2-гидроксиэстрадиол
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
Эстра-1,3,5(10)-триен-2,3,17β-триол
| |
| Систематическое название ИЮПАК
(1 S ,3a S ,3b R ,9b S ,11a S )-11a-Метил-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-декагидро-1 H -циклопента[ a ] фенантрен-1,7,8-триол | |
| Другие имена
2-ОНЭ2
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.160.393 |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 18 Н 24 О 3 | |
| Молярная масса | 288.387 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
2-Гидроксиэстрадиол ( 2-ОНЭ2 ), также известный как эстра-1,3,5(10)-триен-2,3,17β-триол представляет собой эндогенный стероид , катехолэстроген и метаболит эстрадиола , , а также позиционный эстриола изомер . [ 1 ]
Биосинтез
[ редактировать ]Превращение эстрадиола в 2-гидроксиэстрадиол является основным путем метаболизма эстрадиола в печени . [ 1 ] CYP1A2 и CYP3A4 являются основными ферментами, катализирующими 2-гидроксилирование эстрадиола. [ 1 ] Превращение эстрадиола в 2-гидроксиэстрадиол также обнаружено в матке , молочной железе , почках , головном мозге и гипофизе , а также в плаценте и может аналогичным образом опосредоваться ферментами цитохрома P450 . [ 1 ] Хотя эстрадиол в значительной степени превращается в 2-гидроксиэстрадиол, уровни циркулирующего 2-гидроксиэстрадиола и уровни 2-гидроксиэстрадиола в различных тканях очень низкие. [ 1 ] Это может быть связано с быстрой конъюгацией (О- метилирование , глюкуронидирование , сульфирование ) 2-гидроксиэстрадиола с последующей с мочой экскрецией . [ 1 ]
Биологическая активность
[ редактировать ]Эстрогенная активность
[ редактировать ]2-Гидроксиэстрадиол имеет примерно 7% и 11% сродства эстрадиола к эстрогеновым рецепторам (ER) ERα и ERβ соответственно. [ 2 ] Он диссоциирует от рецепторов эстрогена быстрее, чем эстрадиол. [ 3 ] Стероид обладает очень слабой эстрогенностью и способен противодействовать эстрогенным эффектам эстрадиола, что указывает на то, что его собственная активность в отношении рецепторов эстрогена меньше, чем у эстрадиола, и, следовательно, он обладает профилем селективного модулятора рецептора эстрогена . [ 1 ] Он проявляет эстрогенную активность в рака молочной железы клетках человека . [ 4 ] Помимо своей активности в отношении ядерных ЭР, 2-гидроксиэстрадиол является антагонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER) (100–1000 мкМ). [ 5 ]
| Эстроген | Подсказка ER Подсказка RBA (%) | Вес матки (%) | Утеротрофия | Подсказка по ЛГ (%) | SHBG RBA (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Контроль | – | 100 | – | 100 | – |
| Эстрадиол (E2) | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12–19 | 100 |
| Эстрон (E1) | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
| Эстриол (Е3) | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8–18 | 3 |
| Эстетрол (Е4) | 0.5 ± 0.2 | ? | Неактивный | ? | 1 |
| 17α-эстрадиол | 4.2 ± 0.8 | ? | ? | ? | ? |
| 2-гидроксиэстрадиол | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + б | 31–61 | 28 |
| 2-метоксиэстрадиол | 0.05 ± 0.04 | 101 | Неактивный | ? | 130 |
| 4-гидроксиэстрадиол | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
| 4-метоксиэстрадиол | 1.3 ± 0.2 | 260 | ++ | ? | 9 |
| 4-фторэстрадиол а | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
| 2-гидроксиэстрон | 1.9 ± 0.8 | 130 ± 9 | Неактивный | 110–142 | 8 |
| 2-метоксиэстрон | 0.01 ± 0.00 | 103 ± 7 | Неактивный | 95–100 | 120 |
| 4-гидроксиэстрон | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 |
| 4-метоксиэстрон | 0.13 ± 0.04 | 338 | ++ | 65–92 | 12 |
| 16α-гидроксиэстрон | 2.8 ± 1.0 | 552 ± 42 | +++ | 7–24 | <0,5 |
| 2-гидроксистриол | 0.9 ± 0.3 | 302 | + б | ? | ? |
| 2-метоксиэстриол | 0.01 ± 0.00 | ? | Неактивный | ? | 4 |
| Примечания: Значения являются средними ± SD или диапазоном. ER RBA = Относительное сродство связывания с эстрогеновыми рецепторами крысы матки цитозоля . Масса матки = процентное изменение сырой массы матки у крыс с удаленными яичниками через 72 часа при непрерывном введении 1 мкг/час с помощью подкожно имплантированных осмотических насосов . Уровни ЛГ = уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня у крыс с удаленными яичниками после 24–72 часов непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: а = Синтетический (т.е. не эндогенный ). б = Атипичный утеротрофический эффект, который достигает плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола продолжается линейно до 72 часов). Источники: см. шаблон. | |||||
Катехоламинергическая активность
[ редактировать ]2-Гидроксиэстрадиол представляет собой катехолэстроген и в этом отношении имеет некоторое структурное сходство с катехоламинами дофамином , норадреналином (норадреналином) и адреналином (адреналином). [ 6 ] В соответствии с этим было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол взаимодействует с катехоламиновыми системами. [ 6 ] Известно, что стероид конкурирует с катехоламинами за связывание с катехол-О-метилтрансферазой и тирозингидроксилазой и напрямую и конкурентно ингибирует эти ферменты . [ 6 ] [ 7 ] Кроме того, было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол вытесняет спиперон из D2 . рецептора примерно с 50% сродства дофамина, тогда как эстрадиол, эстрон и эстриол и их другие 2- гидроксилированные и 2- метоксилированные производные проявляют лишь слабое или незначительное сродство торможение. [ 6 ] Более того, было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол связывается с α 1 -адренергическим рецептором с чуть более чем вдвое меньшим сродством, чем норадреналин . [ 8 ] Однако, хотя это сродство сравнимо со сродством дофамина и норадреналина, оно, тем не менее, находится в двузначном микромолярном диапазоне. [ 6 ] [ 8 ]
Было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол увеличивает секрецию пролактина при внутривенном введении женщинам. [ 9 ] Было отмечено, что это может быть связано с связыванием 2-гидроксиэстрадиола с рецептором D 2 и его антагонизмом . [ 9 ] Однако исследователи возражали против этой возможности, поскольку она была отсроченной (на несколько часов) и имела относительно небольшую величину, тогда как признанные антагонисты рецепторов D 2 быстро вызывают заметное повышение уровня пролактина. [ 9 ] Исследователи также выступили против возможности того, что это произошло из-за ингибирования биосинтеза дофамина 2-гидроксиэстрадиолом, поскольку 2-гидроксиэстрон , который ингибирует тирозингидроксилазу аналогично 2-гидроксиэстрадиолу, не показал такого увеличения секреции пролактина. [ 9 ] Исследователи пришли к выводу, что наиболее вероятным объяснением является то, что повышение уровня пролактина было опосредовано эстрогенной активностью 2-гидроксиэстрадиола, поскольку аналогичное повышение уровня пролактина наблюдалось и при приеме эстрадиола. [ 9 ] В любом случае, эти результаты опровергают представление об основных взаимодействиях 2-гидроксиэстрадиола с дофаминовой системой. [ 9 ]
Генотоксичность
[ редактировать ]2-Гидроксиэстрадиол, а также 2-гидроксиэстрон и 4-гидроксиэстрадиол могут подвергаться метаболическому окислительно-восстановительному циклу с образованием свободных радикалов, таких как супероксид и реактивные эстрогена семихинон / хинон промежуточные соединения . [ 1 ] Эти метаболиты могут повредить ДНК и другие клеточные компоненты. [ 1 ] Однако 2-гидроксиэстрадиол проявляет небольшую или вообще не проявляет онкогенную самцов сирийского хомячка активность в почках , и есть доказательства того, что 2-гидроксиэстрадиол может фактически снижать онкогенез в чувствительных к эстрогену тканях. [ 1 ] Было высказано предположение, что отсутствие онкогенеза 2-гидроксиэстрона связано с его быстрым клиренсом. [ 1 ] Кроме того, его метаболит 2-метоксиэстрадиол является очень мощным ингибитором роста опухоли и ангиогенеза , и это также может способствовать этому. [ 1 ]
Производство 2-метоксиэстрадиола
[ редактировать ]2-Гидроксиэстрадиол был идентифицирован как пролекарство , 2-метоксиэстрадиола трансформация которого очень эффективно катализируется катехол-О-метилтрансферазой в печени . [ 10 ] но является мощным ингибитором ангиогенеза и агонистом GPER 2-Метоксиэстрадиол не является эстрогенным , с потенциальным терапевтическим значением при раке . [ 11 ]
Антиоксидантная активность
[ редактировать ]Подобно другим стероидным эстрогенам, 2-гидроксиэстрадиол является антиоксидантом , но катехолэстрогены (2- и 4-гидроксилированные эстрогены), такие как 2-гидроксиэстрадиол, считаются наиболее мощными с точки зрения антиоксидантной активности. [ 12 ] [ сомнительно – обсудить ]
История
[ редактировать ]2-Гидроксиэстрадиол был идентифицирован как метаболит эстрадиола в 1960 году. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Чжу Б.Т., Конни А.Х. (1998). «Функциональная роль метаболизма эстрогенов в клетках-мишенях: обзор и перспективы» . Канцерогенез . 19 (1): 1–27. дои : 10.1093/carcin/19.1.1 . ПМИД 9472688 .
- ^ Койпер Г.Г., Карлссон Б., Грандьен К., Энмарк Е., Хэггблад Дж., Нильссон С., Густафссон Дж.А. (1997). «Сравнение специфичности связывания лигандов и распределения транскриптов в тканях альфа- и бета-рецепторов эстрогена» . Эндокринология . 138 (3): 863–70. дои : 10.1210/endo.138.3.4979 . ПМИД 9048584 .
- ^ Барни Э.Р., Макласки, Нью-Джерси, Нафтолин Ф. (май 1983 г.). «Кинетика диссоциации катехол-эстроген-эстрогеновых рецепторов: возможный фактор, лежащий в основе различий в биологической активности катехол-эстрогена». Стероиды . 41 (5): 643–56. дои : 10.1016/0039-128x(83)90030-2 . ПМИД 6658896 . S2CID 27048999 .
- ^ Шютце Н., Фоллмер Г., Тиманн И., Гейгер М., Кнуппен Р. (декабрь 1993 г.). «Катехолеэстрогены представляют собой агонисты рецепторов эстрогена клеток MCF-7». J. Стероидная биохимия. Мол. биология 46 (6): 781–9. дои : 10.1016/0960-0760(93)90319-р . ПМИД 8274412 . S2CID 42692912 .
- ^ Просниц Э.Р., Артерберн Дж.Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы» . Фармакол. Преподобный . 67 (3): 505–40. дои : 10.1124/пр.114.009712 . ПМК 4485017 . ПМИД 26023144 .
- ^ Jump up to: а б с д и Шеффер Дж. М., Сюэ А. Дж. (1979). «Взаимодействие 2-гидроксиэстрадиола со связыванием дофаминовых рецепторов в передней доле гипофиза крыс» . Ж. Биол. Хим . 254 (13): 5606–8. дои : 10.1016/S0021-9258(18)50455-5 . ПМИД 447670 .
- ^ Клоптон Дж. К., Гордон Дж. Х. (1985). «Возможная роль 2-гидроксиэстрадиола в развитии эстроген-индуцированной гиперчувствительности стриарных дофаминовых рецепторов». Мозговой Рес . 333 (1): 1–10. дои : 10.1016/0006-8993(85)90117-9 . ПМИД 2986765 . S2CID 25129158 .
- ^ Jump up to: а б Паден CM, МакИвен Б.С., Фишман Дж., Снайдер Л., ДеГрофф В. (1982). «Конкуренция эстрогенов за связывание рецепторов катехоламинов in vitro». Дж. Нейрохем . 39 (2): 512–20. дои : 10.1111/j.1471-4159.1982.tb03974.x . ПМИД 7086432 . S2CID 20391880 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Адаши Э.Ю., Каспер Р.Ф., Фишман Дж., Йен СС (1980). «Стимулирующий эффект 2-гидроксиэстрадиола на высвобождение пролактина у женщин с гипогонадизмом». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 51 (2): 413–5. doi : 10.1210/jcem-51-2-413 . ПМИД 6772666 .
- ^ Бастиан I (2005). «Цунами туберкулеза». Мед. Дж. Ауст . 182 (6): 263–4. дои : 10.5694/j.1326-5377.2005.tb06696.x . ПМИД 15777138 . S2CID 38176855 .
- ^ Теккумкара, Томас; Снайдер, Рассел; Карамян, Вардан Т. (2016). «Анализ конкурентного связывания рецептора 30, связанного с G-белком (GPR30) или рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER)». Эстрогеновые рецепторы . Методы молекулярной биологии. Том. 1366. стр. 11–17. дои : 10.1007/978-1-4939-3127-9_2 . ISBN 978-1-4939-3126-2 . ISSN 1064-3745 . ПМИД 26585123 .
- ^ Габор М. Рубаньи; Р. Кауфман (2 сентября 2003 г.). Эстроген и сосудистой стенки . ЦРК Пресс. стр. 88–. ISBN 978-0-203-30393-1 .
- ^ Болт Х.М. (1979). «Метаболизм эстрогенов - природных и синтетических». Фармакол. Там . 4 (1): 155–81. дои : 10.1016/0163-7258(79)90018-4 . ПМИД 379882 .