✖


Jump to content

Дисульфирам

Дисульфирам
Клинические данные
Торговые названия Антабус, Антабус, прочее
Другие имена тетраэтилдисульфандикарботиоамид; 1-(Диэтилтиокарбамоилдисульфанил) -N , N -диэтилметантиоамид
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а682602
Беременность
категория
  • Я : Б2
Маршруты
администрация 		Внутрь , подкожный имплантат
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Метаболизм Печень в диэтилтиокарбамат
Период полувыведения 60–120 часов
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
НИАИД Химическая база данных
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.002.371 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 10 Ч 20 Н 2 С 4
Молярная масса 296.52  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Дисульфирам — это лекарство, используемое для лечения хронического алкоголизма , вызывая острую чувствительность к этанолу (употреблению алкоголя). Дисульфирам действует путем ингибирования фермента альдегиддегидрогеназы , в результате чего многие последствия похмелья ощущаются сразу после употребления алкоголя . Дисульфирам в сочетании с алкоголем, даже в небольших количествах, вызывает приливы крови, пульсацию в голове и шее, пульсирующую головную боль, затруднение дыхания, тошноту, обильную рвоту, потливость, жажду, боль в груди, сердцебиение, одышку , гипервентиляцию , учащенное сердцебиение , низкое кровяное давление. , обмороки выраженное беспокойство, слабость, головокружение , нечеткость зрения и спутанность сознания. При тяжелых реакциях могут наблюдаться угнетение дыхания, сердечно-сосудистый коллапс, нарушение сердечного ритма , сердечный приступ , острая застойная сердечная недостаточность , потеря сознания, судороги и смерть. [3]

В организме алкоголь превращается в ацетальдегид , который затем расщепляется ацетальдегиддегидрогеназой. При ингибировании фермента дегидрогеназы образуется ацетальдегид, вызывающий неприятные побочные эффекты ( дисульфирам-спиртовая реакция ). Дисульфирам следует использовать в сочетании с консультированием и поддержкой. [ нужна ссылка ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Дисульфирам используется в качестве терапии второй линии после акампросата и налтрексона при алкогольной зависимости . [4]

При нормальном метаболизме алкоголь расщепляется в печени ферментом , который затем алкогольдегидрогеназой до ацетальдегида преобразуется ферментом ацетальдегиддегидрогеназой в безвредное уксусной кислоты производное ( ацетилкофермент А ). Дисульфирам блокирует эту реакцию на промежуточной стадии, блокируя ацетальдегиддегидрогеназу. После приема алкоголя под действием дисульфирама концентрация ацетальдегида в крови может быть в 5-10 раз выше, чем обнаруживаемая при метаболизме такого же количества одного только алкоголя. Поскольку ацетальдегид является одной из основных причин симптомов похмелья , он вызывает немедленную и серьезную негативную реакцию на употребление алкоголя. Примерно через 5–10 минут после приема алкоголя пациент может испытывать последствия тяжелого похмелья на период от 30 минут до нескольких часов. Симптомы обычно включают покраснение кожи, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, тошноту и рвоту . Редкие нежелательные явления включают одышку. пульсирующая головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, постуральный обморок и циркуляторный коллапс . [5]

Дисульфирам не следует принимать, если в течение последних 12 часов употреблялся алкоголь. [6] Толерантности к дисульфираму нет: чем дольше его принимают, тем сильнее его действие. [3] Поскольку дисульфирам медленно всасывается через пищеварительный тракт и медленно выводится из организма, эффект может сохраняться до двух недель после первоначального приема; следовательно, медицинская этика требует, чтобы пациенты были полностью информированы о реакции дисульфирам-алкоголь . [7]

Дисульфирам не уменьшает тягу к алкоголю, поэтому основной проблемой, связанной с этим препаратом, является крайне плохая приверженность к лечению. Методы улучшения соблюдения режима лечения включают подкожные имплантаты, которые высвобождают препарат непрерывно в течение периода до 12 недель, а также практику контролируемого введения, например, регулярное введение препарата супругом. [ нужна медицинская ссылка ]

Хотя дисульфирам оставался наиболее распространенным фармацевтическим средством лечения злоупотребления алкоголем до конца 20-го века, сегодня его часто заменяют или сопровождают новыми препаратами, в первую очередь комбинацией налтрексона и акампросата , которые напрямую пытаются воздействовать на физиологические процессы в мозге, связанные с злоупотребление алкоголем. [ нужна ссылка ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Наиболее распространенными побочными эффектами при отсутствии алкоголя являются головная боль и металлический или чесночный привкус во рту, хотя могут возникнуть и более серьезные побочные эффекты. [8] Триптофол , химическое соединение, вызывающее сон у человека, образуется в печени после лечения дисульфирамом. [9] Менее распространенные побочные эффекты включают снижение либидо, проблемы с печенью, кожную сыпь и воспаление нервов. [10] Токсичность печени является редким, но потенциально серьезным побочным эффектом, и группы риска, например те, у кого уже нарушена функция печени, должны тщательно контролироваться. Тем не менее, частота возникновения гепатита, вызванного дисульфирамом, оценивается в пределах от 1 на 25 000 до 1 на 30 000. [11] и редко является основной причиной прекращения лечения.

случаи нейротоксичности Также отмечались дисульфирама, вызывающие экстрапирамидные и другие симптомы. [12] Дисульфирам может вызвать нейропатию в суточных дозах менее обычно рекомендуемых 500 мг. Биопсия нервов показала дегенерацию аксонов, и нейропатию трудно отличить от нейропатии, связанной со злоупотреблением этанолом. Дисульфирамовая нейропатия возникает после различного латентного периода (в среднем от 5 до 6 месяцев) и неуклонно прогрессирует. После прекращения приема препарата может наблюдаться медленное улучшение; часто в конечном итоге наступает полное выздоровление. [13]

Дисульфирам нарушает метаболизм ряда других соединений, включая парацетамол (ацетаминофен), [14] теофиллин [15] и кофеин . [16] Однако в большинстве случаев это нарушение является легким и проявляется в увеличении периода полувыведения соединения на 20–40% при обычных дозах дисульфирама. [ нужна ссылка ]

Аналогично действующие вещества

[ редактировать ]

В медицине термин «эффект дисульфирама» относится к побочному эффекту конкретного лекарства, вызывающему неприятную гиперчувствительность к алкоголю , аналогичному эффекту, вызываемому приемом дисульфирама. [ нужна ссылка ]

Примеры: [ нужна ссылка ]

История

[ редактировать ]

О синтезе дисульфирама, первоначально известного как дисульфид тетраэтилтиурама, впервые сообщалось в 1881 году. Примерно к 1900 году он был внедрен в промышленный процесс серной вулканизации каучука и стал широко использоваться. В 1937 годуврач -заводчик из американской резиновой промышленности описал побочные реакции на алкоголь у рабочих, подвергшихся воздействию моносульфида и дисульфида тетраметилтиурама, и предположил, что этот эффект дисульфирама и родственных соединений может привести к «излечению от алкоголизма»; эффект был также замечен у рабочих шведской фабрики по производству резиновых сапог. [17]

В начале 1940-х годов его опробовали в качестве средства для лечения чесотки , паразитарных инфекций кожи, а также кишечных глистов. [17]

Примерно в то же время, во время немецкой оккупации Дании , Эрик Якобсен и Йенс Хальд из датской фармацевтической компании Medicinalco подхватили это исследование и начали изучать возможность использования дисульфирама для лечения кишечных паразитов. В компании была группа энтузиастов -экспериментаторов , называвшая себя «Батальон смерти», и в ходе испытаний препарата на себе случайно обнаружила, что употребление алкоголя, пока наркотик еще находился в их организме, вызывало легкую тошноту. [17] [18] : 98–105 

Они сделали это открытие в 1945 году и ничего не предпринимали до тех пор, пока два года спустя Якобсен не выступил с импровизированной речью и не упомянул об этой работе, которая впоследствии обсуждалась в газетах того времени, что побудило их к дальнейшему изучению использования препарата для этого. цель. [17] [18] : 98–105  Эта работа включала небольшие клинические испытания с участием Олуфа Мартенсена-Ларсена, врача, работавшего с алкоголиками. [17] Они публиковали свои работы начиная с 1948 года. [17] [19]

Химики Medicinalco обнаружили новую форму дисульфирама, пытаясь очистить партию, загрязненную медью. Оказалось, что эта форма обладает лучшими фармакологическими свойствами, компания запатентовала ее и использовала эту форму для продукта, который был представлен как Антабус (позже переведенный на английский язык как Антабус). [17]

Эта работа привела к возобновлению изучения метаболизма этанола у человека. Уже было известно, что этанол в основном метаболизируется в печени, при этом он сначала превращается в ацетальдегид, а затем из ацетальдегида в уксусную кислоту и углекислый газ, но участвующие в этом ферменты не были известны. К 1950 году эта работа привела к пониманию того, что этанол окисляется до ацетальдегида под действием алкогольдегидрогеназы , а ацетальдегид окисляется до уксусной кислоты под действием альдегиддегидрогеназы (АЛДГ), и что дисульфирам действует путем ингибирования АЛДГ, что приводит к накоплению ацетальдегида, что и вызывает негативные последствия в организме. [17]

Препарат впервые поступил на рынок в Дании, и по состоянию на 2008 год Дания является страной, где его наиболее широко назначают. Он был одобрен FDA в 1951 году. [17] [20] Позже FDA одобрило другие препараты для лечения алкоголизма, а именно налтрексон в 1994 году и акампросат в 2004 году. [17]

Общество и культура

[ редактировать ]

Хотя Управление по охране труда (OSHA) в США не установило допустимый предел воздействия (PEL) для дисульфирама на рабочем месте, Национальный институт охраны труда установил рекомендуемый предел воздействия (REL) 2 мг/мин. м 3 и рекомендовал работникам избегать одновременного воздействия дибромида этилена . [21]

Исследовать

[ редактировать ]

Дисульфирам изучался как возможное средство лечения рака . [22] паразитарные инфекции, [23] тревожное расстройство, [24] и латентная ВИЧ-инфекция . [25]

Дисульфирам продемонстрировал купирование пигментного ретинита у крыс. [26] [27] [28]

Рак

[ редактировать ]

Когда дисульфирам образует комплексы с металлами ( дитиокарбаматные комплексы), он является ингибитором протеасом , и по состоянию на 2016 год его изучали в экспериментах in vitro , на модельных животных и в небольших клинических исследованиях в качестве возможного средства лечения метастазов в печени, метастатической меланомы, глиобластомы и других заболеваний. -мелкоклеточный рак легких и рак простаты. [22] [29] Были проведены различные клинические испытания средств, разрушающих медь. [ нужна ссылка ]

Паразитарные инфекции

[ редактировать ]

В организме дисульфирам быстро метаболизируется до диэтилдитиокарбамата (дитиокарба), который связывается с ионами металлов, таких как цинк или медь, с образованием диэтилдитиокарбамата цинка или меди (дитиокарб цинка или меди). вызывающего диарею и абсцесс печени, Диэтилдитиокарбамат цинка (цинк-дитиокарб), метаболит дисульфирама, чрезвычайно эффективен против паразита Entamoeba histolytica, и может быть активен против других смертельных паразитов. [23] [30]

ВИЧ

[ редактировать ]

Дисульфирам также был идентифицирован в ходе систематического высокопроизводительного скрининга как потенциальный агент, обращающий латентный период ВИЧ (LRA). [31] [32] Реактивация латентной ВИЧ-инфекции у пациентов является частью исследовательской стратегии, известной как «шокируй и убивай», которая может уменьшить или устранить резервуар ВИЧ. [25] Недавние исследования II фазы с увеличением дозы у пациентов с ВИЧ, находящихся под контролем антиретровирусной терапии, выявили увеличение количества клеточно-ассоциированной несплайсированной РНК ВИЧ с увеличением воздействия дисульфирама и его метаболитов. [31] [33] Дисульфирам также исследуется в сочетании с вориностатом , еще одним исследуемым агентом, обращающим латентный период, для лечения ВИЧ. [34]

COVID-19

[ редактировать ]

Было показано, что дисульфирам ингибирует папаин-подобные протеазы MERS-CoV и SARS-CoV . [35] было изучено в небольшом безрезультатном ретроспективном обсервационном исследовании Его влияние на симптомы COVID-19 . [36] В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании , которое еще не опубликовано в медицинском журнале, семь пациентов с COVID получали дисульфирам. У этих пациентов не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. [37]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «НДК № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ Jump up to: а б «Антабус – дисулифрам таблетка» . ДейлиМед . Национальные институты здравоохранения. 23 мая 2016 года . Проверено 4 июля 2016 г.
  4. ^ Стоукс М., Абдиджадид С. (январь 2018 г.). «Дисульфирам» . Стат Перлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД   29083801 .
  5. ^ Юрик Джей-Джей, Фейман, доктор медицинских наук (ноябрь 1987 г.). «Метиловый эфир диэтилдитиокарбаминовой кислоты: метаболит дисульфирама и его сенсибилизирующие свойства к спирту в реакции дисульфирам-этанол». Алкоголь . 4 (6): 463–467. дои : 10.1016/0741-8329(87)90086-3 . ПМИД   2829942 .
  6. ^ «Официальная информация FDA о дисульфираме, побочные эффекты и применение» . Наркотики.com . Проверено 11 апреля 2011 г.
  7. ^ Райт С., Мур Р.Д. (июнь 1990 г.). «Дисульфирамовое лечение алкоголизма» . Американский медицинский журнал . 88 (6): 647–655. дои : 10.1016/0002-9343(90)90534-К . ПМИД   2189310 .
  8. ^ «Побочные эффекты дисульфирама» . Наркотики.com . Проверено 6 ноября 2010 г.
  9. ^ Корнфорд Э.М., Бокаш В.Д., Браун Л.Д., Крейн П.Д., Ольдендорф В.Х., Макиннис А.Дж. (июнь 1979 г.). «Быстрое распределение триптофола (3-индол-этанола) в мозг и другие ткани» . Журнал клинических исследований . 63 (6): 1241–1248. дои : 10.1172/JCI109419 . ПМК   372073 . ПМИД   447842 .
  10. ^ «Антабус (дисульфирам)» . сетевой доктор . 18 ноября 2013 года . Проверено 28 апреля 2017 г.
  11. ^ Центр лечения наркозависимости (2009). Глава 3. Дисульфирам . Администрация служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психическим здоровьем (США).
  12. ^ Букриш Ю., Вайссер И., Обер П., Массон С. (сентябрь 2000 г.). «Результаты МРТ в случае нейротоксичности, вызванной дисульфирамом, с поздним началом». Журнал неврологии . 247 (9): 714–715. дои : 10.1007/s004150070119 . ПМИД   11081815 . S2CID   1982036 .
  13. ^ Уотсон С.П., Эшби П., Бильбао Дж.М. (июль 1980 г.). «Дисульфирамовая нейропатия» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 123 (2): 123–126. ПМК   1704662 . ПМИД   6266628 .
  14. ^ Поульсен Х.Е., Ранек Л., Йоргенсен Л. (февраль 1991 г.). «Влияние дисульфирама на метаболизм ацетаминофена у человека». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 21 (2): 243–249. дои : 10.3109/00498259109039466 . ПМИД   2058179 .
  15. ^ Лой С.М., Дэй Дж.Д., Джу С.Г., Буш Э.Д., Костелло П., Дьюи Л.В., Вестал Р.Э. (май 1989 г.). «Дозозависимое ингибирование метаболизма теофиллина дисульфирамом у выздоравливающих алкоголиков». Клиническая фармакология и терапия . 45 (5): 476–486. дои : 10.1038/clpt.1989.61 . ПМИД   2721103 . S2CID   39324339 .
  16. ^ Бич, Калифорния, Мейс, округ Колумбия, Гайлер Р.С., Якобер Ч., Гербер Н. (март 1986 г.). «Ингибирование выведения кофеина дисульфирамом у нормальных субъектов и выздоравливающих алкоголиков». Клиническая фармакология и терапия . 39 (3): 265–270. дои : 10.1038/clpt.1986.37 . ПМИД   3948467 . S2CID   29110467 .
  17. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Краг Х (2008). «От дисульфирама до антабуса: изобретение лекарства» (PDF) . Бюллетень истории химии . 33 (2): 82–88.
  18. ^ Jump up to: а б Альтман Л.К. (1998). Кто идет первым?: История самостоятельных экспериментов в медицине . Издательство Калифорнийского университета. ISBN  9780520212817 .
  19. ^ Хальд Дж., Якобсен Э., Ларсен В. (июль 1948 г.). «Сенсибилизирующее действие тетраэтилтиурамдисульфида (антабуса) на этиловый спирт». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 4 (3–4): 285–296. дои : 10.1111/j.1600-0773.1948.tb03350.x .
  20. ^ «Заявка на новое лекарственное средство (NDA) 007883: Дисульфирам (Антабус)» . Препараты, одобренные FDA . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 4 августа 2018 г.
  21. ^ Карманный справочник NIOSH по химическим опасностям. «#0244» . Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).
  22. ^ Jump up to: а б Цзяо Ю, Ханнафон Б.Н., Дин WQ (2016). «Противораковая активность дисульфирама: данные и механизмы». Противораковые агенты в медицинской химии . 16 (11): 1378–1384. дои : 10.2174/1871520615666160504095040 . ПМИД   27141876 .
  23. ^ Jump up to: а б Ширли Д.А., Шарма И., Уоррен К.А., Муна С. (2021). «Перепрофилирование лекарства от злоупотребления алкоголем дисульфирама в качестве противопаразитарного средства» . Границы клеточной и инфекционной микробиологии . 11 : 633194. дои : 10.3389/fcimb.2021.633194 . ПМЦ   7991622 . ПМИД   33777846 .
  24. ^ Галлахер А. (23 апреля 2022 г.). «Результаты исследования показывают, что препарат, используемый для лечения алкоголизма, обещает облегчить тревогу» . Аптека Таймс . Проверено 25 апреля 2022 г.
  25. ^ Jump up to: а б Расмуссен Т.А., Левин С.Р. (июль 2016 г.). «Шокирующий ВИЧ из укрытия: где мы находимся с клиническими испытаниями агентов, обращающих латентный период?». Современное мнение о ВИЧ и СПИДе . 11 (4): 394–401. дои : 10.1097/COH.0000000000000279 . ПМИД   26974532 . S2CID   25995091 .
  26. ^ «Ключ к восстановлению зрения может заключаться в препарате, лечащем алкоголизм» . Отдел новостей УРМЦ . Проверено 13 апреля 2022 г.
  27. ^ Телиас М., Сит К.К., Фрозенфар Д., Смит Б., Мисра А., Гоард М.Дж., Крамер Р.Х. (март 2022 г.). «Ингибиторы ретиноевой кислоты смягчают потерю зрения на мышиной модели дегенерации сетчатки» . Достижения науки . 8 (11): eabm4643. Бибкод : 2022SciA....8M4643T . дои : 10.1126/sciadv.abm4643 . ПМЦ   8932665 . ПМИД   35302843 .
  28. ^ Пападопулос Л. (19 марта 2022 г.). «Препарат, который когда-то использовался для лечения алкоголизма, может вылечить дегенерацию сетчатки» . Интересный инжиниринг.com . Проверено 13 апреля 2022 г.
  29. ^ Цвек Б., Дворжак З. (август 2008 г.). «Значение ингибирования протеасом при раке. Может ли старый препарат дисульфирам иметь блестящее новое будущее в качестве нового ингибитора протеасом?». Открытие наркотиков сегодня . 13 (15–16): 716–722. дои : 10.1016/j.drudis.2008.05.003 . ПМИД   18579431 .
  30. ^ Гош С., Фарр Л., Сингх А., Литон Л.А., Падалиа Дж., Ширли Д.А. и др. (сентябрь 2020 г.). «Сигналосома COP9 является важной и поддающейся лечению мишенью паразита, которая регулирует деградацию белка» . ПЛОС Патогены . 16 (9): e1008952. дои : 10.1371/journal.ppat.1008952 . ПМЦ   7531848 . ПМИД   32960936 .
  31. ^ Jump up to: а б Ли С.А., Эллиотт Дж.Х., МакМахон Дж., Хартогенезис В., Бампус Н.Н., Лифсон Дж.Д. и др. (март 2019 г.). «Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика дисульфирама при индукции латентной транскрипции ВИЧ-1 в исследовании фазы IIb» . Клиническая фармакология и терапия . 105 (3): 692–702. дои : 10.1002/cpt.1220 . ПМК   6379104 . ПМИД   30137649 .
  32. ^ Син С., Буллен С.К., Шрофф Н.С., Шан Л., Ян Х.К., Мануччи Дж.Л. и др. (июнь 2011 г.). «Дисульфирам реактивирует латентный ВИЧ-1 в модели первичных CD4+ Т-клеток, трансдуцированных Bcl-2, не вызывая глобальной активации Т-клеток» . Журнал вирусологии . 85 (12): 6060–6064. дои : 10.1128/JVI.02033-10 . ПМК   3126325 . ПМИД   21471244 .
  33. ^ Рыцари HD (2017). «Критический обзор данных, касающихся эффекта дисульфирама, обращающего латентную латентность ВИЧ, возможных объяснений его неспособности уменьшить размер латентного резервуара in vivo, а также предостережений, связанных с его использованием на практике» . Исследования и лечение СПИДа . 2017 : 8239428. doi : 10.1155/2017/8239428 . ПМЦ   5390639 . ПМИД   28465838 .
  34. ^ Номер клинического исследования NCT03198559 «Комбинированное устранение латентного периода с помощью высоких доз дисульфирама плюс вориностата у ВИЧ-инфицированных лиц, получающих АРТ» на сайте ClinicalTrials.gov.
  35. ^ Линь М.Х., Мозес Д.К., Се СН, Ченг СК, Чен Ю.Х., Сунь CY, Чжоу CY (февраль 2018 г.). «Дисульфирам может ингибировать папаин-подобные протеазы MERS и SARS различными способами» . Противовирусные исследования . 150 : 155–163. дои : 10.1016/j.antiviral.2017.12.015 . ПМЦ   7113793 . ПМИД   29289665 .
  36. ^ Тамбурин С., Мантовани Е., Де Бернардис Е., Зипето Д., Лугобони Ф. и др. (Gruppo InterSERT di Collaborazione Scientifica (GICS)) (сентябрь 2021 г.). «COVID-19 и связанные с ним симптомы у пациентов, принимающих дисульфирам по поводу расстройства, связанного с употреблением алкоголя» . Внутренняя и неотложная медицина . 16 (6): 1729–1731. дои : 10.1007/s11739-021-02633-y . ПМЦ   7814518 . PMID   33464469 .
  37. ^ Номер клинического исследования NCT04485130 «Испытание дисульфирама для лечения COvid-19 (DISCO)» на сайте ClinicalTrials.gov.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Disulfiram&oldid=1228797742"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: cec1e4eec623b00ba8186b0761ad62f6__1718252640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ce/f6/cec1e4eec623b00ba8186b0761ad62f6.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Disulfiram - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)