Неявная сольватация

Неявная сольватация (иногда называемая сольватацией континуума ) — это метод представления растворителя как непрерывной среды вместо отдельных «явных» молекул растворителя, чаще всего используемый в моделировании молекулярной динамики и в других приложениях молекулярной механики . Метод часто применяется для оценки свободной энергии с взаимодействий растворенного вещества растворителем в структурных и химических процессах, таких как сворачивание или переходы белков ДНК , лекарств , РНК и полисахаридов , ассоциация биологических макромолекул с лигандами или транспорт конформационные через биологические мембраны. .

Модель неявной сольватации оправдана в жидкостях, где потенциал средней силы может быть применен для аппроксимации усредненного поведения многих высокодинамичных молекул растворителя. Однако границы раздела и внутренности биологических мембран или белков также можно рассматривать как среду со специфическими сольватационными или диэлектрическими свойствами. Эти среды не обязательно однородны, поскольку их свойства могут быть описаны различными аналитическими функциями, такими как «профили полярности» липидных бислоев .

Существует два основных типа методов неявного растворителя: модели, основанные на доступных поверхностных площадях (ASA), которые исторически были первыми, и более поздние модели сплошной электростатики, хотя возможны различные модификации и комбинации различных методов. Метод площади доступной поверхности (ASA) основан на экспериментальных линейных зависимостях между Гиббса свободной энергией переноса и площадью поверхности молекулы растворенного вещества . Этот метод напрямую оперирует свободной энергией сольватации , в отличие от молекулярной механики или электростатических методов, которые включают только энтальпийную составляющую свободной энергии. Непрерывное представление растворителя также значительно повышает скорость вычислений и уменьшает ошибки статистического усреднения, возникающие из-за неполной выборки конформаций растворителя. так что энергетические ландшафты, полученные с помощью неявного и явного растворителя, различны. Хотя неявная модель растворителя полезна для моделирования биомолекул, это приближенный метод с определенными ограничениями и проблемами, связанными с параметризацией и обработкой эффектов ионизации .

Метод на основе площади доступной поверхности

Основная статья: Доступная площадь поверхности

Свободная энергия сольватации молекулы растворенного вещества в простейшем методе на основе ASA определяется выражением:

$\Delta G_{\mathrm {solv} }=\sum _{i}\sigma _{i}\ ASA_{i}$

где $ASA_{i}$ - доступная площадь поверхности атома i , и $\sigma _{i}$ — параметр сольватации атома i , т. е. вклад в свободную энергию сольватации конкретного атома i на единицу площади поверхности. Необходимые параметры сольватации для различных типов атомов ( углерода (C), азота (N), кислорода (O), серы (S) и т. д. обычно определяются методом наименьших квадратов расчетных и экспериментальных свободных энергий переноса для ряд органических соединений . Экспериментальные энергии определяются из коэффициентов распределения этих соединений между различными растворами или средами с использованием стандартных мольных концентраций растворенных веществ.

Примечательно, что энергия сольватации — это свободная энергия, необходимая для переноса молекулы растворенного вещества из растворителя в вакуум (газовую фазу). Эта энергия может дополнять внутримолекулярную энергию в вакууме, рассчитанную в молекулярной механике . Таким образом, необходимые параметры атомной сольватации изначально были получены из данных о распределении вода-газ. Однако диэлектрические свойства белков и липидных бислоев гораздо больше похожи на свойства неполярных растворителей, чем на вакуум. Таким образом, новые параметры были получены на основе коэффициентов распределения октанол-вода. или другие подобные данные. Такие параметры фактически описывают энергию переноса между двумя конденсированными средами или разницу двух энергий сольватации.

Пуассон-Больцманн

Основная статья: уравнение Пуассона-Больцмана

Уравнение Пуассона-Больцмана (PB) описывает электростатическую среду растворенного вещества в растворителе, содержащем ионы . Это можно записать в cgs единицах как:

${\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-4\pi \rho ^{f}({\vec {r}})-4\pi \sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}$

или (в мкс ):

${\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-\rho ^{f}({\vec {r}})-\sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}$

где $\epsilon ({\vec {r}})$ представляет собой зависящий от положения диэлектрик, $\Psi ({\vec {r}})$ представляет собой электростатический потенциал, $\rho ^{f}({\vec {r}})$ представляет плотность заряда растворенного вещества, $c_{i}^{\infty }$ представляет собой концентрацию иона i на расстоянии бесконечности от растворенного вещества, $z_{i}$ - валентность иона, q - заряд протона, k - постоянная Больцмана , T - температура , и $\lambda ({\vec {r}})$ является фактором зависящей от положения доступности позиции r для ионов в растворе (часто равной 1). Если потенциал невелик, уравнение можно линеаризовать для более эффективного решения.

Хотя это уравнение имеет твердое теоретическое обоснование, его расчет без приближений требует больших вычислительных затрат. Был разработан ряд численных решателей уравнений Пуассона-Больцмана различной общности и эффективности. включая одно приложение со специализированной компьютерной аппаратной платформой. Однако производительность решателей PB еще не равна производительности более часто используемого обобщенного приближения Борна.

Обобщенная модель Борна

Обобщенная модель Борна (ГБ) представляет собой приближение точного (линеаризованного) уравнения Пуассона-Больцмана. Он основан на моделировании растворенного вещества как набора сфер, внутренняя диэлектрическая проницаемость которых отличается от внешней диэлектрической проницаемости. Модель имеет следующую функциональную форму:

$G_{s}=-{\frac {1}{8\pi \epsilon _{0}}}\left(1-{\frac {1}{\epsilon }}\right)\sum _{i,j}^{N}{\frac {q_{i}q_{j}}{f_{GB}}}$

где

$f_{GB}={\sqrt {r_{ij}^{2}+a_{ij}^{2}e^{-D}}}$

и $D=\left({\frac {r_{ij}}{2a_{ij}}}\right)^{2},a_{ij}={\sqrt {a_{i}a_{j}}}$

где $\epsilon _{0}$ - диэлектрическая проницаемость свободного пространства , $\epsilon$ – диэлектрическая проницаемость моделируемого растворителя, $q_{i}$ — электростатический заряд частицы i , $r_{ij}$ расстояние между частицами i и j , а $a_{i}$ представляет собой величину (с размерностью длины), называемую эффективным борновским радиусом . Эффективный борновский радиус атома характеризует степень его погружения внутри растворенного вещества; качественно его можно рассматривать как расстояние от атома до поверхности молекулы. Точная оценка эффективных борновских радиусов имеет решающее значение для модели ГБ.

С доступной площадью поверхности

Обобщенная модель Борна (GB), дополненная термином «площадь поверхности, доступная для гидрофобного растворителя» (SA), представляет собой GBSA. Это одна из наиболее часто используемых комбинаций моделей неявных растворителей. Использование этой модели в контексте молекулярной механики называется MM/GBSA. Хотя было показано, что этот состав успешно идентифицирует нативные состояния коротких пептидов с четко определенной третичной структурой , конформационные ансамбли, полученные с помощью моделей GBSA в других исследованиях, значительно отличаются от конформационных ансамблей, полученных с помощью явного растворителя, и не идентифицируют нативное состояние белка. В частности, солевые мостики чрезмерно стабилизированы, возможно, из-за недостаточного электростатического экранирования, и альфа-спиралей наблюдалось более высокое, чем нативное, количество . Варианты модели GB также были разработаны для аппроксимации электростатического окружения мембран, которые добились определенных успехов в сворачивании трансмембранных спиралей интегральных мембранных белков .

Специальные модели быстрой сольватации

Другая возможность - использовать специальные быстрые стратегии для оценки свободной энергии сольватации. Первое поколение быстрых неявных растворителей основано на расчете доступной площади поверхности растворителя на атом. Для каждой группы типов атомов свой вклад в сольватацию масштабирует отдельный параметр («модель на основе ASA», описанная выше).

Другая стратегия реализована для силового поля CHARMM 19 и называется EEF1. EEF1 основан на исключении растворителя в форме Гаусса. Свободная энергия сольватации равна

$\Delta G_{i}^{solv}=\Delta G_{i}^{ref}-\sum _{j}\int _{Vj}f_{i}(r)dr$

Эталонная свободная энергия сольватации i соответствует подходящей выбранной небольшой молекуле, в которой группа i практически полностью подвержена воздействию растворителя. Интеграл производится по объему V _j группы j , а суммирование производится по всем группам j вокруг i . EEF1 дополнительно использует зависящий от расстояния (непостоянный) диэлектрик, и ионные боковые цепи белков просто нейтрализуются. Это всего лишь на 50% медленнее, чем при моделировании вакуума. Позже эта модель была дополнена гидрофобным эффектом и получила название Charmm19/SASA.

Гибридные модели неявно-явной сольватации

Можно включить слой или сферу молекул воды вокруг растворенного вещества и смоделировать объем с помощью неявного растворителя. Такой подход предложен М. Дж. Фришем и его коллегами. и других авторов. Например, в Ref. объемный растворитель моделируется с использованием обобщенного подхода Борна и многосеточного метода, используемого для парных кулоновских взаимодействий частиц. Сообщается, что это быстрее, чем полное явное моделирование растворителем с использованием метода суммирования Эвальда (PME) сетки частиц для электростатического расчета. Существует ряд гибридных методов, позволяющих получить доступ и получить информацию о сольватации.

Неучтенные эффекты

Гидрофобный эффект

Такие модели, как PB и GB, позволяют оценить среднюю электростатическую свободную энергию, но не учитывают (в основном) энтропийные эффекты, возникающие из-за ограничений, налагаемых растворенными веществами на организацию молекул воды или растворителя. Это называется гидрофобным эффектом и является основным фактором в сворачивания процессе глобулярных белков с гидрофобными ядрами . Модели неявной сольватации могут быть дополнены термином, учитывающим гидрофобный эффект. Самый популярный способ сделать это — принять площадь поверхности, доступной для растворителя (SASA), в качестве показателя степени гидрофобного эффекта. Большинство авторов оценивают степень этого эффекта между 5 и 45 кал/(Å ² мол). Обратите внимание, что эта площадь поверхности относится к растворенному веществу, тогда как гидрофобный эффект носит в основном энтропийный характер при физиологических температурах и возникает на стороне растворителя.

Вязкость

Неявным моделям растворителей, таким как PB, GB и SASA, не хватает вязкости, которую молекулы воды придают, случайно сталкиваясь и препятствуя движению растворенных веществ из-за их ван-дер-ваальсового отталкивания. Во многих случаях это желательно, поскольку позволяет значительно ускорить выборку конфигураций и фазового пространства . Это ускорение означает, что за единицу моделируемого времени посещается больше конфигураций, помимо достижения ускорения ЦП по сравнению с явным растворителем. Однако это может привести к ошибочным результатам, когда интерес представляет кинетика.

Вязкость можно снова добавить, используя динамику Ланжевена вместо гамильтоновой механики и выбирая соответствующую константу затухания для конкретного растворителя. В практическом бимолекулярном моделировании часто можно значительно ускорить конформационный поиск (в некоторых случаях до 100 раз), используя гораздо более низкую частоту столкновений. $\gamma$. Недавняя работа также была проделана по разработке термостатов на основе флуктуационной гидродинамики для учета передачи импульса через растворитель и связанных с этим тепловых флуктуаций. Однако следует иметь в виду, что скорость сворачивания белков не зависит линейно от вязкости для всех режимов.

Водородные связи с растворителем

растворитель-растворитель Водородные связи в первой сольватной оболочке важны для растворимости органических молекул и особенно ионов . Их средний энергетический вклад можно воспроизвести с помощью неявной модели растворителя.

Проблемы и ограничения

Все модели неявной сольватации основаны на простой идее о том, что неполярные атомы растворенного вещества имеют тенденцию группироваться вместе или занимать неполярную среду, тогда как полярные и заряженные группы растворенного вещества имеют тенденцию оставаться в воде. Однако важно правильно сбалансировать противоположные энергетические вклады от разных типов атомов. Несколько важных моментов обсуждались и исследовались на протяжении многих лет.

Выбор модели растворителя

Было отмечено, что влажный раствор 1-октанола является плохим приближением к белкам или биологическим мембранам, поскольку он содержит ~2 М воды, и что циклогексан был бы гораздо лучшим приближением. Исследование барьеров пассивной проницаемости для различных соединений через липидные бислои привело к выводу, что 1,9-декадиен может служить хорошим приближением внутренней части бислоя. тогда как 1-октанол был очень плохим приближением. Набор параметров сольватации внутренней части белка, полученный на основе данных белковой инженерии, также отличался от шкалы октанола: он был близок к шкале циклогексана для неполярных атомов, но промежуточный между шкалой циклогексана и октанола для полярных атомов. Таким образом, для моделирования сворачивания белка и связывания белка с мембраной необходимо применять различные параметры атомной сольватации. Этот вопрос остается спорным. Первоначальная идея метода заключалась в том, чтобы получить все параметры сольватации непосредственно из экспериментальных коэффициентов распределения органических молекул, что позволяет рассчитать свободную энергию сольватации. Однако в некоторых недавно разработанных электростатических моделях используются специальные значения 20 или 40 кал/(Å). ² моль) для всех типов атомов. В таких моделях несуществующие «гидрофобные» взаимодействия полярных атомов перевешиваются большими потерями электростатической энергии.

Твердотельные приложения

Строго говоря, модели на основе ASA следует применять только для описания сольватации , т. е. энергетики переноса между жидкими или однородными средами. состоянии можно выразить Энергии взаимодействия Ван-дер-Ваальса в твердом в единицах поверхностной энергии. Иногда это делалось для интерпретации белковой инженерии и связывания лигандов . энергетики что приводит к параметру «сольватации» для алифатического углерода ~40 кал/(Å ² моль), что в 2 раза больше, чем ~20 кал/(Å ² моль), полученный для переноса из воды в жидкие углеводороды, поскольку параметры, полученные в результате такой подгонки, представляют собой сумму гидрофобной энергии (т. е. 20 кал/Å ² -ваальсового притяжения алифатических групп в твердом состоянии, что соответствует энтальпии плавления алканов моль) и энергии ван- дер . К сожалению, упрощенная модель, основанная на ASA, не может отразить «специфические» зависящие от расстояния взаимодействия между различными типами атомов в твердом состоянии, которые ответственны за кластеризацию атомов с одинаковой полярностью в белковых структурах и молекулярных кристаллах. Параметры таких межатомных взаимодействий, а также параметры атомной сольватации внутренней части белка были приближенно получены на основе белковой инженерии . данных Модель неявной сольватации терпит неудачу, когда молекулы растворителя прочно связываются с полостями связывания в белке, так что белок и молекулы растворителя образуют непрерывное твердое тело. С другой стороны, эта модель может быть успешно применена для описания перехода от воды к жидкому липидному бислою.

Важность обширного тестирования

Необходимы дополнительные испытания для оценки производительности различных моделей неявной сольватации и наборов параметров. Их часто тестируют только на небольшом наборе молекул с очень простой структурой, таких как гидрофобные и амфифильные альфа-спирали (α). Этот метод редко тестировался на сотнях белковых структур.

Лечение последствий ионизации

Ионизация заряженных групп игнорировалась в континуальных электростатических моделях неявной сольватации, а также в стандартной молекулярной механике и молекулярной динамике . Перенос иона из воды в неполярную среду с диэлектрической проницаемостью ~3 (липидный бислой) или от 4 до 10 (внутри белков), как следует из уравнения Борна и экспериментов, требует значительных затрат энергии. Однако, поскольку заряженные остатки белка ионизируются, они просто теряют свои заряды в неполярной среде, что стоит относительно мало при нейтральном pH Asp, Glu, Lys и Arg : от ~4 до 7 ккал/моль для аминокислотных остатков , согласно в уравнении Хендерсона-Хассельбаха , ΔG = 2,3RT (pH - pK) . Низкие энергетические затраты на такие эффекты ионизации действительно наблюдались для белковых мутантов со скрытыми ионизируемыми остатками. и гидрофобные α-спиральные пептиды в мембранах с единственным ионизируемым остатком в середине. Однако все электростатические методы, такие как PB, GB или GBSA, предполагают, что ионизируемые группы остаются заряженными в неполярных средах, что приводит к сильно завышенной оценке электростатической энергии. В простейших доступных моделях, основанных на площади поверхности , эта проблема решалась с использованием различных параметров сольватации для заряженных атомов или уравнения Хендерсона-Хассельбаха с некоторыми модификациями. Однако даже последний подход не решает проблему. Заряженные остатки могут оставаться заряженными даже в неполярном окружении, если они участвуют во внутримолекулярных ионных парах и Н-связях. Таким образом, энергетические потери могут быть переоценены даже с использованием уравнения Хендерсона-Хассельбалха. Были разработаны более строгие теоретические методы, описывающие такие эффекты ионизации. и продолжаются попытки включить такие методы в модели неявной сольватации.

См. также

• Модель поляризуемого континуума
• Модель сольватации COSMO
• Молекулярная динамика
• Молекулярная механика
• Водная модель
• Силовое поле (химия)
• Сравнение реализаций силового поля
• Уравнение Пуассона
• Доступная площадь поверхности
• Сравнение программного обеспечения для моделирования молекулярной механики
• Модели растворителей