✖


Jump to content

Теломераза обратная транскриптаза

(Перенаправлено с ТЕРТ )
Чтобы узнать о химическом дескрипторе, см. Дескриптор (химия) § сек-, трет- .
ТЕРТ
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы TERT , CMM9, DKCA2, DKCB4, EST2, PFBMFT1, TCS1, TP2, TRT, hEST2, hTRT, обратная транскриптаза теломеразы, HTERT
Внешние идентификаторы ОМИМ : 187270 ; МГИ : 1202709 ; Гомологен : 31141 ; Генные карты : TERT ; ОМА : ТЕРТ – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

7015

21752

Вместе

ENSG00000164362

ENSMUSG00000021611

ЮниПрот

О14746

О70372

RefSeq (мРНК)

НМ_001193376
НМ_198253
НМ_198254
НМ_198255

НМ_009354
НМ_001362387
НМ_001362388

RefSeq (белок)

НП_001180305
НП_937983

НП_033380
НП_001349316
НП_001349317

Местоположение (UCSC) Chr 5: 1,25 – 1,3 Мб Чр 13: 73,78 – 73,8 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Обратная транскриптаза теломеразы (сокращенно TERT или hTERT у человека) представляет собой каталитическую субъединицу фермента теломеразы , которая вместе с компонентом теломеразной РНК (TERC) составляет наиболее важную единицу теломеразного комплекса. [ 5 ] [ 6 ]

Теломеразы являются частью отдельной подгруппы РНК-зависимых полимераз. Теломераза удлиняет теломеры в цепях ДНК , тем самым позволяя стареющим клеткам , которые в противном случае стали бы постмитотическими и подверглись бы апоптозу , превысить предел Хейфлика и стать потенциально бессмертными, как это часто бывает с раковыми клетками. Если говорить конкретнее, TERT отвечает за катализацию добавления нуклеотидов концам хромосомы теломер в последовательности TTAGGG к . [ 7 ] Это добавление повторяющихся последовательностей ДНК предотвращает деградацию концов хромосом после нескольких раундов репликации. [ 8 ]

Отсутствие hTERT (обычно в результате хромосомной мутации ) связано с расстройством крика дю чата . [ 9 ] [ 10 ]

Функция

[ редактировать ]

Теломераза представляет собой рибонуклеопротеин- полимеразу , которая поддерживает концы теломер путем добавления теломерного повтора TTAGGG. Фермент состоит из белкового компонента с активностью обратной транскриптазы , кодируемого этим геном, и компонента РНК , служащего матрицей для теломерного повтора. Экспрессия теломеразы играет роль в клеточном старении, поскольку она обычно подавляется в постнатальных соматических клетках , что приводит к прогрессирующему укорочению теломер. что теломераза также участвует в восстановлении хромосом, поскольку повторов de novo синтез теломерных Исследования на мышах показывают , может происходить при двухцепочечных разрывах . альтернативно сплайсированные варианты, кодирующие различные изоформы Были идентифицированы обратной транскриптазы теломеразы; полноразмерная последовательность некоторых вариантов не определена. Альтернативный сплайсинг в этом локусе считается одним из механизмов регуляции теломеразной активности. [ 11 ]

Регулирование

[ редактировать ]

Ген hTERT, расположенный на хромосоме 5, состоит из 16 экзонов и 15 интронов длиной 35 т.п.н. Коровый промотор hTERT включает 330 пар оснований выше сайта начала трансляции (AUG, поскольку это РНК, если использовать слова «экзоны» и «интроны»), а также 37 пар оснований экзона 2 гена hTERT. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Промотор hTERT богат GC и не имеет TATA и блоков CAAT , но содержит множество сайтов для нескольких факторов транскрипции , что указывает на высокий уровень регуляции множеством факторов во многих клеточных контекстах. [ 12 ] Факторы транскрипции, которые могут активировать hTERT, включают множество онкогенов (генов, вызывающих рак), таких как c-Myc , Sp1 , HIF-1 , AP2 и многие другие, в то время как многие гены, подавляющие рак, такие как p53 , WT1 и Menin , продуцируют факторы, подавляющие рак. активность hTERT. [ 14 ] [ 15 ] Другая форма повышающей регуляции заключается в деметилировании гистонов , проксимальных к промоторной области, имитируя низкую плотность триметилированных гистонов, наблюдаемую в эмбриональных стволовых клетках . [ 16 ] Это позволяет задействовать гистон-ацетилтрансферазу (HAT) для раскручивания последовательности, обеспечивающей транскрипцию гена. [ 15 ]

Дефицит теломер часто связан со старением, раком и состояниями врожденного дискератоза (DKC) и крика дю чата . Между тем, сверхэкспрессия hTERT часто связана с раком и образованием опухолей. [ 9 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Регуляция hTERT чрезвычайно важна для поддержания стволовых и раковых клеток и может использоваться множеством способов в области регенеративной медицины .

Стволовые клетки

[ редактировать ]

hTERT часто активируется в клетках, которые быстро делятся, включая как эмбриональные стволовые клетки , так и взрослые стволовые клетки . [ 18 ] Он удлиняет теломеры стволовых клеток , что, как следствие, увеличивает продолжительность жизни стволовых клеток, позволяя осуществлять неограниченное деление без укорочения теломер. Следовательно, он отвечает за свойства самообновления стволовых клеток. Установлено, что теломераза специфически нацелена на более короткие теломеры, а не на более длинные, благодаря различным регуляторным механизмам внутри клеток, которые снижают сродство теломеразы к более длинным теломерам. Это предпочтительное сродство поддерживает баланс внутри клетки, так что теломеры имеют достаточную длину для выполнения своей функции и в то же время не способствуют аберрантному удлинению теломер. [ 20 ]

Высокая экспрессия hTERT также часто используется в качестве ориентира для состояния плюрипотентности и мультипотентности эмбриональных и взрослых стволовых клеток. Было обнаружено, что сверхэкспрессия hTERT иммортализирует определенные типы клеток, а также придает различные интересные свойства различным стволовым клеткам. [ 14 ] [ 21 ]

Иммортализация

[ редактировать ]

hTERT иммортализирует различные нормальные клетки в культуре, тем самым наделяя культуры нестволовых клеток свойствами самообновления стволовых клеток. [ 14 ] [ 22 ] Существует несколько способов достижения иммортализации нестволовых клеток, один из которых — введение hTERT в клетки. Дифференцированные клетки часто экспрессируют hTERC и TP1, белок, связанный с теломеразой, который помогает формировать теломеразную сборку, но не экспрессирует hTERT. Следовательно, hTERT действует как лимитирующий фактор теломеразной активности в дифференцированных клетках. [ 14 ] [ 23 ] Однако при сверхэкспрессии hTERT в дифференцированных клетках может образовываться активная теломераза. Этот метод использовался для иммортализации эпителиальных и стромальных клеток предстательной железы, которые обычно трудно культивировать in vitro . Введение hTERT позволяет in vitro культивировать эти клетки и доступно для возможных будущих исследований. Введение hTERT имеет преимущество перед использованием вирусного белка для иммортализации, поскольку оно не приводит к инактивации гена-супрессора опухоли , что могло бы привести к образованию рака. [ 22 ]

Улучшение

[ редактировать ]

Сверхэкспрессия hTERT в стволовых клетках меняет свойства клеток. [ 21 ] [ 24 ] Сверхэкспрессия hTERT увеличивает свойства стволовых клеток мезенхимальных стволовых клеток человека . Профиль экспрессии мезенхимальных стволовых клеток сходится с эмбриональными стволовыми клетками, что позволяет предположить, что эти клетки могут иметь свойства, подобные эмбриональным стволовым клеткам. Однако было замечено, что мезенхимальные стволовые клетки подвергаются пониженному уровню спонтанной дифференцировки . [ 21 ] Это предполагает, что способность к дифференцировке взрослых стволовых клеток может зависеть от активности теломеразы. Следовательно, сверхэкспрессия hTERT, которая сродни увеличению активности теломеразы, может создавать взрослые стволовые клетки с большей способностью к дифференцировке и, следовательно, большей способностью к лечению.

Увеличение активности теломеразы в стволовых клетках дает разные эффекты в зависимости от внутренней природы различных типов стволовых клеток. [ 18 ] Следовательно, не все стволовые клетки будут обладать повышенными свойствами стволовых клеток. Например, исследования показали, что теломераза может активироваться в CD34+ клетках пуповинной крови посредством сверхэкспрессии hTERT. Выживаемость этих стволовых клеток была повышена, хотя удвоения популяции не произошло. [ 24 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Дерегуляция экспрессии теломеразы в соматических клетках может быть вовлечена в онкогенез . [ 11 ]

Полногеномные исследования ассоциаций показывают, что TERT является геном предрасположенности к развитию многих видов рака. [ 25 ] включая рак легких. [ 26 ]

Роль в раке

[ редактировать ]

Активность теломеразы связана с количеством раз, когда клетка может делиться, и играет важную роль в бессмертии клеточных линий, таких как раковые клетки . Ферментный комплекс действует посредством добавления теломерных повторов к концам хромосомной ДНК. Это порождает бессмертные раковые клетки. [ 27 ] Фактически, существует сильная корреляция между активностью теломеразы и злокачественными опухолями или линиями раковых клеток. [ 28 ] Не все виды рака человека имеют повышенную теломеразную активность. 90% раковых заболеваний характеризуются повышенной теломеразной активностью. [ 28 ] Рак легких является наиболее хорошо изученным типом рака, связанным с теломеразой. [ 29 ] отсутствует значительная теломеразная активность . В некоторых типах клеток, таких как первичные фибробласты человека , которые стареют примерно после 30–50 удвоений популяции, [ 28 ] Имеются также доказательства того, что активность теломеразы увеличивается в тканях, таких как линии зародышевых клеток , которые являются самообновляющимися. С другой стороны, нормальные соматические клетки не обладают обнаруживаемой теломеразной активностью. [ 30 ] Поскольку каталитическим компонентом теломеразы является ее обратная транскриптаза hTERT и компонент РНК hTERC, hTERT является важным геном для изучения с точки зрения рака и онкогенеза .

Ген hTERT был исследован на наличие мутаций и их связи с риском заражения раком. более двухсот комбинаций полиморфизма hTERT и развития рака. Обнаружено [ 29 ] Было задействовано несколько различных типов рака, и сила корреляции между полиморфизмом и развитием рака варьировалась от слабой до сильной. [ 29 ] Регуляция hTERT также исследовалась с целью определения возможных механизмов активации теломеразы в раковых клетках. Важно отметить, что мутации промотора hTERT были впервые идентифицированы при меланоме и впоследствии оказались наиболее распространенными некодирующими мутациями при раке. [ 31 ] Киназа гликогенсинтазы 3 ( GSK3 ), по-видимому, сверхэкспрессируется в большинстве раковых клеток. [ 27 ] GSK3 участвует в активации промотора посредством контроля сети факторов транскрипции . [ 27 ] Лептин также участвует в повышении экспрессии мРНК hTERT через преобразователь сигнала и активации транскрипции 3 ( STAT3 ), что указывает на механизм увеличения заболеваемости раком у людей с ожирением. [ 27 ] Существует несколько других регуляторных механизмов, которые изменены или аберрантны в раковых клетках, включая сигнальный путь Ras и другие регуляторы транскрипции. [ 27 ] Фосфорилирование также является ключевым процессом посттранскрипционной модификации, который регулирует экспрессию мРНК и клеточную локализацию. [ 27 ] Очевидно, что существует множество регуляторных механизмов активации и репрессии hTERT и теломеразной активности в клетке, обеспечивающих методы иммортализации в раковых клетках.

Терапевтический потенциал

[ редактировать ]

Если повышенная активность теломеразы связана со злокачественными новообразованиями , то возможные методы лечения рака могут включать ингибирование его каталитического компонента hTERT, чтобы снизить активность фермента и вызвать гибель клеток. Поскольку нормальные соматические клетки не экспрессируют TERT, ингибирование теломеразы в раковых клетках может вызывать старение и апоптоз, не затрагивая нормальные клетки человека. [ 27 ] Было обнаружено, что доминантно-негативные мутанты hTERT могут снижать активность теломеразы внутри клетки. [ 28 ] Это привело к апоптозу и гибели клеток с короткими теломерами , что является многообещающим результатом для лечения рака. [ 28 ] Хотя клетки с длинными теломерами не подвергались апоптозу, они приобрели смертные характеристики и подверглись укорочению теломер. [ 28 ] Также было обнаружено, что активность теломеразы ингибируется фитохимическими веществами , такими как изопреноиды , генистеин , куркумин и т. д. [ 27 ] Эти химические вещества играют роль в ингибировании пути mTOR посредством подавления фосфорилирования. [ 27 ] Путь mTOR очень важен для регуляции синтеза белка и взаимодействует с теломеразой, увеличивая ее экспрессию. [ 27 ] Было обнаружено, что несколько других химических веществ ингибируют активность теломеразы и в настоящее время проходят испытания в качестве потенциальных вариантов клинического лечения, например, аналоги нуклеозидов , производные ретиноевой кислоты , хинолоновые антибиотики и производные катехина . [ 30 ] Существуют также другие молекулярно-генетические методы ингибирования теломеразы, такие как антисмысловая терапия и РНК-интерференция . [ 30 ]

фрагменты hTERT пептидные Было показано, что индуцируют цитотоксическую Т-клеточную реакцию против теломераза-положительных опухолевых клеток in vitro . [ 32 ] Ответ опосредован дендритными клетками , которые могут отображать hTERT-ассоциированные антигены на рецепторах MHC класса I и II после аденовирусной трансдукции hTERT плазмиды в дендритные клетки, которые опосредуют Т-клеточные ответы. [ 33 ] Дендритные клетки затем способны презентировать теломеразные антигены даже с необнаружимой теломеразной активностью, пока присутствует плазмида hTERT. [ 34 ] Иммунотерапия против теломераза-положительных опухолевых клеток является многообещающей областью исследований рака, эффективность которой была доказана в in vitro и исследованиях на моделях на мышах . [ 35 ]

Медицинские последствия

[ редактировать ]

iPS-клетки

[ редактировать ]

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS-клетки) представляют собой соматические клетки, которые были перепрограммированы в состояние, подобное стволовым клеткам, путем введения четырех факторов ( Oc3/4 , Sox2 , Klf4 и c-Myc ). [ 36 ] iPS-клетки обладают способностью неограниченно самообновляться и вносить вклад во все три зародышевых листка при имплантации в бластоцисту или использовании при формировании тератомы . [ 36 ]

Ранняя разработка линий iPS-клеток оказалась неэффективной, поскольку они давали до 5% соматических клеток, успешно перепрограммированных в состояние, подобное стволовым клеткам. [ 37 ] При использовании иммортализованных соматических клеток ( дифференцированных клеток с повышенным уровнем экспрессии hTERT ) перепрограммирование iPS-клеток было увеличено в двадцать раз по сравнению с перепрограммированием с использованием смертных клеток. [ 37 ]

Реактивация hTERT, а затем и теломеразы в iPS-клетках человека использовалась как показатель плюрипотентности и перепрограммирования в состояние, подобное ES (эмбриональным стволовым) клеткам, при использовании смертных клеток. [ 36 ] Перепрограммированные клетки, которые не экспрессируют достаточные уровни hTERT, переходят в состояние покоя после ряда репликаций, в зависимости от длины теломер, сохраняя при этом способность дифференцироваться, подобную стволовым клеткам. [ 37 ] Реактивация активности TERT может быть достигнута с использованием только трех из четырех факторов репрограммирования, описанных Takahashi и Yamanaka: Если говорить конкретно, Oct3/4 , Sox2 и Klf4 необходимы, тогда как c-Myc нет. [ 16 ] Однако это исследование было проведено с клетками, содержащими эндогенные уровни c-Myc , которых могло быть достаточно для перепрограммирования.

Длина теломер в здоровых взрослых клетках удлиняется и приобретает эпигенетические характеристики, аналогичные характеристикам ES-клеток, перепрограммированных в iPS-клетки. Некоторые эпигенетические характеристики ES-клеток включают низкую плотность триметилированных гистонов H3K9 и H4K20 в теломерах, а также повышенное обнаруживаемое количество транскриптов TERT и активность белка. [ 16 ] Без восстановления TERT и связанных с ним белков теломеразы эффективность iPS-клеток была бы резко снижена. iPS-клетки также потеряют способность к самообновлению и в конечном итоге начнут стареть . [ 16 ]

Для всех пациентов с ДКС ( врожденный дискератоз ) характерно нарушение поддержания теломер, что приводит к проблемам с регенерацией стволовых клеток . [ 17 ] iPS-клетки, полученные от DKC пациентов с с гетерозиготной мутацией гена TERT, демонстрируют снижение теломеразной активности на 50% по сравнению с iPS-клетками дикого типа . [ 38 ] И наоборот, мутации гена TERC (РНК-часть теломеразного комплекса) можно преодолеть путем усиления регуляции за счет перепрограммирования, пока ген hTERT не поврежден и функционален. [ 39 ] Наконец, iPS-клетки, созданные из клеток DKC с мутированным геном дискерина (DKC1), не могут собирать комплекс hTERT/РНК и, следовательно, не имеют функциональной теломеразы. [ 38 ]

Функциональность и эффективность перепрограммированной iPS-клетки определяются способностью клетки повторно активировать теломеразный комплекс и удлинять свои теломеры, обеспечивая самообновление. hTERT является основным лимитирующим компонентом теломеразного комплекса, а дефицит интактного hTERT препятствует активности теломеразы, что делает iPS-клетки непригодным путем для лечения заболеваний с дефицитом теломер. [ 38 ]

Андрогенная терапия

[ редактировать ]

Хотя механизм до конца не ясен, воздействие кроветворные на андрогенов клетки с дефицитом TERT приводило к повышению уровня активности TERT. [ 40 ] Клетки с гетерозиготной мутацией TERT, например, у пациентов с DKC (врожденный дискератоз) , у которых обычно наблюдаются низкие исходные уровни TERT, могут быть восстановлены до нормальных уровней, сравнимых с контрольными клетками. TERT Уровни мРНК также повышаются при воздействии андрогенов. [ 40 ] Андрогенная терапия может стать подходящим методом лечения заболеваний системы кровообращения, таких как дегенерация костного мозга и низкие показатели крови, связанные с DKC и другими состояниями с дефицитом теломеразы. [ 40 ]

Старение

[ редактировать ]

По мере старения организмов и размножения клеток теломеры укорачиваются с каждым раундом репликации. Клетки, принадлежащие к определенной линии, способны делиться только определенное количество раз, определяемое длиной теломер, прежде чем они стареют . [ 41 ] Истощение и раскрытие теломер связано с дегенерацией органов, недостаточностью и фиброзом из -за того, что предшественники становятся пассивными и неспособными дифференцироваться . [ 20 ] [ 41 ] Используя in vivo с дефицитом TERT модель мышей , реактивация гена TERT в покоящихся популяциях во многих органах реактивировала теломеразу и восстанавливала способность клеток к дифференцировке . [ 42 ] Реактивация TERT подавляет сигналы повреждения ДНК, связанные с клеточными митотическими контрольными точками, обеспечивая пролиферацию и устранение дегенеративного фенотипа . [ 42 ] В другом исследовании введение гена TERT здоровым годовалым мышам с использованием сконструированного аденоассоциированного вируса привело к увеличению продолжительности жизни на 24% без какого-либо увеличения заболеваемости раком. [ 43 ]

Связь с эпигенетическими часами

[ редактировать ]

Парадоксально, но генетические варианты локуса TERT, связанные с большей длиной теломер лейкоцитов, связаны с более быстрыми темпами эпигенетического старения в крови согласно молекулярному биомаркеру старения, известному как эпигенетические часы . [ 44 ] Аналогично, экспрессия TERT у человека не останавливала эпигенетическое старение фибробластов человека. [ 44 ]

Генная терапия

[ редактировать ]

hTERT Ген стал основным объектом генной терапии рака из-за его экспрессии в опухолевых клетках, но не в соматических взрослых клетках. [ 45 ] Одним из методов является предотвращение трансляции hTERT мРНК посредством введения миРНК , которые представляют собой комплементарные последовательности, которые связываются с мРНК, предотвращая процессинг гена после транскрипции . [ 46 ] Этот метод не устраняет теломеразную активность, но снижает теломеразную активность и уровни мРНК hTERT, наблюдаемые в цитоплазме . [ 46 ] Более высокие показатели успеха наблюдались in vitro при сочетании использования антисмысловых последовательностей hTERT с введением плазмиды , подавляющей опухоль , при аденовирусной инфекции, такой как PTEN . [ 47 ]

Другой метод, который был изучен, — это манипулирование промотором hTERT для индукции апоптоза в опухолевых клетках. Последовательности плазмидной ДНК можно получить с использованием промотора hTERT, за которым следуют гены, кодирующие специфические белки. Белок может представлять собой токсин, фактор апоптоза или вирусный белок. Токсины, такие как дифтерийный токсин, вмешиваются в клеточные процессы и в конечном итоге вызывают апоптоз. [ 45 ] Факторы апоптотической смерти, такие как FADD (Fas-ассоциированный белок с доменом смерти), можно использовать, чтобы заставить клетки, экспрессирующие hTERT, подвергнуться апоптозу. [ 48 ] Вирусные белки, такие как вирусная тимидинкиназа, можно использовать для специфического нацеливания лекарства. [ 49 ] Путем введения пролекарства, активируемого только вирусным ферментом, можно достичь специфического воздействия на клетки, экспрессирующие hTERT. [ 49 ] Использование промотора hTERT будет влиять только на клетки, экспрессирующие hTERT, и это позволяет специфично воздействовать на опухолевые клетки. [ 45 ] [ 48 ] [ 49 ]

Помимо лечения рака, ген hTERT используется для стимулирования роста волосяных фолликулов. [ 50 ] Схематическая анимация генной терапии показана следующим образом.

HTERT Финальная гифка
HTERT Final gif

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что обратная транскриптаза теломеразы взаимодействует с:

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000164362 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021611 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Вайнрих С.Л., Прузан Р., Ма Л., Уэллетт М., Тесмер В.М., Холт С.Е. и др. (декабрь 1997 г.). «Восстановление теломеразы человека с помощью компонента матричной РНК hTR и субъединицы каталитического белка hTRT». Природная генетика . 17 (4): 498–502. дои : 10.1038/ng1297-498 . ПМИД   9398860 . S2CID   2558116 .
  6. ^ Киркпатрик К.Л., Мокбель К. (декабрь 2001 г.). «Значение обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT) при раке». Европейский журнал хирургической онкологии . 27 (8): 754–60. дои : 10.1053/ejso.2001.1151 . ПМИД   11735173 .
  7. ^ Шампей Дж., Блэкберн Э.Х. (январь 1988 г.). «Поколение гетерогенности длины теломер у Saccharomyces cerevisiae» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (2): 534–8. Бибкод : 1988PNAS...85..534S . дои : 10.1073/pnas.85.2.534 . ПМК   279585 . ПМИД   3277178 .
  8. ^ Пул Дж.К., Эндрюс Л.Г., Толлефсбол Т.О. (май 2001 г.). «Активность, функция и регуляция генов каталитической субъединицы теломеразы (hTERT)». Джин . 269 ​​(1–2): 1–12. дои : 10.1016/S0378-1119(01)00440-1 . ПМИД   11376932 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Чжан А., Чжэн С., Хоу М., Линдвалл С., Ли К.Дж., Эрландссон Ф. и др. (апрель 2003 г.). «Делекция гена обратной транскриптазы теломеразы и гаплонедостаточность поддержания теломер при синдроме крика дю чата» . Американский журнал генетики человека . 72 (4): 940–8. дои : 10.1086/374565 . ПМК   1180356 . ПМИД   12629597 .
  10. ^ Черрути Майнарди П. (сентябрь 2006 г.). «Синдром крика дю чата» . Сиротский журнал редких заболеваний . 1:33 . дои : 10.1186/1750-1172-1-33 . ПМЦ   1574300 . ПМИД   16953888 .
  11. ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: обратная транскриптаза теломеразы TERT» .
  12. ^ Перейти обратно: а б Конг Ю.С., Вэнь Дж., Баккетти С. (январь 1999 г.). «Каталитическая субъединица теломеразы человека hTERT: организация гена и характеристика промотора» . Молекулярная генетика человека . 8 (1): 137–42. дои : 10.1093/hmg/8.1.137 . ПМИД   9887342 .
  13. ^ Брайс Л.А., Моррисон Н., Хоар С.Ф., Мьюир С., Кейт В.Н. (2000). «Картирование гена обратной транскриптазы теломеразы человека, hTERT, на хромосоме 5p15.33 методом флуоресцентной гибридизации in situ» . Неоплазия . 2 (3): 197–201. дои : 10.1038/sj.neo.7900092 . ПМЦ   1507564 . ПМИД   10935505 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д и Цукусич А, Скробот Видачек Н, Сопта М, Рубель И (2008). «Регуляция теломеразы на перекрестке клеточных судеб». Цитогенетические и геномные исследования . 122 (3–4): 263–72. дои : 10.1159/000167812 . ПМИД   19188695 . S2CID   46652078 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Кё С., Такакура М., Фудзивара Т., Иноуэ М. (август 2008 г.). «Понимание и использование регуляции промотора hTERT для диагностики и лечения рака человека» . Раковая наука . 99 (8): 1528–38. дои : 10.1111/j.1349-7006.2008.00878.x . hdl : 2297/45975 . ПМИД   18754863 . S2CID   20774974 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д Марион Р.М., Страти К., Ли Х., Техера А., Шефтнер С., Ортега С. и др. (февраль 2009 г.). «Теломеры приобретают характеристики эмбриональных стволовых клеток в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках» . Клеточная стволовая клетка . 4 (2): 141–54. дои : 10.1016/j.stem.2008.12.010 . ПМИД   19200803 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Уолн А.Дж., Докал I (апрель 2009 г.). «Достижения в понимании врожденного дискератоза» . Британский журнал гематологии . 145 (2): 164–72. дои : 10.1111/j.1365-2141.2009.07598.x . ПМЦ   2882229 . ПМИД   19208095 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с Флорес И., Бенетти Р., Бласко М.А. (июнь 2006 г.). «Регуляция теломеразы и поведение стволовых клеток». Современное мнение в области клеточной биологии . 18 (3): 254–60. дои : 10.1016/j.ceb.2006.03.003 . ПМИД   16617011 .
  19. ^ Каладо Р., Янг Н. (2012). «Теломеры в болезни» . Отчеты о лекарствах F1000 . 4 :8. дои : 10.3410/M4-8 . ПМК   3318193 . ПМИД   22500192 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Флорес I, Бласко, Массачусетс (сентябрь 2010 г.). «Роль теломер и теломеразы в старении стволовых клеток» . Письма ФЭБС . 584 (17): 3826–30. дои : 10.1016/j.febslet.2010.07.042 . ПМИД   20674573 . S2CID   22993253 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с Цай CC, Чен CL, Лю ХК, Ли Ю.Т., Ван Х.В., Хоу Л.Т., Хунг С.К. (июль 2010 г.). «Сверхэкспрессия hTERT увеличивает стволоподобные свойства и снижает спонтанную дифференцировку в линиях мезенхимальных стволовых клеток человека» . Журнал биомедицинской науки . 17 (1): 64. дои : 10.1186/1423-0127-17-64 . ПМЦ   2923118 . ПМИД   20670406 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Коган И., Голдфингер Н., Милявский М., Коэн М., Шац И., Доблер Г. и др. (апрель 2006 г.). «hTERT-иммортализованные эпителиальные и стромальные клетки предстательной железы: аутентичная модель дифференцировки и канцерогенеза in vitro» . Исследования рака . 66 (7): 3531–40. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-2183 . ПМИД   16585177 .
  23. ^ Накаяма Дж., Тахара Х., Тахара Э., Сайто М., Ито К., Накамура Х. и др. (январь 1998 г.). «Активация теломеразы с помощью hTRT в нормальных фибробластах человека и гепатоцеллюлярной карциноме». Природная генетика . 18 (1): 65–8. дои : 10.1038/ng0198-65 . ПМИД   9425903 . S2CID   8856414 .
  24. ^ Перейти обратно: а б Элвуд, штат Нью-Джерси, Цзян Х.Р., Чиу С.П., Лебковски Дж.С., Смит, Калифорния (март 2004 г.). «Повышение долгосрочной выживаемости, но без увеличения репликационной способности, после ретровирусной трансдукции CD34+ клеток пуповинной крови человека обратной транскриптазой теломеразы человека». Гематологическая . 89 (3): 377–8. ПМИД   15020288 .
  25. ^ Бэрд Д.М. (май 2010 г.). «Вариации локуса TERT и предрасположенность к раку». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 12 : е16. дои : 10.1017/S146239941000147X . ПМИД   20478107 . S2CID   13727556 ​​.
  26. ^ Маккей Дж.Д., Хунг Р.Дж., Габорио В., Боффетта П., Шабриер А., Бирнс Г. и др. (декабрь 2008 г.). «Локус предрасположенности к раку легких на участке 5p15.33» . Природная генетика . 40 (12): 1404–6. дои : 10.1038/ng.254 . ПМК   2748187 . ПМИД   18978790 .
  27. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Сундин Т., Хентош П. (март 2012 г.). «InTERTesting связь между теломеразой, mTOR и фитохимическими веществами». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 14 : е8. дои : 10.1017/erm.2012.1 . ПМИД   22455872 . S2CID   8076416 .
  28. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Чжан X, Мар В., Чжоу В., Харрингтон Л., Робинсон М.О. (сентябрь 1999 г.). «Укорочение теломер и апоптоз в опухолевых клетках человека, ингибированных теломеразой» . Гены и развитие . 13 (18): 2388–99. дои : 10.1101/gad.13.18.2388 . ПМК   317024 . ПМИД   10500096 .
  29. ^ Перейти обратно: а б с Моселлин С., Верди Д., Пули К.А., Ланди М.Т., Иган К.М., Бэрд Д.М. и др. (июнь 2012 г.). «Полиморфизм локуса обратной транскриптазы теломеразы и риск рака: обзор области и метаанализ» . Журнал Национального института рака . 104 (11): 840–54. дои : 10.1093/jnci/djs222 . ПМК   3611810 . ПМИД   22523397 .
  30. ^ Перейти обратно: а б с Глухов А.И., Свинарева Л.В., Северин С.Е., Швец В.И. (2011). «Ингибиторы теломеразы как новые противоопухолевые препараты». Прикладная биохимия и микробиология . 47 (7): 655–660. дои : 10.1134/S0003683811070039 . S2CID   36207629 .
  31. ^ Хуанг Ф.В., Ходис Э., Сюй М.Дж., Крюков Г.В., Чин Л., Гарравэй Л.А. (февраль 2013 г.). «Чрезвычайно рецидивирующие мутации промотора TERT при меланоме человека» . Наука . 339 (6122): 957–9. Бибкод : 2013Sci...339..957H . дои : 10.1126/science.1229259 . ПМЦ   4423787 . ПМИД   23348506 .
  32. ^ Минев Б., Хипп Дж., Фират Х., Шмидт Дж.Д., Ланглад-Демойен П., Занетти М. (апрель 2000 г.). «Цитотоксический Т-клеточный иммунитет против обратной транскриптазы теломеразы у человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (9): 4796–801. Бибкод : 2000PNAS...97.4796M . дои : 10.1073/pnas.070560797 . ЧВК   18312 . ПМИД   10759561 .
  33. ^ Фролкис М., Фишер М.Б., Ван З., Лебковски Дж.С., Чиу К.П., Маджумдар А.С. (март 2003 г.). «Дендритные клетки, восстановленные геном теломеразы человека, индуцируют мощный цитотоксический Т-клеточный ответ против различных типов опухолей» . Генная терапия рака . 10 (3): 239–49. дои : 10.1038/sj.cgt.7700563 . ПМИД   12637945 .
  34. ^ Вондерхайде Р.Х., Хан В.К., Шульце Дж.Л., Надлер Л.М. (июнь 1999 г.). «Каталитическая субъединица теломеразы представляет собой широко экспрессируемый опухолеассоциированный антиген, распознаваемый цитотоксическими Т-лимфоцитами» . Иммунитет . 10 (6): 673–9. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80066-7 . ПМИД   10403642 .
  35. ^ Розенберг С.А. (март 1999 г.). «Новая эра иммунотерапии рака, основанной на генах, кодирующих раковые антигены» . Иммунитет . 10 (3): 281–7. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80028-X . ПМИД   10204484 .
  36. ^ Перейти обратно: а б с Такахаши К., Танабэ К., Онуки М., Нарита М., Ичисака Т., Томода К., Яманака С. (ноябрь 2007 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека определенными факторами». Клетка . 131 (5): 861–72. дои : 10.1016/j.cell.2007.11.019 . hdl : 2433/49782 . ПМИД   18035408 . S2CID   8531539 .
  37. ^ Перейти обратно: а б с Утикал Дж., Поло Дж.М., Штадтфельд М., Махерали Н., Кулалерт В., Уолш Р.М. и др. (август 2009 г.). «Иммортализация устраняет препятствия во время клеточного перепрограммирования в iPS-клетки» . Природа . 460 (7259): 1145–8. Бибкод : 2009Natur.460.1145U . дои : 10.1038/nature08285 . ПМЦ   3987892 . ПМИД   19668190 .
  38. ^ Перейти обратно: а б с Батиста Л.Ф., Печ М.Ф., Чжун Ф.Л., Нгуен Х.Н., Се К.Т., Зауг А.Дж. и др. (май 2011 г.). «Укорочение теломер и потеря самообновления при врожденном дискератозе, индуцированном плюрипотентными стволовыми клетками» . Природа . 474 (7351): 399–402. дои : 10.1038/nature10084 . ПМК   3155806 . ПМИД   21602826 .
  39. ^ Агарвал С., Ло Й.Х., Маклафлин Э.М., Хуанг Дж., Парк И.Х., Миллер Дж.Д. и др. (март 2010 г.). «Удлинение теломер в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках пациентов с врожденным дискератозом» . Природа . 464 (7286): 292–6. Бибкод : 2010Natur.464..292A . дои : 10.1038/nature08792 . ПМК   3058620 . ПМИД   20164838 .
  40. ^ Перейти обратно: а б с Каладо Р.Т., Юделл В.Т., Вилкерсон К.Л., Регал Дж.А., Каджигая С., Стратакис К.А., Янг Н.С. (сентябрь 2009 г.). «Половые гормоны, воздействуя на ген TERT, повышают активность теломеразы в первичных кроветворных клетках человека» . Кровь . 114 (11): 2236–43. дои : 10.1182/blood-2008-09-178871 . ПМЦ   2745844 . ПМИД   19561322 .
  41. ^ Перейти обратно: а б Шахин Э., Депиньо Р.А. (март 2010 г.). «Связь функционального снижения теломер, митохондрий и стволовых клеток с возрастом» . Природа . 464 (7288): 520–8. Бибкод : 2010Natur.464..520S . дои : 10.1038/nature08982 . ПМЦ   3733214 . ПМИД   20336134 .
  42. ^ Перейти обратно: а б Яскелиофф М., Мюллер Ф.Л., Пайк Дж.Х., Томас Э., Цзян С., Адамс А.С. и др. (январь 2011 г.). «Реактивация теломеразы обращает вспять дегенерацию тканей у старых мышей с дефицитом теломеразы» . Природа . 469 (7328): 102–6. Бибкод : 2011Natur.469..102J . дои : 10.1038/nature09603 . ПМК   3057569 . ПМИД   21113150 .
  43. ^ Бернардес де Хесус Б., Вера Э., Шнебергер К., Техера А.М., Аюсо Э., Бош Ф., Бласко М.А. (август 2012 г.). «Генная терапия теломеразой у взрослых и старых мышей замедляет старение и увеличивает продолжительность жизни без увеличения рака» . ЭМБО Молекулярная медицина . 4 (8): 691–704. дои : 10.1002/emmm.201200245 . ПМК   3494070 . ПМИД   22585399 .
  44. ^ Перейти обратно: а б Лу А.Т., Сюэ Л., Салфати Э.Л., Чен Б.Х., Ферруччи Л., Леви Д. и др. (январь 2018 г.). «GWAS скорости эпигенетического старения в крови раскрывает критическую роль TERT» . Природные коммуникации . 9 (1): 387. Бибкод : 2018NatCo...9..387L . дои : 10.1038/s41467-017-02697-5 . ПМК   5786029 . ПМИД   29374233 .
  45. ^ Перейти обратно: а б с Абдул-Гани Р., Охана П., Матук И., Айеш С., Айеш Б., Ластер М. и др. (декабрь 2000 г.). «Использование транскрипционных регуляторных последовательностей теломеразы (hTER и hTERT) для селективного уничтожения раковых клеток» . Молекулярная терапия . 2 (6): 539–44. дои : 10.1006/mthe.2000.0196 . ПМИД   11124054 .
  46. ^ Перейти обратно: а б Чжан П.Х., Ту З.Г., Ян М.К., Хуан В.Ф., Цзоу Л., Чжоу Ю.Л. (июнь 2004 г.). «[Экспериментальное исследование воздействия на ген hTERT, ингибируемое при терапии гепатоцеллюлярной карциномы с помощью РНК-интерференции]». AI Zheng = Aizheng = Китайский журнал рака (на китайском языке). 23 (6): 619–25. ПМИД   15191658 .
  47. ^ Ю Ю, Гэн Х, Чжао П, Фу З, Ван С, Чао С и др. (март 2007 г.). «Оценка комбинированной генной терапии с использованием PTEN и антисмыслового hTERT для злокачественной глиомы in vitro и ксенотрансплантатов» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (5): 621–31. дои : 10.1007/s00018-007-6424-4 . ПМЦ   11138417 . ПМИД   17310280 . S2CID   23250809 .
  48. ^ Перейти обратно: а б Кога С., Хирохата С., Кондо Ю., Комата Т., Такакура М., Иноуэ М. и др. (2001). «Генная терапия FADD с использованием промотора гена каталитической субъединицы теломеразы человека (hTERT) для ограничения индукции апоптоза опухолей in vitro и in vivo». Противораковые исследования . 21 (3Б): 1937–43. ПМИД   11497281 .
  49. ^ Перейти обратно: а б с Сон Дж.С., Ким Х.П., Юн В.С., Ли К.В., Ким М.Х., Ким К.Т. и др. (ноябрь 2003 г.). «Суицидальная генная терапия, опосредованная аденовирусом, с использованием промотора гена каталитической субъединицы теломеразы человека (hTERT), индуцирующего апоптоз линии клеток рака яичников» . Бионауки, биотехнологии и биохимия . 67 (11): 2344–50. дои : 10.1271/bbb.67.2344 . ПМИД   14646192 .
  50. ^ Ян Х.М., Вэй М.Ф., Пэн С.Л., Линь С.Дж., Лай П.С., Ши М.Дж. (январь 2012 г.). «Использование полиэтиленимин-ДНК для местной доставки hTERT для стимулирования роста волос» . Генная терапия . 19 (1): 86–93. дои : 10.1038/gt.2011.62 . ПМИД   21593794 .
  51. ^ Генделер Дж., Хоффманн Дж., Рахман С., Зейхер А.М., Диммелер С. (февраль 2003 г.). «Регуляция теломеразной активности и антиапоптотической функции путем межбелкового взаимодействия и фосфорилирования» . Письма ФЭБС . 536 (1–3): 180–6. дои : 10.1016/S0014-5793(03)00058-9 . ПМИД   12586360 . S2CID   26111467 .
  52. ^ Каваучи К., Идзима К., Ямада О (май 2005 г.). «IL-2 увеличивает активность обратной транскриптазы теломеразы человека транскрипционно и посттрансляционно посредством фосфатидилинозитол-3'-киназы/Akt, белка теплового шока 90 и мишени рапамицина млекопитающих в трансформированных NK-клетках» . Журнал иммунологии . 174 (9): 5261–9. дои : 10.4049/jimmunol.174.9.5261 . ПМИД   15843522 .
  53. ^ Перейти обратно: а б Чай В., Форд Л.П., Ленертц Л., Райт В.Е., Шей Дж.В. (декабрь 2002 г.). «Человеческий Ku70/80 физически связывается с теломеразой посредством взаимодействия с hTERT» . Журнал биологической химии . 277 (49): 47242–7. дои : 10.1074/jbc.M208542200 . ПМИД   12377759 .
  54. ^ Сонг Х, Ли Ю, Чен Г, Син Цз, Чжао Дж, Ёкояма К.К. и др. (апрель 2004 г.). «Человеческий MCRS2, белок, зависящий от клеточного цикла, связывается с LPTS/PinX1 и уменьшает длину теломер». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 316 (4): 1116–23. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.02.166 . ПМИД   15044100 .
  55. ^ Хуртс С., Масутоми К., Делгермаа Л., Араи К., Оиси Н., Мизуно Х. и др. (декабрь 2004 г.). «Нуклеолин взаимодействует с теломеразой» . Журнал биологической химии . 279 (49): 51508–15. дои : 10.1074/jbc.M407643200 . hdl : 2297/15897 . ПМИД   15371412 .
  56. ^ Чжоу XZ, Лу КП (ноябрь 2001 г.). «Белок PinX1, взаимодействующий с Pin2/TRF1, является мощным ингибитором теломеразы» . Клетка . 107 (3): 347–59. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00538-4 . ПМИД   11701125 . S2CID   6822193 .
  57. ^ Сеймия Х, Савада Х, Мурамацу Ю, Симидзу М, Око К, Ямане К, Цуруо Т (июнь 2000 г.). «Участие белков 14-3-3 в ядерной локализации теломеразы» . Журнал ЭМБО . 19 (11): 2652–61. дои : 10.1093/emboj/19.11.2652 . ПМК   212742 . ПМИД   10835362 .
  58. ^ Шэн Дж. Ф., Чен В., Ю Ю, Лю Дж., Тао З. З. (декабрь 2010 г.). «Экспрессия PAR-4 и hTERT отрицательно коррелирует после интерференции РНК, нацеленной на hTERT в клетках ларингокарциномы». Ткани и клетки . 42 (6): 365–9. doi : 10.1016/j.tice.2010.08.002 . ПМИД   20970818 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Telomerase_reverse_transcriptase&oldid=1227033901"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 62573ac2d9ad5c1450ad493541a2b222__1717390920
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/62/22/62573ac2d9ad5c1450ad493541a2b222.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Telomerase reverse transcriptase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)