Тетраэдрическое карбонильное присоединение
Тетраэдрический промежуточный продукт — это промежуточный продукт реакции , в котором расположение связей вокруг изначально двустороннего атома углерода трансформируется из тригонального в тетраэдрическое. [ 1 ] Тетраэдрические интермедиаты возникают в результате нуклеофильного присоединения к карбонильной группе. Стабильность тетраэдрического интермедиата зависит от способности групп, присоединенных к новому тетраэдрическому атому углерода, уйти с отрицательным зарядом. Тетраэдрические промежуточные соединения очень важны в органическом синтезе и биологических системах в качестве ключевого промежуточного соединения при этерификации , переэтерификации , гидролизе сложных эфиров, образовании и гидролизе амидов и пептидов , восстановлении гидридов и других химических реакциях.
История
[ редактировать ]Одно из самых ранних описаний тетраэдрического промежуточного соединения принадлежит Райнеру Людвигу Кляйзену в 1887 году. [ 2 ] При реакции бензилбензоата с метоксидом натрия и метилбензоата с бензилоксидом натрия он наблюдал белый осадок, который в кислой среде дает бензилбензоат, метилбензоат, метанол и бензиловый спирт. Он назвал вероятный промежуточный вариант « Addelle Verbindung ».
Виктор Гриньяр предположил существование нестабильного тетраэдрического интермедиата в 1901 году, исследуя реакцию сложных эфиров с магнийорганическими реагентами. [ 3 ]
Первое свидетельство существования тетраэдрических промежуточных продуктов в реакциях замещения производных карбоновых кислот было предоставлено Майроном Л. Бендером в 1951 году. [ 4 ] Он пометил производные карбоновых кислот изотопом кислорода O18 и провел реакцию этих производных с водой с образованием меченых карбоновых кислот. В конце реакции он обнаружил, что оставшийся исходный материал содержал уменьшенную долю меченого кислорода, что согласуется с существованием тетраэдрического промежуточного соединения.
Механизм реакции
[ редактировать ]
Нуклеофильная атака карбонильной группы протекает по траектории Бюрги-Дюница . Угол между линией нуклеофильной атаки и связью CO превышает 90° из-за лучшего перекрытия орбиталей ВЗМО нуклеофила и π*НСМО двойной связи CO.
Структура тетраэдрических интермедиатов
[ редактировать ]Общие характеристики
[ редактировать ]Хотя тетраэдрические промежуточные соединения обычно являются временными промежуточными соединениями, известны многие соединения этой общей структуры. Реакции альдегидов, кетонов и их производных часто имеют обнаруживаемый тетраэдрический интермедиат, тогда как для реакций производных карбоновых кислот это не так. На уровне окисления производных карбоновой кислоты такие группы, как OR, OAr, NR 2 или Cl, сопряжены с карбонильной группой, что означает, что присоединение к карбонильной группе термодинамически менее предпочтительно, чем присоединение к соответствующему альдегиду или кетону. Стабильные тетраэдрические промежуточные соединения производных карбоновых кислот действительно существуют и обычно обладают по крайней мере одной из следующих четырех структурных особенностей:
- полициклические структуры (например, тетродотоксин ) [ 5 ]
Тетродотоксин - соединения с сильной электроноакцепторной группой, присоединенной к ацильному углероду (например, N , N -диметилтрифторацетамид) [ 6 ]
- соединения с донорными группами, которые плохо конъюгированы с потенциальной карбонильной группой (например, циклол ) [ 7 ]
- соединения с атомами серы, связанными с аномерным центром (например, S-ацилированный-1,8-нафталендитиол) [ 8 ]
Эти соединения были использованы для изучения кинетики распада тетраэдрического интермедиата на соответствующие карбонильные разновидности, а также для измерения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров тетраэдрического аддукта.
Определение рентгеновской кристаллической структуры
[ редактировать ]Первые рентгеновские кристаллические структуры тетраэдрических интермедиатов были получены в 1973 году из бычьего трипсина, кристаллизованного ингибитором бычьего панкреатического трипсина. [ 9 ] а в 1974 году свиной трипсин кристаллизовался с ингибитором трипсина из соевых бобов. [ 10 ] В обоих случаях тетраэдрический интермедиат стабилизируется в активных центрах ферментов, которые эволюционировали для стабилизации переходного состояния гидролиза пептидов.
Некоторое представление о структуре тетраэдрического интермедиата можно получить из кристаллической структуры N -брозилмитомицина А, кристаллизованного в 1967 году. [ 11 ] Тетраэдрический углерод C17 образует связь 136,54 пм с O3, которая короче связи C8-O3 (142,31 пм). Напротив, связь C17-N2 (149,06 пм) длиннее, чем связь N1-C1 (148,75 пм) и связь N1-C11 (147,85 пм) из-за передачи неподеленной пары O3 на σ * орбиталь C17-N2. Однако эта модель вынуждена иметь тетрациклический скелет, а тетраэдрический O3 метилирован, что делает ее в целом плохой моделью.
Более поздняя рентгеновская кристаллическая структура 1-аза-3,5,7-триметиладамантан-2-она является хорошей моделью катионного тетраэдрического промежуточного соединения. [ 12 ] Связь C1-N1 довольно длинная [155,2(4) пм], а связи C1-O1(2) укороченная [138,2(4) пм]. Протонированный атом азота N1 представляет собой большую уходящую группу амина.
В 2002 году Дэвид Эванс и др. наблюдал очень стабильный нейтральный тетраэдрический интермедиат в реакции N -ацилпирролов с металлоорганическими соединениями с последующим протонированием хлоридом аммония с образованием карбинола. [ 13 ] Связь C1-N1 [147,84(14) пм] длиннее обычной связи C sp3 -N пиррольной , длина которой находится в диапазоне 141,2-145,8 пм. Напротив, связь C1-O1 [141,15(13) пм] короче, чем средняя связь C sp3 -OH, которая составляет около 143,2 пм. Удлиненные связи C1-N1 и укороченные C1-O1 объясняются аномерным эффектом, возникающим в результате взаимодействия неподеленных пар кислорода с орбиталью σ* CN . Аналогично, взаимодействие неподеленной пары кислорода с орбиталью σ* CC должно быть ответственным за удлинение связи C1-C2 [152,75(15) пм] по сравнению со средними связями C sp2 -C sp2 , которые составляют 151,3 пм. Кроме того, связь C1-C11 [152,16(17) пм] немного короче, чем средняя связь C sp3 -C sp3 , которая составляет около 153,0 пм.
Стабильность тетраэдрических интермедиатов
[ редактировать ]Ацетали и полуацетали
[ редактировать ]Полуацетали и ацетали по существу являются тетраэдрическими промежуточными соединениями. Они образуются, когда нуклеофилы присоединяются к карбонильной группе, но в отличие от тетраэдрических промежуточных соединений они могут быть очень стабильными и использоваться в качестве защитных групп в синтетической химии. Очень известная реакция происходит, когда ацетальдегид растворяется в метаноле, образуя полуацеталь. Большинство полуацеталей нестабильны по отношению к исходным альдегидам и спиртам. Например, константа равновесия реакции ацетальдегида с простыми спиртами составляет около 0,5, где константа равновесия определяется как K = [полуацеталь]/[альдегид][спирт]. Полуацетали кетонов (иногда называемые гемикеталями) еще менее стабильны, чем альдегиды. Однако циклические полуацетали и полуацетали, несущие электроноакцепторные группы, стабильны. Электроноакцепторные группы, присоединенные к карбонильному атому, смещают константу равновесия в сторону полуацеталя. Они увеличивают поляризацию карбонильной группы, которая уже имеет положительно поляризованный карбонильный углерод, и делают ее еще более склонной к атаке нуклеофила. На диаграмме ниже показана степень гидратации некоторых карбонильных соединений. Гексафторацетон, вероятно, является наиболее гидратированным карбонильным соединением. Формальдегид так легко реагирует с водой, потому что его заместители очень малы - чисто стерический эффект. [ 14 ] [ 15 ]
Циклопопропаноны – кетоны с трехчленным кольцом – также в значительной степени гидратированы. Поскольку трехчленные кольца очень напряжены (углы связи вынуждены составлять 60°), sp 3 гибридизация более выгодна, чем sp 2 гибридизация. Для СП 3 гибридизованного гидрата связи должны быть искажены примерно на 49˚, а для sp 2 гибридизированный кетон, искажение валентного угла составляет около 60˚. Таким образом, добавление к карбонильной группе позволяет высвободить часть напряжения, присущего маленькому кольцу, поэтому циклопропанон и циклобутанон являются очень реакционноспособными электрофилами. Для более крупных колец, где валентные углы не так искажены, стабильность полуацеталей обусловлена энтропией и близостью нуклеофила к карбонильной группе. Образование ациклического ацеталя приводит к уменьшению энтропии, поскольку на каждую произведенную молекулу расходуется две молекулы. Напротив, образование циклических полуацеталей включает реакцию одной молекулы сама с собой, что делает реакцию более благоприятной. Другой способ понять стабильность циклических полуацеталей — рассмотреть константу равновесия как соотношение скоростей прямой и обратной реакции. Для циклического полуацеталя реакция является внутримолекулярной, поэтому нуклеофил всегда находится рядом с карбонильной группой, готовый к атаке, поэтому прямая скорость реакции намного выше, чем обратная. Многие биологически значимые сахара, такие как глюкоза — циклические полуацетали.
В присутствии кислоты полуацетали могут подвергаться реакции элиминирования, теряя атом кислорода, который когда-то принадлежал карбонильной группе исходного альдегида. Эти ионы оксония являются мощными электрофилами и быстро реагируют со второй молекулой спирта, образуя новые стабильные соединения, называемые ацеталями. Ниже представлен весь механизм образования ацеталя из гемиацеталя.
Ацетали, как уже указывалось, являются стабильными тетраэдрическими интермедиатами, поэтому их можно использовать в качестве защитных групп в органическом синтезе. Ацетали стабильны в основных условиях, поэтому их можно использовать для защиты кетонов от основания. Ацетальная группа гидролизуется в кислой среде. Пример с диоксолановой защитной группой приведен ниже.
Вайнреб амиды
[ редактировать ]Амиды Вейнреба представляют собой амиды N -метокси- N -метилкарбоновой кислоты. [ 16 ] Амиды Вайнреба реагируют с металлоорганическими соединениями с образованием при протонировании кетонов (см. Синтез кетонов Вейнреба ). Принято считать, что высокие выходы кетонов обусловлены высокой стабильностью хелатного пятичленного циклического интермедиата. Квантово-механические расчеты показали, что тетраэдрический аддукт образуется легко и достаточно стабилен, что согласуется с экспериментальными результатами. [ 17 ] Очень легкая реакция амидов Вайнреба с литийорганическими реактивами и реактивами Гриньяра обусловлена хелатной стабилизацией тетраэдрического аддукта и, что более важно, переходным состоянием, приводящим к аддукту. Тетраэдрические аддукты показаны ниже.
Приложения в биомедицине
[ редактировать ]Дизайн лекарств
[ редактировать ]Сольватированный лиганд, связывающий интересующий белок, вероятно, существует в виде равновесной смеси нескольких конформеров. Аналогично сольватированный белок также существует в виде нескольких конформеров, находящихся в равновесии. Образование комплекса белок-лиганд включает замещение молекул растворителя, занимающих место связывания лиганда, с образованием сольватированного комплекса. Поскольку это обязательно означает, что взаимодействие является энтропийно неблагоприятным, весьма благоприятные энтальпийные контакты между белком и лигандом должны компенсировать потерю энтропии. Дизайн новых лигандов обычно основан на модификации известных лигандов целевых белков. Протеазы – это ферменты, катализирующие гидролиз пептидной связи. Эти белки эволюционировали, чтобы распознавать и связывать переходное состояние реакции гидролиза пептида, которое представляет собой тетраэдрический промежуточный продукт. Таким образом, основными ингибиторами протеаз являются тетраэдрические промежуточные миметики, имеющие спиртовую или фосфатную группу. Примеры: саквинавир , ритонавир. , пепстатин и др. [ 18 ]
Ферментативная активность
[ редактировать ]Стабилизация тетраэдрических промежуточных продуктов внутри активного центра фермента была исследована с использованием имитаторов тетраэдрических промежуточных соединений. Кристаллографически описаны специфические силы связи, участвующие в стабилизации переходного состояния. В сериновых протеазах млекопитающих, трипсине и химотрипсине, две пептидные группы NH основной цепи полипептида образуют так называемую оксианионную дырку, отдавая водородные связи отрицательно заряженному атому кислорода тетраэдрического промежуточного соединения. [ 19 ] Простая диаграмма, описывающая взаимодействие, показана ниже.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Определение Золотой книги ИЮПАК» . дои : 10.1351/goldbook.T06289 .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Клайзен, Л. (1887). «О влиянии алкилатов натрия на бензальдегид» . хим . 20 (1): 646–650. дои : 10.1002/cber.188702001148 .
- ^ Гриньяр, В. (1901). «Смешанные магнийорганические соединения и их применение в синтезе кислот, спиртов и углеводородов». Энн. Хим. Физ . 24 : 433–490.
- ^ Бендер, М.Л. (1951). «Кислородный обмен как доказательство существования промежуточного продукта при гидролизе сложного эфира». Дж. Ам. хим. Соц . 73 (4): 1626–1629. дои : 10.1021/ja01148a063 .
- ^ Вудворд, РБ ; Гугутас, JZ (1964). «Структура тетродотоксина». Дж. Ам. хим. Соц . 86 (22): 5030. doi : 10.1021/ja01076a076 .
- ^ Гидеон, Френкель; Уотсон Дебра (1975). «Алкоксидный аддукт амида. Среднее время жизни тесной ионной пары». Дж. Ам. хим. Соц . 97 (1): 231–232. дои : 10.1021/ja00834a063 .
- ^ Черрини, С.; Федели В.; Мацца Ф. (1971). «Рентгенокристаллографическое доказательство циклольной структуры в трипептиде». хим. Коммун. (24): 1607–1608. дои : 10.1039/C29710001607 .
- ^ Тагаки, М.; Ишахара Р.; Мацуду Т. (1977). «Моно S-ацилированный 1,8-нафталендитиол. Выделение и характеристика тетраэдрического промежуточного продукта в реакции внутримолекулярного переноса ацила» . Бык. хим. Соц. Япония . 50 (8): 2193–2194. дои : 10.1246/bcsj.50.2193 .
- ^ Рульманн, А.; Кукла Д.; Швагер П.; Бартельс К.; Хубер Р. (1973). «Структура комплекса, образованного бычьим трипсином и ингибитором бычьего панкреатического трипсина. Определение кристаллической структуры и стереохимия области контакта». Дж. Мол. Биол . 77 (3): 417–436. дои : 10.1016/0022-2836(73)90448-8 . ПМИД 4737866 .
- ^ Мило, РМ; Райт Х.Т.; Клотия CH; Удар ДМ (1974). «Кристаллическая структура комплекса свиного трипсина с ингибитором трипсина сои (Куниц) при разрешении 2,6 Å». Биохимия . 13 (20): 4212–4228. дои : 10.1021/bi00717a024 . ПМИД 4472048 .
- ^ Тулинский А.; Ван ден Хенде Дж. Х. (1967). «Кристаллическая и молекулярная структура N -брозилмитомицина А». Дж. Ам. хим. Соц . 89 (12): 2905–2911. дои : 10.1021/ja00988a018 . ПМИД 6043811 .
- ^ Кирби, Эй Джей; Комаров И.В.; Фидер Н. (1998). «Спонтанное миллисекундное образование скрученного амида из аминокислоты и кристаллическая структура тетраэдрического промежуточного продукта». Дж. Ам. хим. Соц . 120 (28): 7101–7102. дои : 10.1021/ja980700s .
- ^ Эванс, Д.А.; Г. Борг; К.А.Шейдт (2002). «На удивление стабильные тетраэдрические промежуточные соединения: карбинолы из нуклеофильных добавок к N-ацилпирролам». Ангеванде Хеми . 114 (17): 3320–23. doi : 10.1002/1521-3757(20020902)114:17<3320::aid-ange3320>3.0.co;2-u .
- ^ Белл, Р.П. (1966). «Обратимая гидратация карбонильных соединений». Адв. Физ. Орг. Хим . Достижения физико-органической химии. 4 (1): 1–29. дои : 10.1016/S0065-3160(08)60351-2 . ISBN 9780120335046 .
- ^ Клейден Дж.; Гривз Н.; Уоррен С. и Уотерс П. (2001). Органическая химия . Издательство Оксфордского университета.
- ^ Нам, С.; Вайнреб, С.М. (1981). « N -метокси- N -метиламиды как эффективные ацилирующие агенты». Тетраэдр Летт . 22 (39): 3815–18. дои : 10.1016/s0040-4039(01)91316-4 .
- ^ Адлер, М.; Адлер С.; Боче Г. (2005). «Тетраэдрические интермедиаты в реакциях производных карбоновых кислот с нуклеофилами». Дж. Физ. Орг. Хим . 18 (3): 193–209. дои : 10.1002/poc.807 .
- ^ Бабина, Р.Э.; Бендер С.Л. (1997). «Молекулярное распознавание белково-лигандных комплексов: применение к разработке лекарств». хим. Преподобный . 97 (5): 1359–1472. дои : 10.1021/cr960370z . ПМИД 11851455 .
- ^ Брайан, П.; Пантолиано МВт; Килл С.Г.; Сяо ХИ; Пулос Т. (1986). «Сайт-направленный мутагенез и роль оксианионной дырки в субтилизине» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 83 (11): 3743–5. Бибкод : 1986PNAS...83.3743B . дои : 10.1073/pnas.83.11.3743 . ПМЦ 323599 . ПМИД 3520553 .