МТБВАК
MTBVAC — кандидатная вакцина против туберкулеза у людей, которая в настоящее время проходит научные испытания. В его основе лежит генетически модифицированная форма возбудителя микобактерии туберкулеза, выделенная от человека. [ 1 ]
Разработка и производство
[ редактировать ]Вакцина была создана в Университете Сарагосы в лаборатории группы микобактериальной генетики в сотрудничестве с доктором Брижит Жикель из Института Пастера в Париже. [ 2 ] В настоящее время у Университета Сарагосы есть промышленный партнер: испанская биотехнологическая компания BIOFABRI, принадлежащая группе ZENDAL, ответственная за промышленную и клиническую разработку MTBVAC, изучающую его иммунитет и безопасность в двух исследованиях фазы IIa на новорожденных и взрослых в Южной Африке. . [ 3 ] Что касается клинической разработки MTBVAC, проект противотуберкулезной вакцины пользуется консультациями и поддержкой Европейского TBVI (с 2008 г.), а с 2016 г. - IAVI для клинической разработки у взрослых и подростков.
Конструкция и молекулярная характеристика
[ редактировать ]Открытие MTBVAC соответствует принципам вакцинации Луи Пастера: изоляция человеческого патогена, ослабление путем рациональной инактивации выбранных генов, защитные анализы на животных моделях и оценка на людях. [ 2 ]
Основным преимуществом использования живых вакцин, основанных на рациональной аттенуации M.tuberculosis, является их способность сохранять генетический репертуар, кодирующий иммунодоминантные антигены, отсутствующие у БЦЖ. [ 4 ] тогда как хромосомные делеции в генах вирулентности обеспечивают гарантию безопасности и генетической стабильности. Ожидается, что такие вакцины будут безопасно вызывать у людей более специфические и продолжительные иммунные реакции, которые смогут обеспечить защиту от всех форм заболевания. [ 2 ] Это обоснование, которому следовали при разработке MTBVAC с живым ослаблением.
Рациональное ослабление MTBVAC достигалось за счет инактивации генов phoP и fadD26 , [ 2 ] следуя международным рекомендациям по продвижению живых вакцин в клиническую разработку. [ 5 ] Подобно БЦЖ, которая была задумана в начале 1900-х годов как аттенуированный штамм Mycobacterium bovis , вызывающий туберкулез у коров и передающийся человеку в основном через употребление непастеризованного молока, открытие MTBVAC начинается с необычной вспышки M. bovis с множественной лекарственной устойчивостью. убили более 100 ВИЧ-положительных людей в Испании в начале 1990-х годов. [ 6 ] После этой вспышки профессор Карлос Мартин и его группа определили, что ген phoP играет ключевую роль в вирулентности M. Tuberculosis . [ 7 ] Ген phoP кодирует транскрипционный фактор PhoP двухкомпонентной системы PhoP/PhoR, необходимый для M.tuberculosis . вирулентности [ 8 ] [ 9 ] Было показано, что PhoP регулирует от 2 до 4% генов M. Tuberculosis , большинство из которых участвуют в хорошо известных путях вирулентности туберкулезной палочки. [ 10 ] В результате инактивации phoP MTBVAC может продуцировать, но не способен экспортировать ESAT-6, что приводит к ослаблению вирулентности, но при этом сохраняет эпитопы, присутствующие в этом иммуногенном белке. Другие важные гены вирулентности, регулируемые PhoP, участвуют в биосинтезе поликетидных ацилтрегалоз (DAT, PAT) и сульфолипидов (SL), которые являются передовыми липидными компонентами клеточной стенки, препятствующими распознаванию M.tuberculosis иммунной системой. система. [ 10 ] Наконец, PhoP способен модулировать секрецию белка, а инактивация phoP в MTBVAC приводит к более высокой секреции иммуногенных белков, таких как комплекс Ag85 6. [ 8 ] Ген fadD26 является первым геном в опероне, необходимом для биосинтеза и экспорта димикоцерозатов фтиоцерина (PDIM), основных липидов клеточной стенки, связанных с вирулентностью M. Tuberculosis. [ 2 ]
Доклинические исследования
[ редактировать ]Тщательные доклинические исследования на различных моделях животных, связанных с туберкулезом – мышах, морских свинках и приматах, кроме человека, – проведенные в период с 2001 по 2011 год, показали адекватное ослабление, безопасность и повышенную иммуногенность и защитную эффективность против заражения M.tuberculosis по сравнению с БЦЖ, тем самым выполняя поставленные задачи. нормативные рекомендации ВОЗ и требования Женевского консенсуса для продвижения живых микобактериальных вакцин к первой фазе клинической оценки на людях. [ 3 ] В 2021 году было сообщено об успешном испытании на макаках-резусах. [ 11 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]Безопасность и иммуногенность новых вакцин необходимо определять на меньшем числе здоровых добровольцев. Исследования фазы 1 (могут быть первыми на людях) для определения безопасности различных возрастающих доз обычно проводятся в небольших группах, не более 100 добровольцев на исследование. За ними следуют средние исследования фазы 2 (их может быть > 100) для подтверждения безопасности и определения оптимальной терапевтической дозы (подробный профиль иммуногенности в случае новых вакцин), которая помогает выбрать окончательную дозу для оценки эффективности фазы 3. [ 3 ]
Клиническая разработка MTBVAC началась с первого исследования на людях на здоровых взрослых добровольцах в Лозанне, Швейцария (NCT02013245); [ 12 ] за которым последовало еще одно исследование фазы 1 на здоровых новорожденных в Южной Африке в сотрудничестве с Южноафриканской инициативой по разработке вакцины против туберкулеза (SATVI) (NCT02729571). [ 13 ] чтобы подтвердить безопасность и больший иммуногенный потенциал MTBVAC в этой возрастной группе по сравнению с БЦЖ. и не подвергавшихся ему В SATVI были проведены два исследования фазы 2 по определению дозы с участием взрослых, ранее подвергавшихся воздействию M.tuberculosis (NCT02933281) (завершилось в сентябре 2021 г.), и здоровых новорожденных (NCT03536117), которые будут завершены в марте 2022 г. [ 3 ]
Данные клинических испытаний фазы II помогут определить окончательную (самую безопасную и наиболее иммуногенную) дозу MTBVAC, что положит начало многоцентровому исследованию эффективности фазы 3 на новорожденных младенцах ко второму кварталу 2022 года. При поддержке Европейского и развивающихся стран Партнерство стран по клиническим испытаниям (финансирование EDCTP), это исследование фазы 3 будет охватывать эндемичные по туберкулезу регионы Африки к югу от Сахары, включая Южную Африку, Мадагаскар и Сенегал (зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT04975178). [ 3 ] [ 14 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мартин С (2020). «Обновленная информация о разработке вакцины против туберкулеза» . Прикладные науки . 10 (7): 2632. дои : 10.3390/app10072632 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Арбуес А., Агило Дж.И., Гонсало-Асенсио Дж., Маринова Д., Уранга С., Пуэнтес Е. и др. (октябрь 2013 г.). «Создание, характеристика и доклиническая оценка MTBVAC, первой живой аттенуированной вакцины на основе M. Tuberculosis, которая вступила в клинические испытания» . Вакцина . 31 (42): 4867–4873. doi : 10.1016/j.vaccine.2013.07.051 . ПМИД 23965219 . S2CID 6225547 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Мартин С., Маринова Д., Агило Н., Гонсало-Асенсио Х. (декабрь 2021 г.). «MTBVAC, живая противотуберкулезная вакцина, испытания эффективности которой начнутся через 100 лет после БЦЖ» . Вакцина . 39 (50): 7277–7285. doi : 10.1016/j.vaccine.2021.06.049 . ПМИД 34238608 . S2CID 235777018 .
- ^ Брош Р., Гордон С.В., Мармисс М., Бродин П., Бухризер С., Эйглмайер К. и др. (март 2002 г.). «Новый сценарий эволюции комплекса микобактерий туберкулеза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (6): 3684–3689. Бибкод : 2002PNAS...99.3684B . дои : 10.1073/pnas.052548299 . ПМК 122584 . ПМИД 11891304 .
- ^ Камат А.Т., Фрут У., Бреннан М.Дж., Доббелер Р., Хубрехтс П., Хо М.М. и др. (май 2005 г.). «Новые живые микобактериальные вакцины: Женевский консенсус по основным шагам на пути к клинической разработке». Вакцина . 23 (29): 3753–3761. doi : 10.1016/j.vaccine.2005.03.001 . ПМИД 15893612 .
- ^ Риверо А., Маркес М., Сантос Х., Пинедо А., Санчес М.А., Эстеве А. и др. (январь 2001 г.). «Высокий уровень реинфекции туберкулеза во время нозокомиальной вспышки туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, вызванного штаммом B Mycobacterium bovis». Клинические инфекционные болезни . 32 (1): 159–161. дои : 10.1086/317547 . ПМИД 11112675 .
- ^ Перес Э., Сампер С., Бордас Ю., Гийо С., Жикель Б., Мартин С. (июль 2001 г.). «Важная роль phoP в вирулентности микобактерий туберкулеза» . Молекулярная микробиология . 41 (1): 179–187. дои : 10.1046/j.1365-2958.2001.02500.x . ПМИД 11454210 . S2CID 22014385 .
- ^ Перейти обратно: а б Соланс Л., Гонсало-Асенсио Дж., Сала С., Бенджак А., Уплекар С., Ружмон Дж. и др. (май 2014 г.). «PhoP-зависимая нкРНК Mcr7 модулирует систему секреции ТАТ в микобактериях туберкулеза» . ПЛОС Патогены . 10 (5): e1004183. дои : 10.1371/journal.ppat.1004183 . ПМК 4038636 . ПМИД 24874799 .
- ^ Гонсало-Асенсио Дж., Малага В., Павлик А., Астари-Декекер С., Пассемар С., Моро Ф. и др. (август 2014 г.). «Эволюционная история туберкулеза, сформированная консервативными мутациями регулятора вирулентности PhoPR» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (31): 11491–11496. Бибкод : 2014PNAS..11111491G . дои : 10.1073/pnas.1406693111 . ПМК 4128152 . ПМИД 25049399 .
- ^ Перейти обратно: а б Гонсало Асенсио Дж., Майя С., Феррер Н.Л., Барилоне Н., Лаваль Ф., Сото С.И. и др. (январь 2006 г.). «Двухкомпонентная система PhoP-PhoR, связанная с вирулентностью, контролирует биосинтез поликетидных липидов в микобактериях туберкулеза» . Журнал биологической химии . 281 (3): 1313–1316. дои : 10.1074/jbc.C500388200 . ПМИД 16326699 .
- ^ «Исследователи демонстрируют защиту, обеспечиваемую новым кандидатом на вакцину против туберкулеза, на модели животных» . ИАВИ . 13 января 2021 г. Проверено 27 октября 2023 г.
- ^ Спертини Ф., Одран Р., Чакур Р., Каруи О., Штайнер-Монард В., Тьерри А.С. и др. (декабрь 2015 г.). «Безопасность иммунизации человека живой аттенуированной вакциной против микобактерий туберкулеза: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование I фазы» . «Ланцет». Респираторная медицина . 3 (12): 953–962. дои : 10.1016/S2213-2600(15)00435-X . ПМИД 26598141 .
- ^ Тамерис М., Мирнс Х., Пенн-Николсон А., Грегг Ю., Билек Н., Мабве С. и др. (сентябрь 2019 г.). «Живая аттенуированная вакцина против микобактерий туберкулеза MTBVAC по сравнению с БЦЖ у взрослых и новорожденных: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с увеличением дозы» . «Ланцет». Респираторная медицина . 7 (9): 757–770. дои : 10.1016/S2213-2600(19)30251-6 . ПМИД 31416768 . S2CID 201018182 .
- ^ «NCT04975178» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 27 октября 2023 г.