопротеина. ^{[ 18 ]}

MDR1 активируется посредством NF-κB , белкового комплекса, который действует как фактор транскрипции. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]} У крысы сайт связывания NF-κB прилегает к гену mdr1b , ^{[ 23 ]} NF-κB может быть активен в опухолевых клетках, поскольку его мутировавший ген NF-κB или его ингибирующий ген IκB мутировали при химиотерапии. В клетках колоректального рака ингибирование NF-κB или MDR1 вызывало усиление апоптоза в ответ на химиотерапевтический агент. ^{[ 19 ]}

Улучшенное восстановление ДНК

Усиленная репарация ДНК играет важную роль в способности раковых клеток преодолевать повреждения ДНК, вызванные лекарствами.

Химиотерапия на основе платины, такая как цисплатин , воздействует на опухолевые клетки, сшивая их цепи ДНК, вызывая мутации и повреждения. ^{[ 2 ]} Такое повреждение вызовет запрограммированную клеточную гибель (например, апоптоз ) в раковых клетках. Устойчивость к цисплатину возникает, когда раковые клетки приобретают повышенную способность обращать вспять такие повреждения путем удаления цисплатина из ДНК и устранения любых нанесенных повреждений. ^{[ 2 ]}^{[ 12 ]} Устойчивые к цисплатину клетки усиливают экспрессию гена и белка перекрестной комплементации эксцизионной репарации (ERCC1) . ^{[ 2 ]}

Некоторые химиотерапевтические препараты являются алкилирующими агентами, что означает, что они присоединяют алкильную группу к ДНК, чтобы предотвратить ее считывание. О6-метилгуанин ДНК-метилтрансфераза (MGMT) представляет собой фермент репарации ДНК, который удаляет алкильные группы из ДНК. Экспрессия MGMT усиливается во многих раковых клетках, что защищает их от алкилирующих агентов. ^{[ 12 ]} Повышенная экспрессия MGMT была обнаружена при раке толстой кишки, раке легких, неходжкинской лимфоме, раке молочной железы, глиомах, миеломе и раке поджелудочной железы. ^{[ 24 ]}

Дефекты апоптотического пути

TP53 — это ген-супрессор опухоли , кодирующий белок p53, который реагирует на повреждение ДНК путем восстановления ДНК , остановки клеточного цикла или апоптоза . Потеря TP53 в результате делеции гена может позволить клеткам непрерывно размножаться, несмотря на повреждение ДНК. Толерантность к повреждению ДНК может предоставить раковым клеткам устойчивость к тем лекарствам, которые обычно вызывают апоптоз через повреждение ДНК. ^{[ 2 ]}^{[ 12 ]}

Другие гены, участвующие в лекарственной устойчивости, связанной с апоптотическим путем, включают h-ras и bcl-2 /bax. ^{[ 25 ]} онкогенный h-ras увеличивает экспрессию ERCC1, что приводит к усилению репарации ДНК (см. выше). Было обнаружено, что ^{[ 26 ]} Было обнаружено, что ингибирование h-ras повышает чувствительность к цисплатину в клетках глиобластомы . ^{[ 27 ]} Повышенная экспрессия Bcl-2 в лейкозных клетках ( неходжкинская лимфома ) привела к снижению уровня апоптоза в ответ на химиотерапевтические агенты, поскольку Bcl-2 , способствующим выживанию является онкогеном . ^{[ 28 ]}

Измененные целевые молекулы

Во время таргетной терапии часто мишень модифицирует себя и снижает свою экспрессию до такой степени, что терапия перестает быть эффективной. Одним из примеров этого является потеря рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR) при антиэстрогенном лечении рака молочной железы. ^{[ 29 ]} Опухоли с потерей ER и PR больше не реагируют на тамоксифен или другие антиэстрогенные методы лечения, и хотя раковые клетки остаются в некоторой степени чувствительными к ингибиторам синтеза эстрогена , они в конечном итоге перестают реагировать на эндокринные манипуляции и больше не зависят от эстрогена для своего роста. ^{[ 29 ]}

Другая линия терапии, используемая для лечения рака молочной железы, направлена на воздействие на киназы , такие как рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) из семейства EGFR . Мутации в гене HER2 часто возникают при лечении ингибитором, при этом около 50% пациентов с раком легких обнаруживают мутацию EGFR-T790M . ^{[ 12 ]}

Лечение хронического миелолейкоза (ХМЛ) включает ингибитор тирозинкиназы , нацеленный на слитый ген BCR/ABL, называемый иматиниб . У некоторых людей, резистентных к иматинибу, ген BCR/ABL реактивируется или амплифицируется, либо единичная точечная мутация в этом гене возникает . Эти точечные мутации усиливают аутофосфорилирование белка BCR-ABL, что приводит к стабилизации сайта связывания АТФ в его активной форме, которая не может быть связана иматинибом для правильной активации препарата. ^{[ 30 ]}

Топоизомераза является прибыльной мишенью для лечения рака из-за ее решающей роли в качестве фермента в репликации ДНК множество ингибиторов топоизомеразы . , и было создано ^{[ 31 ]} Резистентность может возникать при снижении уровня топоизомеразы или при дифференциальном распределении различных изоформ топоизомеразы внутри клетки. Также сообщалось о мутантных ферментах в лейкозных клетках пациентов, а также о мутациях при других видах рака, которые придают устойчивость к ингибиторам топоизомеразы. ^{[ 31 ]}

Измененный метаболизм

Одним из механизмов противоопухолевой резистентности является сверхэкспрессия ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, или молекул-носителей. ^{[ 2 ]} За счет увеличения экспрессии метаболических ферментов лекарства быстрее превращаются в конъюгаты лекарств или неактивные формы, которые затем могут выводиться из организма. Например, повышенная экспрессия глутатиона способствует устойчивости к лекарствам, поскольку электрофильные свойства глутатиона позволяют ему вступать в реакцию с цитотоксическими агентами, инактивируя их. ^{[ 32 ]} В некоторых случаях снижение экспрессии или потеря экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, приводит к устойчивости, поскольку ферменты необходимы для переработки лекарственного средства из неактивной формы в активную. Арабинозид , широко используемый химиотерапевтический препарат при лейкозах и лимфомах, под действием дезоксицитидинкиназы превращается в цитозин-арабинозидтрифосфат. Мутация дезоксицитидинкиназы или потеря ее экспрессии приводит к устойчивости к арабинозиду. ^{[ 2 ]}

Уровни экспрессии факторов роста также могут способствовать устойчивости к противоопухолевой терапии. ^{[ 2 ]} Было обнаружено, что при раке молочной железы устойчивые к лекарствам клетки экспрессируют высокие уровни IL-6, тогда как чувствительные клетки не экспрессируют значительных уровней фактора роста. IL-6 активирует факторы транскрипции белка, связывающего энхансер CCAAT, которые активируют экспрессию гена MDR1 (см. «Изменение мембранного транспорта»). ^{[ 33 ]}

Генетические маркеры чувствительности и устойчивости к лекарственным средствам

Фармакогенетика играет все более важную роль в противоопухолевой терапии. ^{[ 34 ]} Технологии быстрого секвенирования могут выявить генетические маркеры чувствительности к лечению и потенциальной устойчивости. Некоторые маркеры более репрезентативны и с большей вероятностью будут использоваться в клинической практике. ^{[ 34 ]}

Когда BRCA1 и BRCA2 отсутствуют, как это происходит в 5–10 процентах всех случаев рака молочной железы, застопорившаяся вилка остается дестабилизированной, а ее вновь синтезированная ДНК разрушается. Эта геномная нестабильность означает, что раковая клетка на самом деле более чувствительна к повреждающим ДНК химиотерапевтическим препаратам. ^{[ 35 ]}

Характеристики фармакогенетических тестов ^{[ 34 ]}
Маркер	Лекарство	Основные условия	Клинические последствия
ТИМС	5-фторурацил	Колоректальный рак , рак желудка , поджелудочной железы	Высокий TYMS может показывать плохую реакцию и меньшую токсичность.
ДПИД	5-фторурацил	Колоректальный рак , рак желудка , поджелудочной железы	Дефицит DPD связан с более высоким риском токсичности
УГТ1А1	Иринотекан	Колоректальный рак	Снижение активности UGT1A1 может увеличить риск токсичности.
CYP2D6	Тамоксифен	Рак молочной железы	Пациенты с недостаточной активностью CYP2D6 подвергаются большему риску рецидива.
РЭФР	Анти-EGFR терапия	Колоректальный рак , рак легких	Активация путей EGFR усиливает рост, прогрессирование и устойчивость опухоли к терапии.
КРАС	Анти-EGFR терапия	Колоректальный рак , рак легких	Мутация KRAS связана с резистентностью к терапии анти-EGFR.
ФКГР3А	Ритуксимаб	Неходжкинская лимфома	Генотип FCRG3A 158Val/Val может быть связан с лучшим ответом
BRCA1 / BRCA2	Платина	Рак молочной железы , яичников	Рак с мутацией BRCA1/2 более чувствителен к повреждению ДНК. Вторичные внутригенные мутации приводят к приобретенной устойчивости.

Генетические подходы к преодолению лекарственной устойчивости

Известно, что белки MDR являются генами лекарственной устойчивости и высоко экспрессируются при различных видах рака. Ингибирование генов MDR может привести к повышению чувствительности клеток к терапевтическим препаратам и снижению противоопухолевой резистентности. Реверсин 121 (R121) представляет собой пептид с высоким сродством к МЛУ, а использование R121 для лечения клеток рака поджелудочной железы приводит к повышению химиочувствительности и снижению пролиферации. ^{[ 36 ]}

Аберрантная экспрессия NF-κB обнаруживается при многих видах рака, и было обнаружено, что NF-κB участвует в резистентности к химиотерапии на основе платины, такой как цисплатин. Ингибирование NF-κB генистеином в различных линиях раковых клеток (простаты, молочной железы, легких и поджелудочной железы) показало усиление ингибирования роста и повышение химиочувствительности, что проявляется в увеличении апоптоза, индуцированного терапевтическими агентами. ^{[ 37 ]} Однако нацеливание на путь NF-κB может быть затруднено, поскольку может возникнуть множество нецелевых и неспецифических эффектов.

Экспрессия мутированного TP53 вызывает дефекты апоптотического пути, позволяя раковым клеткам избежать гибели. повторная экспрессия гена дикого типа в раковых клетках in vitro ингибирует пролиферацию клеток, вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз. Было показано, что ^{[ 38 ]}

При раке яичников ген ATP7B кодирует транспортер оттока меди, активность которого, как обнаружено, активируется в устойчивых к цисплатину клеточных линиях и опухолях. Разработка антисмысловых дезоксинуклеотидов против мРНК ATP7B и лечение линии клеток рака яичников показывают, что ингибирование ATP7B увеличивает чувствительность клеток к цисплатину. ^{[ 39 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Альфарук, КО; Сток, СМ; Тейлор, С; Уолш, М; Муддатир, АК; Вердуско, Д; Башир, А.Х.; Мохаммед, штат Огайо; Эльхассан, ГО; Харгинди, С; Решкин С.Ю.; Ибрагим, МЭ; Раух, К. (2015). «Устойчивость к химиотерапии рака: отсутствие реакции на лекарство от ADME до P-gp» . Международная организация раковых клеток . 15:71 . дои : 10.1186/s12935-015-0221-1 . ПМЦ 4502609 . ПМИД 26180516 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Лукмани, Ю.А. (2005). «Механизмы лекарственной устойчивости при химиотерапии рака» . Медицинские принципы и практика . 14 (1): 35–48. дои : 10.1159/000086183 . ПМИД 16103712 .
^ Марусик, Андрей; Поляк, Корнелия (01.01.2010). «Опухолевая гетерогенность: причины и последствия» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1805 (1): 105–17. дои : 10.1016/j.bbcan.2009.11.002 . ISSN 0006-3002 . ПМЦ 2814927 . ПМИД 19931353 .
^ ДеМишель А., Йи Д., Эссерман Л. (2017). «Механизмы устойчивости к неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы». N Engl J Med . 377 (23): 2287–2289. дои : 10.1056/NEJMcibr1711545 . ПМИД 29211674 . S2CID 205067431 .
^ «Генетика рака» . Национальный институт рака . 22 апреля 2015 года . Проверено 25 февраля 2016 г. .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Альбертсон, Донна Г. (1 августа 2006 г.). «Амплификация генов при раке». Тенденции в генетике . 22 (8): 447–455. дои : 10.1016/j.tig.2006.06.007 . ISSN 0168-9525 . ПМИД 16787682 .
^ Ма, К.; Мартин, С.; Траск, Б.; Хэмлин, Дж. Л. (1 апреля 1993 г.). «Слияние сестринских хроматид инициирует амплификацию гена дигидрофолатредуктазы в клетках китайского хомячка» . Гены и развитие . 7 (4): 605–620. дои : 10.1101/gad.7.4.605 . ISSN 0890-9369 . ПМИД 8458577 .
^ Горлик, Ричард; Гокер, Эрдем; Триппет, Таня; Уолтем, Марк; Банерджи, Дебабрата; Бертино, Джозеф Р. (3 октября 1996 г.). «Внутренняя и приобретенная устойчивость к метотрексату при остром лейкозе». Н. англ. Дж . Мед 335 (14): 1041–1048. дои : 10.1056/NEJM199610033351408 . ПМИД 8793930 .
^ Ван, Тянь-Ли; Диас, Луис А.; Римляне, Кэтрин; и др. (2 марта 2004 г.). «Цифровое кариотипирование идентифицирует амплификацию тимидилатсинтазы как механизм устойчивости к 5-фторурацилу у пациентов с метастатическим колоректальным раком» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (9): 3089–3094. Бибкод : 2004PNAS..101.3089W . дои : 10.1073/pnas.0308716101 . ISSN 0027-8424 . ПМК 420348 . ПМИД 14970324 .
^ Горре, Мэн; Мохаммед, М.; Эллвуд, К.; и др. (3 августа 2001 г.). «Клиническая устойчивость к терапии рака STI-571, вызванная мутацией или амплификацией гена BCR-ABL» . Наука . 293 (5531): 876–880. дои : 10.1126/science.1062538 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 11423618 . S2CID 1279564 .
^ Раскрытие нового принципа устойчивости рака молочной железы к химиотерапии , 20 июля 2016 г., пресс-служба NCI, дата обращения 7 декабря 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Хаусман, Женевьева; Байлер, Шеннон; Хирбот, Сара; Лапинска, Каролина; Лонгакр, Маккенна; Снайдер, Николь; Саркар, Сибаджи (5 сентября 2014 г.). «Лекарственная устойчивость рака: обзор» . Раки . 6 (3): 1769–1792. дои : 10.3390/cancers6031769 . ПМК 4190567 . ПМИД 25198391 .
^ Кантаридис, Филипп; Эль-Оска, Ассам; де Сильва, Мишель; и др. (ноябрь 1997 г.). «Измененное метилирование промотора MDR1 человека связано с приобретенной множественной лекарственной устойчивостью» . Клинические исследования рака . 3 (11): 2025–2032. ПМИД 9815593 .
^ Ворм, Дж.; Киркин, А.Ф.; Джанджугазян, К.Н.; Гульдберг, П. (26 октября 2001 г.). «Зависимое от метилирования подавление гена-носителя уменьшенного количества фолиевой кислоты в клетках рака молочной железы человека, устойчивых к метотрексату» . Журнал биологической химии . 276 (43): 39990–40000. дои : 10.1074/jbc.M103181200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 11509559 .
^ Кристманн, Маркус; Пик, Матиас; Лаге, Герман; и др. (01 апреля 2001 г.). «Приобретенная устойчивость клеток меланомы к противоопухолевому агенту фотемустину вызвана реактивацией гена репарации ДНК mgmt». Международный журнал рака . 92 (1): 123–129. doi : 10.1002/1097-0215(200102)9999:9999<::aid-ijc1160>3.3.co;2-m . ISSN 1097-0215 . ПМИД 11279615 .
^ Аль-Джамал, Хамид А.Н.; Джусо, Сити Асмаа Мат; Юн, Анг Ченг; и др. (01.01.2014). «Выключение супрессора передачи сигналов цитокина-3 из-за метилирования приводит к фосфорилированию STAT3 в устойчивых к иматинибу BCR-ABL-положительных клетках хронического миелолейкоза» . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 15 (11): 4555–4561. дои : 10.7314/apjcp.2014.15.11.4555 . ISSN 1513-7368 . ПМИД 24969884 .
^ Микли, Луизиана; Шпенглер, бакалавр искусств; Кнутсен, Т.А.; Бидлер, Дж.Л.; Фойо, Т. (15 апреля 1997 г.). «Перестройка генов: новый механизм активации гена MDR-1» . Журнал клинических исследований . 99 (8): 1947–1957. дои : 10.1172/jci119362 . ПМК 508019 . ПМИД 9109439 .
^ Хоффмейер, С.; Берк, О.; фон Рихтер, О.; Арнольд; и др. (28 марта 2000 г.). «Функциональные полиморфизмы гена множественной лекарственной устойчивости человека: множественные вариации последовательностей и корреляция одного аллеля с экспрессией и активностью P-гликопротеина in vivo» . Труды Национальной академии наук . 97 (7): 3473–3478. Бибкод : 2000PNAS...97.3473H . дои : 10.1073/pnas.97.7.3473 . ISSN 0027-8424 . ПМК 16264 . ПМИД 10716719 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Бентирес-Аль, Мохамед; Барбу, Вероника; Филе, Марианна; Колесница, Ален; Реликвия, Бисерка; Джейкобс, Натали; Гилен, Жак; Мервиль, Мари-Поль; Бурс, Винсент (1 января 2003 г.). «Транскрипционный фактор NF-κB индуцирует устойчивость к лекарствам посредством экспрессии MDR1 в раковых клетках» . Онкоген . 22 (1): 90–97. дои : 10.1038/sj.onc.1206056 . ISSN 0950-9232 . ПМИД 12527911 .
^ Ким, Хён Гюн; Хиен, Чан Тхи; Хан, Ын Хи; Хван; и др. (01.03.2011). «Метформин ингибирует экспрессию P-гликопротеина через путь NF-κB и транскрипционную активность CRE посредством активации AMPK» . Британский журнал фармакологии . 162 (5): 1096–1108. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.01101.x . ISSN 1476-5381 . ПМК 3051382 . ПМИД 21054339 .
^ Тевенод, Франк; Фридманн, Дженни М.; Катсен, Алиса Д.; Хаузер, Ингеборг А. (21 января 2000 г.). «Повышение уровня P-гликопротеина множественной лекарственной устойчивости посредством активации ядерного фактора-κB защищает клетки проксимальных канальцев почек от апоптоза, индуцированного кадмием и активными формами кислорода» . Журнал биологической химии . 275 (3): 1887–1896. дои : 10.1074/jbc.275.3.1887 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10636889 .
^ Куо, Макус Тьен; Лю, Зешэн; Вэй, Инцзе; и др. (27 марта 2002 г.). «Индукция экспрессии гена MDR1 человека 2-ацетиламинофлуореном опосредована эффекторами пути фосфоинозитид-3-киназы, которые активируют передачу сигналов NF-kappaB». Онкоген . 21 (13): 1945–1954. дои : 10.1038/sj.onc.1205117 . ISSN 0950-9232 . ПМИД 11960367 . S2CID 25710465 .
^ Чжоу, Ге; Куо, М. Тьен (13 июня 1997 г.). «NF-κB-опосредованная индукция экспрессии mdr1b инсулином в клетках гепатомы крысы» . Журнал биологической химии . 272 (24): 15174–15183. дои : 10.1074/jbc.272.24.15174 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 9182539 .
^ Герсон, Стэнтон Л. (2004). «MGMT: его роль в этиологии рака и терапии рака». Обзоры природы Рак . 4 (4): 296–307. дои : 10.1038/nrc1319 . ПМИД 15057289 . S2CID 6591417 .
^ Бургер, Х.; Нутер, К.; Боерсма, AW; ван Вингерден, Кентукки; Лоойенга, ЛХ; Йохемсен, АГ; Стотер, Г. (17 мая 1999 г.). «Отличные p53-независимые сигнальные пути гибели апоптотических клеток в линиях опухолевых клеток зародышевых клеток яичка». Международный журнал рака . 81 (4): 620–628. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19990517)81:4<620::aid-ijc19>3.0.co;2-s . ISSN 0020-7136 . ПМИД 10225454 . S2CID 24448459 .
^ Юн, Ча-Гён; Ким, Ми-Хва; Чо, Хён Джу; и др. (15 июля 2004 г.). «Онкогенный H-Ras усиливает экспрессию ERCC1 для защиты клеток от противораковых агентов на основе платины» . Исследования рака . 64 (14): 4849–4857. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0348 . ISSN 0008-5472 . ПМИД 15256455 . S2CID 13972500 .
^ Мессина, Саманта; Леонетти, Карло; Де Грегорио, Джорджия; и др. (23 июля 2004 г.). «Ингибирование Ras усиливает чувствительность глиобластомы человека к цисплатину». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 320 (2): 493–500. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.06.003 . ПМИД 15219856 .
^ Мияшита, Т; Рид, Дж. К. (1 января 1993 г.). «Онкопротеин Bcl-2 блокирует вызванный химиотерапией апоптоз в линии клеток лейкемии человека» . Кровь . 81 (1): 151–7. дои : 10.1182/blood.V81.1.151.151 . ПМИД 8417786 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кларк, Роберт; Лю, Минетта С.; Букер, Керри Б.; и др. (01.01.2003). «Антиэстрогенная резистентность при раке молочной железы и роль передачи сигналов рецепторов эстрогена» . Онкоген . 22 (47): 7316–7339. дои : 10.1038/sj.onc.1206937 . ISSN 0950-9232 . ПМИД 14576841 .
^ Нарди, Валентина; Азам, Мохаммед; Дейли, Джордж К. (1 января 2004 г.). «Механизмы и последствия мутаций устойчивости к иматинибу в BCR-ABL». Современное мнение в гематологии . 11 (1): 35–43. дои : 10.1097/00062752-200401000-00006 . ISSN 1065-6251 . ПМИД 14676625 . S2CID 43330618 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ганапати, Рам; Ганапати, Махрух К. (1 января 2013 г.). «Механизмы регуляции устойчивости к ингибиторам топоизомеразы II» . Границы в фармакологии . 4 : 89. дои : 10.3389/fphar.2013.00089 . ПМЦ 3729981 . ПМИД 23914174 .
^ Шредер, Каролина П.; Годвин, Эндрю К.; Одвайер, Питер Дж.; и др. (1 января 1996 г.). «Глутатион и лекарственная устойчивость». Исследование рака . 14 (2): 158–168. дои : 10.3109/07357909609018891 . ISSN 0735-7907 . ПМИД 8597901 .
^ Конзе, Д.; Вайс, Л.; Реген, PS; и др. (15 декабря 2001 г.). «Аутокринная продукция интерлейкина 6 вызывает множественную лекарственную устойчивость клеток рака молочной железы». Исследования рака . 61 (24): 8851–8858. ISSN 0008-5472 . ПМИД 11751408 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Ли, Су Юн; Маклеод, Ховард Л. (1 января 2011 г.). «Фармакогенетические тесты при химиотерапии рака: что врачи должны знать для клинического применения» . Журнал патологии . 223 (1): 15–27. дои : 10.1002/путь.2766 . ISSN 1096-9896 . ПМИД 20818641 . S2CID 6330198 .
^ Чаудхури А.Р.... Нуссенцвейг А. Стабильность репликационной вилки обеспечивает хеморезистентность в клетках с дефицитом BRCA. Природа. 21 июля 2016 г. DOI: 10.1038/nature18325.
^ Хоффманн, Катрин; Бекереджян, Раффи; Шмидт, Ян; и др. (2008). «Влияние высокоаффинного пептида реверсина 121 на белки множественной лекарственной устойчивости при экспериментальном раке поджелудочной железы». Биология опухолей . 29 (6): 351–358. дои : 10.1159/000178142 . ПМИД 19039261 . S2CID 38476310 .
^ Ли, Ивэй; Ахмед, Фахара; Али, Шадан; и др. (01 августа 2005 г.). «Инактивация ядерного фактора κB соевым изофлавоном генистеином способствует усилению апоптоза, индуцированного химиотерапевтическими агентами в раковых клетках человека» . Исследования рака . 65 (15): 6934–6942. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4604 . ISSN 0008-5472 . ПМИД 16061678 . (Ошибка: doi : 10.1158/0008-5472.CAN-65-23-COR1 , PMID 16061678 , Часы втягивания . Если ошибка была проверена и не влияет на цитируемый материал, замените ее. {{erratum|...}} с {{erratum|...|checked=yes}}. )
^ Лю, Сянжуй; Вилкен, Райнер; Йоргер, Андреас К.; и др. (01.07.2013). «Маленькие молекулы индуцировали реактивацию мутантного р53 в раковых клетках» . Исследования нуклеиновых кислот . 41 (12): 6034–6044. дои : 10.1093/нар/gkt305 . ISSN 0305-1048 . ПМЦ 3695503 . ПМИД 23630318 .
^ Сюй, В.; Кай, Б.; Чен, младший; и др. (01 июля 2008 г.). «Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды ATP7B повышают чувствительность к цисплатину линии клеток рака яичников человека SKOV3ipl». Международный журнал гинекологического рака . 18 (4): 718–722. дои : 10.1111/j.1525-1438.2007.01085.x . ISSN 1525-1438 . ПМИД 17944925 . S2CID 25948703 .

[ReferenceA-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с Альфарук, КО; Сток, СМ; Тейлор, С; Уолш, М; Муддатир, АК; Вердуско, Д; Башир, А.Х.; Мохаммед, штат Огайо; Эльхассан, ГО; Харгинди, С; Решкин С.Ю.; Ибрагим, МЭ; Раух, К. (2015). «Устойчивость к химиотерапии рака: отсутствие реакции на лекарство от ADME до P-gp» . Международная организация раковых клеток . 15:71 . дои : 10.1186/s12935-015-0221-1 . ПМЦ 4502609 . ПМИД 26180516 .

[:0-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Лукмани, Ю.А. (2005). «Механизмы лекарственной устойчивости при химиотерапии рака» . Медицинские принципы и практика . 14 (1): 35–48. дои : 10.1159/000086183 . ПМИД 16103712 .

[3] Марусик, Андрей; Поляк, Корнелия (01.01.2010). «Опухолевая гетерогенность: причины и последствия» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1805 (1): 105–17. дои : 10.1016/j.bbcan.2009.11.002 . ISSN 0006-3002 . ПМЦ 2814927 . ПМИД 19931353 .

[4] ДеМишель А., Йи Д., Эссерман Л. (2017). «Механизмы устойчивости к неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы». N Engl J Med . 377 (23): 2287–2289. дои : 10.1056/NEJMcibr1711545 . ПМИД 29211674 . S2CID 205067431 .

[5] «Генетика рака» . Национальный институт рака . 22 апреля 2015 года . Проверено 25 февраля 2016 г. .

[:4-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с Альбертсон, Донна Г. (1 августа 2006 г.). «Амплификация генов при раке». Тенденции в генетике . 22 (8): 447–455. дои : 10.1016/j.tig.2006.06.007 . ISSN 0168-9525 . ПМИД 16787682 .

[7] Ма, К.; Мартин, С.; Траск, Б.; Хэмлин, Дж. Л. (1 апреля 1993 г.). «Слияние сестринских хроматид инициирует амплификацию гена дигидрофолатредуктазы в клетках китайского хомячка» . Гены и развитие . 7 (4): 605–620. дои : 10.1101/gad.7.4.605 . ISSN 0890-9369 . ПМИД 8458577 .

[8] Горлик, Ричард; Гокер, Эрдем; Триппет, Таня; Уолтем, Марк; Банерджи, Дебабрата; Бертино, Джозеф Р. (3 октября 1996 г.). «Внутренняя и приобретенная устойчивость к метотрексату при остром лейкозе». Н. англ. Дж . Мед 335 (14): 1041–1048. дои : 10.1056/NEJM199610033351408 . ПМИД 8793930 .

[9] Ван, Тянь-Ли; Диас, Луис А.; Римляне, Кэтрин; и др. (2 марта 2004 г.). «Цифровое кариотипирование идентифицирует амплификацию тимидилатсинтазы как механизм устойчивости к 5-фторурацилу у пациентов с метастатическим колоректальным раком» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (9): 3089–3094. Бибкод : 2004PNAS..101.3089W . дои : 10.1073/pnas.0308716101 . ISSN 0027-8424 . ПМК 420348 . ПМИД 14970324 .

[10] Горре, Мэн; Мохаммед, М.; Эллвуд, К.; и др. (3 августа 2001 г.). «Клиническая устойчивость к терапии рака STI-571, вызванная мутацией или амплификацией гена BCR-ABL» . Наука . 293 (5531): 876–880. дои : 10.1126/science.1062538 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 11423618 . S2CID 1279564 .

[11] Раскрытие нового принципа устойчивости рака молочной железы к химиотерапии , 20 июля 2016 г., пресс-служба NCI, дата обращения 7 декабря 2017 г.

[:1-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Хаусман, Женевьева; Байлер, Шеннон; Хирбот, Сара; Лапинска, Каролина; Лонгакр, Маккенна; Снайдер, Николь; Саркар, Сибаджи (5 сентября 2014 г.). «Лекарственная устойчивость рака: обзор» . Раки . 6 (3): 1769–1792. дои : 10.3390/cancers6031769 . ПМК 4190567 . ПМИД 25198391 .

[13] Кантаридис, Филипп; Эль-Оска, Ассам; де Сильва, Мишель; и др. (ноябрь 1997 г.). «Измененное метилирование промотора MDR1 человека связано с приобретенной множественной лекарственной устойчивостью» . Клинические исследования рака . 3 (11): 2025–2032. ПМИД 9815593 .

[14] Ворм, Дж.; Киркин, А.Ф.; Джанджугазян, К.Н.; Гульдберг, П. (26 октября 2001 г.). «Зависимое от метилирования подавление гена-носителя уменьшенного количества фолиевой кислоты в клетках рака молочной железы человека, устойчивых к метотрексату» . Журнал биологической химии . 276 (43): 39990–40000. дои : 10.1074/jbc.M103181200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 11509559 .

[15] Кристманн, Маркус; Пик, Матиас; Лаге, Герман; и др. (01 апреля 2001 г.). «Приобретенная устойчивость клеток меланомы к противоопухолевому агенту фотемустину вызвана реактивацией гена репарации ДНК mgmt». Международный журнал рака . 92 (1): 123–129. doi : 10.1002/1097-0215(200102)9999:9999<::aid-ijc1160>3.3.co;2-m . ISSN 1097-0215 . ПМИД 11279615 .

[16] Аль-Джамал, Хамид А.Н.; Джусо, Сити Асмаа Мат; Юн, Анг Ченг; и др. (01.01.2014). «Выключение супрессора передачи сигналов цитокина-3 из-за метилирования приводит к фосфорилированию STAT3 в устойчивых к иматинибу BCR-ABL-положительных клетках хронического миелолейкоза» . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 15 (11): 4555–4561. дои : 10.7314/apjcp.2014.15.11.4555 . ISSN 1513-7368 . ПМИД 24969884 .

[17] Микли, Луизиана; Шпенглер, бакалавр искусств; Кнутсен, Т.А.; Бидлер, Дж.Л.; Фойо, Т. (15 апреля 1997 г.). «Перестройка генов: новый механизм активации гена MDR-1» . Журнал клинических исследований . 99 (8): 1947–1957. дои : 10.1172/jci119362 . ПМК 508019 . ПМИД 9109439 .

[18] Хоффмейер, С.; Берк, О.; фон Рихтер, О.; Арнольд; и др. (28 марта 2000 г.). «Функциональные полиморфизмы гена множественной лекарственной устойчивости человека: множественные вариации последовательностей и корреляция одного аллеля с экспрессией и активностью P-гликопротеина in vivo» . Труды Национальной академии наук . 97 (7): 3473–3478. Бибкод : 2000PNAS...97.3473H . дои : 10.1073/pnas.97.7.3473 . ISSN 0027-8424 . ПМК 16264 . ПМИД 10716719 .

[Bentires-Alj_90–97-19] Перейти обратно: ^а ^б Бентирес-Аль, Мохамед; Барбу, Вероника; Филе, Марианна; Колесница, Ален; Реликвия, Бисерка; Джейкобс, Натали; Гилен, Жак; Мервиль, Мари-Поль; Бурс, Винсент (1 января 2003 г.). «Транскрипционный фактор NF-κB индуцирует устойчивость к лекарствам посредством экспрессии MDR1 в раковых клетках» . Онкоген . 22 (1): 90–97. дои : 10.1038/sj.onc.1206056 . ISSN 0950-9232 . ПМИД 12527911 .

[20] Ким, Хён Гюн; Хиен, Чан Тхи; Хан, Ын Хи; Хван; и др. (01.03.2011). «Метформин ингибирует экспрессию P-гликопротеина через путь NF-κB и транскрипционную активность CRE посредством активации AMPK» . Британский журнал фармакологии . 162 (5): 1096–1108. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.01101.x . ISSN 1476-5381 . ПМК 3051382 . ПМИД 21054339 .

[21] Тевенод, Франк; Фридманн, Дженни М.; Катсен, Алиса Д.; Хаузер, Ингеборг А. (21 января 2000 г.). «Повышение уровня P-гликопротеина множественной лекарственной устойчивости посредством активации ядерного фактора-κB защищает клетки проксимальных канальцев почек от апоптоза, индуцированного кадмием и активными формами кислорода» . Журнал биологической химии . 275 (3): 1887–1896. дои : 10.1074/jbc.275.3.1887 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10636889 .

[22] Куо, Макус Тьен; Лю, Зешэн; Вэй, Инцзе; и др. (27 марта 2002 г.). «Индукция экспрессии гена MDR1 человека 2-ацетиламинофлуореном опосредована эффекторами пути фосфоинозитид-3-киназы, которые активируют передачу сигналов NF-kappaB». Онкоген . 21 (13): 1945–1954. дои : 10.1038/sj.onc.1205117 . ISSN 0950-9232 . ПМИД 11960367 . S2CID 25710465 .

[23] Чжоу, Ге; Куо, М. Тьен (13 июня 1997 г.). «NF-κB-опосредованная индукция экспрессии mdr1b инсулином в клетках гепатомы крысы» . Журнал биологической химии . 272 (24): 15174–15183. дои : 10.1074/jbc.272.24.15174 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 9182539 .

[24] Герсон, Стэнтон Л. (2004). «MGMT: его роль в этиологии рака и терапии рака». Обзоры природы Рак . 4 (4): 296–307. дои : 10.1038/nrc1319 . ПМИД 15057289 . S2CID 6591417 .

[25] Бургер, Х.; Нутер, К.; Боерсма, AW; ван Вингерден, Кентукки; Лоойенга, ЛХ; Йохемсен, АГ; Стотер, Г. (17 мая 1999 г.). «Отличные p53-независимые сигнальные пути гибели апоптотических клеток в линиях опухолевых клеток зародышевых клеток яичка». Международный журнал рака . 81 (4): 620–628. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19990517)81:4<620::aid-ijc19>3.0.co;2-s . ISSN 0020-7136 . ПМИД 10225454 . S2CID 24448459 .

[26] Юн, Ча-Гён; Ким, Ми-Хва; Чо, Хён Джу; и др. (15 июля 2004 г.). «Онкогенный H-Ras усиливает экспрессию ERCC1 для защиты клеток от противораковых агентов на основе платины» . Исследования рака . 64 (14): 4849–4857. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0348 . ISSN 0008-5472 . ПМИД 15256455 . S2CID 13972500 .

[27] Мессина, Саманта; Леонетти, Карло; Де Грегорио, Джорджия; и др. (23 июля 2004 г.). «Ингибирование Ras усиливает чувствительность глиобластомы человека к цисплатину». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 320 (2): 493–500. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.06.003 . ПМИД 15219856 .

[28] Мияшита, Т; Рид, Дж. К. (1 января 1993 г.). «Онкопротеин Bcl-2 блокирует вызванный химиотерапией апоптоз в линии клеток лейкемии человека» . Кровь . 81 (1): 151–7. дои : 10.1182/blood.V81.1.151.151 . ПМИД 8417786 .

[:2-29] Перейти обратно: ^а ^б Кларк, Роберт; Лю, Минетта С.; Букер, Керри Б.; и др. (01.01.2003). «Антиэстрогенная резистентность при раке молочной железы и роль передачи сигналов рецепторов эстрогена» . Онкоген . 22 (47): 7316–7339. дои : 10.1038/sj.onc.1206937 . ISSN 0950-9232 . ПМИД 14576841 .

[30] Нарди, Валентина; Азам, Мохаммед; Дейли, Джордж К. (1 января 2004 г.). «Механизмы и последствия мутаций устойчивости к иматинибу в BCR-ABL». Современное мнение в гематологии . 11 (1): 35–43. дои : 10.1097/00062752-200401000-00006 . ISSN 1065-6251 . ПМИД 14676625 . S2CID 43330618 .

[:3-31] Перейти обратно: ^а ^б Ганапати, Рам; Ганапати, Махрух К. (1 января 2013 г.). «Механизмы регуляции устойчивости к ингибиторам топоизомеразы II» . Границы в фармакологии . 4 : 89. дои : 10.3389/fphar.2013.00089 . ПМЦ 3729981 . ПМИД 23914174 .

[32] Шредер, Каролина П.; Годвин, Эндрю К.; Одвайер, Питер Дж.; и др. (1 января 1996 г.). «Глутатион и лекарственная устойчивость». Исследование рака . 14 (2): 158–168. дои : 10.3109/07357909609018891 . ISSN 0735-7907 . ПМИД 8597901 .

[33] Конзе, Д.; Вайс, Л.; Реген, PS; и др. (15 декабря 2001 г.). «Аутокринная продукция интерлейкина 6 вызывает множественную лекарственную устойчивость клеток рака молочной железы». Исследования рака . 61 (24): 8851–8858. ISSN 0008-5472 . ПМИД 11751408 .

[:5-34] Перейти обратно: ^а ^б ^с Ли, Су Юн; Маклеод, Ховард Л. (1 января 2011 г.). «Фармакогенетические тесты при химиотерапии рака: что врачи должны знать для клинического применения» . Журнал патологии . 223 (1): 15–27. дои : 10.1002/путь.2766 . ISSN 1096-9896 . ПМИД 20818641 . S2CID 6330198 .

[35] Чаудхури А.Р.... Нуссенцвейг А. Стабильность репликационной вилки обеспечивает хеморезистентность в клетках с дефицитом BRCA. Природа. 21 июля 2016 г. DOI: 10.1038/nature18325.

[36] Хоффманн, Катрин; Бекереджян, Раффи; Шмидт, Ян; и др. (2008). «Влияние высокоаффинного пептида реверсина 121 на белки множественной лекарственной устойчивости при экспериментальном раке поджелудочной железы». Биология опухолей . 29 (6): 351–358. дои : 10.1159/000178142 . ПМИД 19039261 . S2CID 38476310 .

[37] Ли, Ивэй; Ахмед, Фахара; Али, Шадан; и др. (01 августа 2005 г.). «Инактивация ядерного фактора κB соевым изофлавоном генистеином способствует усилению апоптоза, индуцированного химиотерапевтическими агентами в раковых клетках человека» . Исследования рака . 65 (15): 6934–6942. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4604 . ISSN 0008-5472 . ПМИД 16061678 . (Ошибка: doi : 10.1158/0008-5472.CAN-65-23-COR1 , PMID 16061678 , Часы втягивания . Если ошибка была проверена и не влияет на цитируемый материал, замените ее. {{erratum|...}} с {{erratum|...|checked=yes}}. )

[38] Лю, Сянжуй; Вилкен, Райнер; Йоргер, Андреас К.; и др. (01.07.2013). «Маленькие молекулы индуцировали реактивацию мутантного р53 в раковых клетках» . Исследования нуклеиновых кислот . 41 (12): 6034–6044. дои : 10.1093/нар/gkt305 . ISSN 0305-1048 . ПМЦ 3695503 . ПМИД 23630318 .

[39] Сюй, В.; Кай, Б.; Чен, младший; и др. (01 июля 2008 г.). «Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды ATP7B повышают чувствительность к цисплатину линии клеток рака яичников человека SKOV3ipl». Международный журнал гинекологического рака . 18 (4): 718–722. дои : 10.1111/j.1525-1438.2007.01085.x . ISSN 1525-1438 . ПМИД 17944925 . S2CID 25948703 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]