Jump to content

Циклоспорин

(Перенаправлено с Optimmune )

Циклоспорин
Клинические данные
Произношение / ˌ s k l ə ˈ s p ɔːr ɪ n / [ 1 ]
Торговые названия Неорал, Сандиммун, Рестасис, Генграф, другие
Другие имена циклоспорин, циклоспорин А, [ 2 ] циклоспорин А, циклоспорин А (CsA), циклоспорин ( США, США )
AHFS / Drugs.com Монография
МедлайнПлюс а601207
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : С
Маршруты
администрация
Перорально , внутривенно (в/в), глазные капли
Класс препарата Ингибитор кальциневрина
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность переменная
Метаболизм Печень CYP3A4
Период полувыведения переменная (около 24 часов)
Экскреция Желчный проток
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
PDB-лиганд
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.119.569 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 62 Ч 111 Н 11 О 12
Молярная масса 1 202 .635  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Циклоспорин , также пишется как циклоспорин и циклоспорин , является ингибитором кальциневрина , используемым в качестве иммунодепрессанта . Его принимают внутрь или внутривенно при ревматоидном артрите , псориазе , болезни Крона , нефротическом синдроме , экземе и при трансплантации органов для предотвращения отторжения . [ 12 ] [ 13 ] Его также используют в качестве глазных капель при сухом кератоконъюнктивите (сухость глаз). [ 14 ]

Общие побочные эффекты включают высокое кровяное давление, головную боль, проблемы с почками , усиленный рост волос и рвоту. [ 13 ] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск инфекций, проблемы с печенью и повышенный риск лимфомы . [ 13 ] Уровень препарата в крови следует проверять, чтобы снизить риск побочных эффектов. [ 13 ] Использование во время беременности может привести к преждевременным родам ; однако циклоспорин, по-видимому, не вызывает врожденных дефектов . [ 15 ]

Считается, что циклоспорин действует путем снижения функции лимфоцитов . [ 13 ] Он делает это путем образования комплекса с циклофилином , который блокирует фосфатазную активность кальциневрина , что, в свою очередь, снижает выработку воспалительных цитокинов лимфоцитами Т- . [ 16 ]

Циклоспорин был выделен в 1971 году из гриба Tolypocladium inflatum и вошел в медицинское применение в 1983 году. [ 17 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 18 ] [ 19 ] В 2021 году это было 175-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 2   миллионов рецептов. [ 20 ] [ 21 ] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [ 22 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Циклоспорин показан для лечения и профилактики реакции «трансплантат против хозяина» при трансплантации костного мозга, а также для предотвращения отторжения трансплантатов почек , сердца и печени . [ 8 ] [ 7 ] Он также одобрен в США для лечения ревматоидного артрита и псориаза , персистирующего нуммулярного кератита после аденовирусного кератоконъюнктивита . [ 23 ] [ 7 ] и в качестве глазных капель для лечения сухости глаз, вызванной синдромом Шегрена и дисфункцией мейбомиевых желез . [ 9 ]

Помимо этих показаний, циклоспорин применяют также при тяжелом атопическом дерматите . [ 24 ] Его использовали при тяжелом ревматоидном артрите и связанных с ним заболеваниях. [ 25 ]

Циклоспорин также использовался у людей с острым тяжелым язвенным колитом и крапивницей, которые не реагируют на лечение стероидами . [ 26 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Побочные эффекты циклоспорина могут включать увеличение десен , усиление роста волос, судороги , язвенную болезнь , панкреатит , лихорадку , рвоту , диарею , спутанность сознания , повышение уровня холестерина , проблемы с дыханием , онемение и покалывание (особенно губ), зуд , высокое кровяное давление . задержка калия (возможно, приводящая к гиперкалиемии ), почек и печени , дисфункция [ 27 ] ощущение жжения на кончиках пальцев и повышенная уязвимость к оппортунистическим грибковым и вирусным инфекциям . Циклоспорин вызывает гипертензию, вызывая вазоконстрикцию в почках и увеличивая реабсорбцию натрия. Повышение артериального давления может вызвать сердечно-сосудистые события; поэтому рекомендуется использовать самую низкую эффективную дозу для людей, нуждающихся в длительном лечении. [ 28 ]

Применение циклоспорина после трансплантации почки связано с повышением уровня мочевой кислоты в крови и, в некоторых случаях, с развитием подагры . [ 29 ]

Циклоспорин внесен в список канцерогенов IARC группы 1 (т.е. имеются достаточные доказательства канцерогенности для человека). [ 30 ] в частности, приводит к плоскоклеточному раку кожи и неходжкинской лимфоме . [ 31 ]

Фармакология

[ редактировать ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Основной эффект циклоспорина заключается в снижении активности Т-клеток ; он делает это путем ингибирования кальциневрина в пути кальциневрин-фосфатаза и предотвращения открытия поры перехода митохондриальной проницаемости. Циклоспорин связывается с цитозольным белком циклофилином (иммунофилином) лимфоцитов , особенно Т-клеток. Этот комплекс циклоспорин-циклофилин ингибирует кальциневрин , который обычно отвечает за активацию транскрипции интерлейкина 2 . В Т-клетках активация Т-клеточного рецептора обычно увеличивает внутриклеточный кальций, который действует через кальмодулин, активируя кальциневрин. Затем кальциневрин дефосфорилирует фактор транскрипции NF-AT (ядерный фактор активированных Т-клеток), который перемещается в ядро ​​Т-клеток и увеличивает транскрипцию генов IL-2 и родственных цитокинов. [ 16 ] Циклоспорин, предотвращая дефосфорилирование NF-AT, приводит к снижению функции эффекторных Т-клеток ; [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] не влияет на цитостатическую активность. [ нужна медицинская ссылка ]

Циклоспорин также связывается с белком циклофилином D, который составляет часть поры перехода митохондриальной проницаемости (MPTP). [ 33 ] [ 36 ] тем самым предотвращая открытие MPTP. MPTP обнаружен в митохондриальной мембране клеток сердечной мышцы. Открытие MPTP означает внезапное изменение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны, позволяя протонам и другим ионам и растворенным веществам размером до ~ 1,5 кДа проходить через внутреннюю мембрану. Такое изменение проницаемости считается клеточной катастрофой. [ 37 ] [ 38 ] приводящие к гибели клеток. Однако кратковременные отверстия переходных пор митохондриальной проницаемости играют важную физиологическую роль в поддержании здорового митохондриального гомеостаза. [ 39 ]

Циклоспорин способен индуцировать ремиссию протеинурии, вызванной такими заболеваниями, как МЦД и ФСГС. [ 40 ] Циклоспорин блокирует опосредованное кальциневрином дефосфорилирование синаптоподина, регулятора Rho GTPases в подоцитах, тем самым сохраняя зависимое от фосфорилирования взаимодействие синаптоподин-14-3-3 бета. Сохранение этого взаимодействия, в свою очередь, защищает синаптоподин от деградации, опосредованной катепсином L. В целом антипротеинурический эффект циклоспорина обусловлен, по крайней мере частично, поддержанием содержания синаптоподинового белка в подоцитах, которого, в свою очередь, достаточно для поддержания целостности барьера клубочковой фильтрации и защиты от протеинурии. [ 41 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Циклоспорин представляет собой циклический пептид из 11 аминокислот ; он содержит одну D -аминокислоту , которая редко встречается в природе. В отличие от большинства пептидов, циклоспорин не синтезируется рибосомами. [ 42 ]

Циклоспорин в высокой степени метаболизируется у людей и животных после приема внутрь. Метаболиты, которые включают циклоспорин B, C, D, E, H и L, [ 43 ] имеют менее 10% иммунодепрессивной активности циклоспорина и связаны с более высокой почечной токсичностью. [ 44 ]

Биосинтез

[ редактировать ]
Биосинтез циклоспорина. Bmt = бутенилметилтреонин, Abu = L-альфа-аминомасляная кислота, Sar = саркозин

Циклоспорин синтезируется нерибосомальной пептидсинтетазой , циклоспоринсинтетазой. [ 45 ] Фермент содержит домен аденилирования , домен тиолирования , домен конденсации и домен N-метилтрансферазы . Домен аденилирования отвечает за распознавание и активацию субстрата, тогда как домен тиолирования ковалентно связывает аденилированные аминокислоты с фосфопантетеином , а домен конденсации удлиняет пептидную цепь. Субстраты циклоспоринсинтетазы включают L- валин , L- лейцин , L- аланин , глицин , 2-аминомасляную кислоту , 4- метилтреонин и D-аланин , который является исходной аминокислотой в процессе биосинтеза. [ 46 ] С помощью домена аденилирования циклоспоринсинтетаза генерирует ациладенилированные аминокислоты, затем ковалентно связывает аминокислоту с фосфопантетеином через тиоэфирную связь. Некоторые из аминокислотных субстратов N-метилируются S-аденозилметионином . На этапе циклизации циклоспорин высвобождается из фермента . [ 47 ] Аминокислоты, такие как D-Ala и бутенил-метил-L-треонин (Bmt), указывают на то, что циклоспоринсинтетаза требует действия других ферментов. Рацемизация L-Ala в D-Ala под действием аланинрацемазы зависит от пиридоксальфосфата . Образование бутенил-метил-L-треонина осуществляется поликетидсинтазой Bmt , которая использует ацетат/малонат в качестве исходного материала. [ 48 ]

Генный кластер

[ редактировать ]

Tolypocladium inflatum , вид, который в настоящее время используется для массового производства циклоспорина, имеет гены биосинтеза, организованные в кластер из 12 генов. Из этих 12 генов SimA ( Q09164 ) представляет собой циклоспоринсинтетазу, SimB ( CAA02484.1 ) представляет собой аланинрацемазу и SimG (аналог ATQ39432.1 ) представляет собой поликетидсинтазу. [ 49 ] Эти гены связаны с активным ретротранспозоном. [ 50 ] Хотя эти последовательности плохо аннотированы в GenBank и других базах данных, 90% сходных последовательностей можно найти у продуцирующей циклоспорин Beauveria felina (или Amphichorda~ ). [ 51 ] SimB имеет в одном организме два паралога с разными, но частично перекрывающимися функциями из-за их низкой специфичности. [ 52 ]

В 1970 году новые штаммы грибов были выделены из образцов почвы, взятых в Норвегии и Висконсине в США сотрудниками компании «Сандоз» (ныне «Новартис» ) в Базеле , Швейцария . Оба штамма производят семейство натуральных продуктов, называемых циклоспоринами. Из экстрактов этих грибов были выделены два родственных компонента, обладающих противогрибковой активностью. Норвежский штамм Tolypocladium inflatum Gams позже использовался для крупномасштабной ферментации циклоспорина. [ 53 ]

Иммуносупрессивный эффект природного препарата циклоспорина был открыт 31 января 1972 года. [ 54 ] в скрининговом тесте на подавление иммунитета, разработанном и реализованном Хартманном Ф. Штехелином в компании Sandoz. [ 55 ] [ 53 ] Химическая структура циклоспорина была определена в 1976 году также в компании «Сандоз». [ 56 ] [ 57 ] Успех кандидата в лекарство циклоспорина в предотвращении отторжения органов был продемонстрирован при трансплантации почек Р.Ю. Калном и его коллегами из Кембриджского университета. [ 58 ] и в трансплантации печени , выполненной Томасом Старзлом в Детской больнице Питтсбурга . Первым пациентом 9 марта 1980 г. была 28-летняя женщина. [ 59 ] В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило циклоспорин для клинического применения в 1983 году. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]

Мемуары Томаса Старцла 1992 года объясняют глазами хирурга-трансплантолога, что циклоспорин стал эпохальным препаратом для аллотрансплантации паренхиматозных органов. [ 64 ] Это значительно расширило клиническую применимость такой трансплантации за счет существенного развития компонента фармакотерапии против отторжения. [ 64 ] Проще говоря, самыми большими ограничениями для более широкого применения такой трансплантации были не стоимость или хирургические навыки (какими бы огромными они ни были), а, скорее, проблема отторжения аллотрансплантата и нехватка донорских органов. Циклопспорин стал крупным достижением в борьбе с отказом от испытания. [ 64 ]

Общество и культура

[ редактировать ]
[ редактировать ]

В июле 2024 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендовав выдачу регистрационного удостоверения на лекарственный препарат Вевизье, предназначенный для лечения синдрома сухого глаза. [ 65 ] Заявителем данного лекарственного препарата является компания Novaliq GmbH. [ 65 ]

Натуральный продукт был назван циклоспорином немецкоязычными учеными, которые первыми его изолировали. [ 53 ] и циклоспорин в переводе на английский язык. Согласно рекомендациям по международному непатентованному наименованию (МНН) для лекарственных средств, [ 66 ] букву y заменили на i , так что МНН препарата пишется как циклоспорин. [ нужна ссылка ]

Циклоспорин — это МНН и одобренное в Великобритании название (БАН), тогда как циклоспорин — это название, принятое в США (USAN), а циклоспорин — бывший ЗАПРЕЩЕННЫЙ. [ 67 ]

Доступные формы

[ редактировать ]

Циклоспорин очень плохо растворяется в воде, в связи с чем были разработаны суспензионная и эмульсионная формы препарата для перорального и инъекционного применения. Циклоспорин первоначально был выведен на рынок компанией «Сандоз» (ныне «Новартис» ) под торговой маркой «Сандиммун», который доступен в виде мягких желатиновых капсул, раствора для перорального применения и препарата для внутривенного введения. Это все неводные составы. [ 8 ] Новая микроэмульсия , [ 68 ] препарат для перорального применения Неорал, [ 7 ] Выпускается в виде раствора и мягких желатиновых капсул. Составы Неорала предназначены для образования микроэмульсий при контакте с водой. [ 69 ] [ 70 ]

Генерические препараты циклоспорина продаются под различными торговыми марками, включая Cicloral (от Sandoz/Hexal), Gengraf (от Abbott ) и Deximune (от Dexcel Pharma ). С 2002 года эмульсия циклоспорина для местного применения для лечения воспаления, вызванного сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), продается под торговой маркой Restasis. [ 9 ] Икервис – аналогичный состав с концентрацией 0,1%. [ 71 ] Препараты циклоспорина для ингаляций находятся в стадии клинической разработки и включают раствор в пропиленгликоле и липосом . дисперсии [ 72 ] [ 73 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Нейропротекция

[ редактировать ]

Циклоспорин проходит фазу II/III (адаптивного) клинического исследования в Европе с целью определить его способность уменьшать повреждение нейронов и реперфузионное повреждение (фаза III) при черепно-мозговой травме. Это многоцентровое исследование организовано NeuroVive Pharma и Европейским консорциумом по травмам головного мозга с использованием препарата циклоспорина NeuroVive под названием Neurostat (также известного под торговой маркой кардиозащиты Ciclomulsion). В этой рецептуре вместо кремофора и этанола используется липидная эмульсионная основа. [ 74 ] NeuroSTAT сравнивался с Sandimmune в исследовании фазы I и был признан биоэквивалентным. В этом исследовании NeuroSTAT не выявил анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности, обнаруженных у продуктов на основе кремофора и этанола. [ 75 ]

Циклоспорин исследовался как возможный нейропротекторный агент при таких состояниях, как черепно-мозговая травма было показано, , и в экспериментах на животных что он уменьшает повреждение головного мозга, связанное с травмой. [ 76 ] Циклоспорин блокирует образование переходной поры митохондриальной проницаемости , которая, как было установлено, вызывает большую часть повреждений, связанных с травмами головы и нейродегенеративными заболеваниями . Нейропротекторные свойства циклоспорина были впервые обнаружены в начале 1990-х годов, когда два исследователя (Эскил Эльмер и Хироюки Утино) проводили эксперименты по трансплантации клеток. Непреднамеренным открытием стало то, что циклоспорин А оказывает сильное нейропротекторное действие при пересечении гематоэнцефалического барьера. [ 77 ] Тот же самый процесс разрушения митохондрий через открытие MPT-поры приводит к значительному усугублению черепно-мозговых травм. [ 78 ]

Сердечные заболевания

[ редактировать ]

Циклоспорин экспериментально использовался для лечения гипертрофии сердца. [ 33 ] [ 79 ] (увеличение объема клеток).

Несоответствующее открытие поры перехода митохондриальной проницаемости (MPTP) проявляется в ишемии. [ 33 ] (ограничение притока крови к тканям) и реперфузионное повреждение [ 33 ] (повреждения, возникающие после ишемии, когда кровоток возвращается в ткани), после инфаркта миокарда [ 34 ] (сердечный приступ) и при возникновении мутаций в митохондриальной ДНК-полимеразе. [ 33 ] Сердце пытается компенсировать болезненное состояние за счет увеличения внутриклеточного кальция. 2+
для увеличения скорости цикла сокращения. [ 36 ] Конститутивно высокий уровень митохондриального кальция. 2+
вызывают неправильное открытие MPTP, что приводит к уменьшению диапазона функций сердца, что приводит к гипертрофии сердца как попытка компенсировать проблему. [ 36 ] [ 34 ]

Было показано, что циклоспорин А уменьшает гипертрофию сердца, воздействуя на сердечные миоциты разными способами. Циклоспорин А связывается с циклофилином D , блокируя открытие MPTP и, таким образом, уменьшает высвобождение белка цитохрома C, что может вызвать запрограммированную гибель клеток. [ 33 ] [ 36 ] [ 80 ] CypD — это белок MPTP, действующий как ворота; связывание циклоспорином А уменьшает количество нежелательного открытия МФТП, что снижает внутримитохондриальный уровень кальция. 2+
. [ 36 ] Снижение внутримитохондриального кальция 2+
позволяет обратить вспять сердечную гипертрофию, вызванную исходной сердечной реакцией. [ 36 ] Уменьшение высвобождения цитохрома С приводило к уменьшению гибели клеток во время травм и заболеваний. [ 33 ] Циклоспорин А также ингибирует путь фосфатазы кальцинейрина (14). [ 33 ] [ 34 ] [ 81 ] Было показано, что ингибирование этого пути снижает гипертрофию миокарда. [ 34 ] [ 79 ] [ 81 ]

Ветеринарное использование

[ редактировать ]

Препарат одобрен в США для лечения атопического дерматита у собак. [ 82 ] В отличие от человеческой формы лекарства, более низкие дозы, используемые для собак, означают, что препарат действует как иммуномодулятор и имеет меньше побочных эффектов, чем у людей. Преимущества использования этого продукта включают снижение потребности в одновременной терапии для контроля состояния. Он доступен в виде глазной мази для собак под названием Optimmune , производимой компанией Intervet , которая является частью Merck . Он также используется для лечения сального аденита (иммунного ответа против сальных желез ), листовидной пузырчатки (аутоиммунного заболевания кожи с пузырьками), воспалительного заболевания кишечника , анального фурункулеза (анального воспалительного заболевания) и миастении (нервно-мышечного заболевания). [ 82 ] [ 83 ]

  1. ^ «циклоспорин» . Dictionary.com Полный . Случайный дом . nd Архивировано из оригинала 18 ноября 2010 года . Проверено 13 июля 2011 г.
  2. ^ Лаупасис А., Киоун П.А., Улан Р.А., Маккензи Н., Стиллер Ч.Р. (май 1982 г.). «Циклоспорин А: мощный иммунодепрессант» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 126 (9): 1041–6. ПМЦ   1863293 . ПМИД   7074504 .
  3. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  4. ^ «Краткое описание нормативного решения по многодозному Рестазису» . Реестр лекарственных средств и товаров медицинского назначения . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 7 июня 2022 г. . Проверено 7 июня 2022 г.
  5. ^ «Резюме нормативного решения для Верказии» . Реестр лекарственных средств и товаров медицинского назначения . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 7 июня 2022 г. . Проверено 7 июня 2022 г.
  6. ^ «Основные продукты для здоровья 2021 года: приложения к продуктам, одобренным в 2021 году» . Здоровье Канады . 3 августа 2022 г. Проверено 25 марта 2024 г.
  7. ^ Jump up to: а б с д «Капсула Неорал-циклоспорина, жидкий раствор Неорала-циклоспорина» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 5 июля 2013 года . Проверено 3 февраля 2022 г.
  8. ^ Jump up to: а б с «Сандиммун-циклоспорин капсула, наполненная жидкостью, Сандиммун-циклоспорин для инъекций, раствор иммуно-циклоспорина» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 21 апреля 2014 года . Проверено 3 февраля 2022 г.
  9. ^ Jump up to: а б с «Рестасис-циклоспориновая эмульсия» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 30 марта 2014 года . Проверено 3 февраля 2022 г.
  10. ^ «Вевье-циклоспорин глазной раствор раствор/капли» . ДейлиМед . 26 мая 2023 года. Архивировано из оригинала 29 августа 2023 года . Проверено 29 августа 2023 г.
  11. ^ «Икервис» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 13 августа 2022 г. Проверено 27 февраля 2023 г.
  12. ^ Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 . Всемирная организация здравоохранения. п. 221. HDL : 10665/44053 . ISBN  9789241547659 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и «Циклоспорин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 17 октября 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  14. ^ «Циклоспорин ээнт» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 13 января 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  15. ^ «Использование циклоспорина во время беременности» . Наркотики.com . Архивировано из оригинала 14 сентября 2017 года . Проверено 20 декабря 2016 г.
  16. ^ Jump up to: а б Мацуда С., Коясу С. (май 2000 г.). «Механизмы действия циклоспорина» (PDF) . Иммунофармакология . 47 (2–3): 119–25. дои : 10.1016/S0162-3109(00)00192-2 . ПМИД   10878286 . Архивировано из оригинала (PDF) 11 августа 2017 года . Проверено 4 марта 2018 г.
  17. ^ Уоттс Р., Клюни Дж., Холл Ф., Маршалл Т. (2009). Ревматология . Издательство Оксфордского университета. п. 558. ИСБН  978-0-19-922999-4 . Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
  18. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  19. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021 г.). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  20. ^ «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  21. ^ «Циклоспорин – статистика применения препарата» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  22. ^ «FDA одобрило первый дженерик Рестазиса» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (пресс-релиз). 2 февраля 2022 года. Архивировано из оригинала 2 февраля 2022 года . Проверено 3 февраля 2022 г.
  23. ^ Рейнхард Т. (2000). «Локальный циклоспорин А в Nummuli после эпидемии кератоконъюнктивита. Пилотное исследование - Springer». Офтальмолог . 97 (11): 764–768. дои : 10.1007/s003470070025 . ПМИД   11130165 . S2CID   399211 .
  24. ^ Паолино А., Александр Х., Бродерик С., Флор С. (май 2023 г.). «Небиологические системные методы лечения атопического дерматита: современное состояние и будущие направления» . Клиническая и экспериментальная аллергия . 53 (5): 495–510. дои : 10.1111/cea.14301 . ПМИД   36949024 .
  25. ^ Дейкманс Б.А., ван Райтховен А.В., Гоэй Те Х.С., Бурс М., Кэтс А (август 1992 г.). «Циклоспорин при ревматоидном артрите». Семинары по артриту и ревматизму . 22 (1): 30–36. дои : 10.1016/0049-0172(92)90046-г . ПМИД   1411580 .
  26. ^ Лихтигер С., Настоящий Д.Х., Корнблут А., Гелернт И., Бауэр Дж., Галлер Г. и др. (июнь 1994 г.). «Циклоспорин при тяжелом язвенном колите, рефрактерном к стероидной терапии» . Медицинский журнал Новой Англии . 330 (26): 1841–5. дои : 10.1056/NEJM199406303302601 . ПМИД   8196726 .
  27. ^ Нэсенс М., Кайперс Д.Р., Сарвал М. (февраль 2009 г.). «Нефротоксичность ингибитора кальциневрина» (PDF) . Клинический журнал Американского общества нефрологов . 4 (2): 481–508. дои : 10.2215/CJN.04800908 . ПМИД   19218475 . Архивировано (PDF) из оригинала 20 июля 2018 года . Проверено 20 апреля 2018 г.
  28. ^ Роберт Н., Вонг Г.В., Райт Дж.М. (январь 2010 г.). «Влияние циклоспорина на артериальное давление». Кокрейновская база данных систематических обзоров (1): CD007893. дои : 10.1002/14651858.CD007893.pub2 . ПМИД   20091657 .
  29. ^ Фигг ВД (февраль 1990 г.). «Циклоспорин-индуцированная гиперурикемия и подагра» . Медицинский журнал Новой Англии . 322 (5): 334–336. дои : 10.1056/NEJM199002013220514 . ПМИД   2296276 .
  30. Агенты, классифицированные монографиями IARC, тома 1–110. Архивировано 25 октября 2011 г. в Wayback Machine.
  31. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска для человека (2012 г.). Циклоспорин . Международное агентство по исследованию рака. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 года . Проверено 23 февраля 2018 г.
  32. ^ Ганонг ВФ (2005). «27». Обзор медицинской физиологии (22-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 530 . ISBN  978-0-07-144040-0 .
  33. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Мотт Дж.Л., Чжан Д., Фриман Дж.К., Миколайчак П., Чанг С.В., Зассенхаус Х.П. (июль 2004 г.). «Сердечные заболевания, вызванные случайными мутациями митохондриальной ДНК, предотвращаются циклоспорином А». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 319 (4): 1210–5. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.05.104 . ПМИД   15194495 .
  34. ^ Jump up to: а б с д и Юн Т.Дж., Пяо Х., Квон Дж.С., Чой С.Ю., Ким Х.С., Пак Д.Г. и др. (декабрь 2002 г.). «Влияние ингибирования кальциневрин-зависимого сигнального пути циклоспорином А на раннее и позднее ремоделирование сердца после инфаркта миокарда» . Европейский журнал сердечной недостаточности . 4 (6): 713–8. дои : 10.1016/S1388-9842(02)00120-4 . ПМИД   12453541 . S2CID   9181082 .
  35. ^ Хандшумахер Р.Э., Хардинг М.В., Райс Дж., Другге Р.Дж., Спейчер Д.В. (ноябрь 1984 г.). «Циклофилин: специфический цитозольный связывающий белок циклоспорина А». Наука . 226 (4674): 544–7. Бибкод : 1984Sci...226..544H . дои : 10.1126/science.6238408 . ПМИД   6238408 .
  36. ^ Jump up to: а б с д и ж Элрод Дж.В., Вонг Р., Мишра С., Ваньоцци Р.Дж., Сактивел Б., Гунасекера С.А. и др. (октябрь 2010 г.). «Циклофилин D контролирует зависимый от пор митохондрий обмен Ca(2+), метаболическую гибкость и склонность к сердечной недостаточности у мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (10): 3680–7. дои : 10.1172/JCI43171 . ПМЦ   2947235 . ПМИД   20890047 .
  37. ^ Бристон Т., Селвуд Д.Л., Сабадкай Г., Дюшен М.Р. (январь 2019 г.). «Переход митохондриальной проницаемости: молекулярное поражение с множеством мишеней для лекарств» (PDF) . Тенденции в фармакологических науках . 40 (1): 50–70. дои : 10.1016/j.tips.2018.11.004 . ПМИД   30527591 . S2CID   54470812 . Архивировано (PDF) из оригинала 21 января 2022 года . Проверено 2 августа 2021 г.
  38. ^ Морчиано Дж., Джорджи С., Бонора М., Пунцетти С., Павазини Р., Вецковски М.Р. и др. (январь 2015 г.). «Молекулярная идентичность переходной поры митохондриальной проницаемости и ее роль в ишемически-реперфузионном повреждении». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 78 : 142–53. дои : 10.1016/j.yjmcc.2014.08.015 . hdl : 11392/2149014 . ПМИД   25172387 .
  39. ^ Зоров Д.Б., Юхашова М., Соллотт С.Дж. (июль 2014 г.). «Митохондриальные активные формы кислорода (АФК) и АФК-индуцированное высвобождение АФК» . Физиологические обзоры . 94 (3): 909–50. doi : 10.1152/physrev.00026.2013 . ПМК   4101632 . ПМИД   24987008 .
  40. ^ Мейрье А (2005). «Лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза» . Экспертное заключение по фармакотерапии . 6 (9): 1539–1549. дои : 10.1517/14656566.6.9.1539 . ПМИД   16086641 . S2CID   35867347 .
  41. ^ Фаул С., Доннелли М., Мершер-Гомез С., Чанг Ю.Х., Франц С., Дельфгаау Дж. и др. (2008). «Актиновый цитоскелет подоцитов почек является непосредственной мишенью антипротеинурического эффекта циклоспорина А» . Природная медицина . 14 (9): 931–938. дои : 10.1038/нм.1857 . ПМК   4109287 . ПМИД   18724379 .
  42. ^ Борель Дж. Ф. (июнь 2002 г.). «История открытия циклоспорина и его раннего фармакологического развития». Венская клиническая больница . 114 (12): 433–7. ПМИД   12422576 .
    В некоторых источниках этот гриб упоминается под альтернативным видовым названием Hypocladium inflatum gams, например Pritchard и Sneader в 2005 году:
    * Причард Д.И. (май 2005 г.). «Поиск химической преемственности циклоспорина от паразитов и патогенов человека». Открытие наркотиков сегодня . 10 (10): 688–91. дои : 10.1016/S1359-6446(05)03395-7 . ПМИД   15896681 .
    * Снидер В. (23 июня 2005 г.). «Циклоспорин». Открытие лекарств — история . Джон Уайли и сыновья. стр. 298–299 . ISBN  978-0-471-89979-2 .
    Однако название «Beauveria nivea» также появляется в нескольких других статьях, в том числе в интернет-публикации Гарриет Аптон 2001 года под названием « Происхождение используемых в настоящее время лекарств: история циклоспорина. Архивировано 8 марта 2005 г. в Wayback Machine » (получено 19 июня 2005 г.). Марк Плоткин утверждает в своей книге Medicine Quest , Penguin Books 2001, страницы 46-47, что в 1996 году исследователь -миколог Кэти Ходж обнаружила , что это на самом деле разновидность кордицепса .
  43. ^ Ван С.П., Хартман Н.Р., Венкатараманан Р., Джардин И., Лин Ф.Т., Кнапп Дж.Э. и др. (1989). «Выделение 10 метаболитов циклоспорина из желчи человека» . Метаболизм и распределение лекарств . 17 (3): 292–6. ПМК   3154783 . ПМИД   2568911 .
  44. ^ Коупленд К.Р., Яцкофф Р.В., Маккенна Р.М. (февраль 1990 г.). «Иммуносупрессивная активность метаболитов циклоспорина по сравнению и охарактеризована методами масс-спектроскопии и ядерного магнитного резонанса» . Клиническая химия . 36 (2): 225–9. дои : 10.1093/клинчем/36.2.225 . ПМИД   2137384 .
  45. ^ Лоуэн А. (октябрь 2015 г.). «Биосинтез циклоспоринов и других природных ингибиторов пептидилпролил-цис/транс-изомеразы». Acta биохимии и биофизики (BBA) – общие предметы 1850 (10): 2111–20. дои : 10.1016/j.bbagen.2014.12.009 . ПМИД   25497210 .
  46. ^ Диттманн Дж., Венгер Р.М., Кляйнкауф Х., Лауэн А. (январь 1994 г.). «Механизм биосинтеза циклоспорина А. Доказательства синтеза через один линейный предшественник ундекапептида» . Журнал биологической химии . 269 ​​(4): 2841–6. дои : 10.1016/S0021-9258(17)42019-9 . ПМИД   8300618 .
  47. ^ Хопперт М., Генч С., Шёргендорфер К. (октябрь 2001 г.). «Структура и локализация циклоспоринсинтетазы, ключевого фермента биосинтеза циклоспорина у Tolypocladium inflatum» (PDF) . Архив микробиологии . 176 (4): 285–93. Бибкод : 2001ArMic.176..285H . дои : 10.1007/s002030100324 . ПМИД   11685373 . S2CID   33075098 . [ постоянная мертвая ссылка ]
  48. ^ Дьюик, П. (2001) Лекарственные натуральные продукты. John Wiley & Sons, Ltd. 2-е изд.
  49. ^ Ян X, Фэн П., Инь Ю, Бушли К., Спатафора Дж.В., Ван С. (октябрь 2018 г.). «Преимущества Tolypocladium inflatum в плане адаптации грибов к окружающей среде» . мБио 9 (5). дои : 10.1128/mBio.01211-18 . ПМК   6168864 . ПМИД   30279281 .
  50. ^ Бушли К.Э., Раджа Р., Джайсвал П., Камби Дж.С., Ноногаки М., Бойд А.Е. и др. (июнь 2013 г.). «Геном tolypocladium inflatum: эволюция, организация и экспрессия кластера генов биосинтеза циклоспорина» . ПЛОС Генетика . 9 (6): e1003496. дои : 10.1371/journal.pgen.1003496 . ПМЦ   3688495 . ПМИД   23818858 .
  51. ^ Сюй Л., Ли Ю., Биггинс Дж.Б., Боуман Б.Р., Вердин Г.Л., Глоер Дж.Б. и др. (март 2018 г.). «Идентификация циклоспорина C из Amphichorda felina с использованием анализа дифференциальной температурной чувствительности Cryptococcus neoformans» . Прикладная микробиология и биотехнология . 102 (5): 2337–2350. дои : 10.1007/s00253-018-8792-0 . ПМЦ   5942556 . ПМИД   29396588 .
  52. ^ ди Сальво М.Л., Флорио Р., Паярдини А., Виволи М., Д'Агуанно С., Контестабиле Р. (январь 2013 г.). «Аланинрацемаза из Tolypocladium inflatum: ключевой PLP-зависимый фермент в биосинтезе циклоспорина и модель каталитической распущенности». Архив биохимии и биофизики . 529 (2): 55–65. дои : 10.1016/j.abb.2012.11.011 . ПМИД   23219598 .
  53. ^ Jump up to: а б с Борель Дж. Ф., Кис З. Л., Беверидж Т. (1995). «История открытия и разработки Циклоспорина (Сандиммун)» . В Мерлуцци В.Дж., Адамс Дж. (ред.). Поиск историй болезни противовоспалительных препаратов от концепции до клиники . Бостон: Биркхойзер. стр. 27–63. ISBN  978-1-4615-9846-6 . Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
  54. ^ Ченг М (2013). «Хартманн Стахелин (1925-2011) и оспариваемая история циклоспорина А». Клиническая трансплантация . 27 (3): 326–329. дои : 10.1111/ctr.12072 . ПМИД   23331048 . S2CID   39502677 .
  55. ^ Борель Ю.Ф., Фойрер К., Гублер Х.У., Штелин Х. (июль 1976 г.). «Биологические эффекты циклоспорина А: новый антилимфоцитарный агент». Агенты и действия . 6 (4): 468–75. дои : 10.1007/bf01973261 . ПМИД   8969 . S2CID   2862779 .
  56. ^ Рюггер А., Кун М., Лихти Х., Лусли Х.Р., Хугенен Р., Кикерес С. и др. (1976). «[Циклоспорин А, пептидный метаболит из Trichoderma polysporum (ссылка ex Pers.) Rifai, с замечательной иммуносупрессивной активностью]» [Циклоспорин A, пептидный метаболит из Trichoderma polysporum (ссылка ex Pers.) Rifai, с замечательной иммуносупрессивной активностью] . Helvetica Chimica Acta (на немецком языке). 59 (4): 1075–92. дои : 10.1002/hlca.19760590412 . ПМИД   950308 .
  57. ^ Хойслер К., Плетшер А. (июнь 2001 г.). «Спорная ранняя история циклоспорина» . Швейцарский медицинский еженедельник . 131 (21–22): 299–302. дои : 10.4414/smw.2001.09702 . ПМИД   11584691 . S2CID   24662504 .
  58. ^ Калн Р.И., Уайт DJ, Тиру С., Эванс Д.Б., Макмастер П., Данн Д.С. и др. (1978). «Циклоспорин А у пациентов, получающих почечные аллотрансплантаты от трупных доноров». Ланцет . 2 (8104–5): 1323–7. дои : 10.1016/S0140-6736(78)91970-0 . ПМИД   82836 . S2CID   10731038 .
  59. ^ Старзл Т.Э., Клинтмальм Г.Б., Портер К.А., Ивацуки С., Шретер Г.П. (июль 1981 г.). «Трансплантация печени с применением циклоспорина А и преднизолона» . Медицинский журнал Новой Англии . 305 (5): 266–9. дои : 10.1056/NEJM198107303050507 . ПМК   2772056 . ПМИД   7017414 .
  60. ^ Колата Г. (сентябрь 1983 г.). «FDA ускоряет одобрение циклоспорина». Наука . 221 (4617): 1273. Бибкод : 1983Sci...221.1273K . дои : 10.1126/science.221.4617.1273-a . ПМИД   17776314 . 2 сентября (1983 г.) Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило циклоспорин, новый препарат, подавляющий иммунную систему.
  61. ^ Готтесман Дж. (20 марта 1988 г.). «Вехи в кардиологической помощи» . Лос-Анджелес Таймс . Архивировано из оригинала 26 февраля 2017 года.
  62. ^ «Первая успешная трансплантация сердца у детей [9 июня 1984 г.]» . Медицинский центр Колумбийского университета, кафедра хирургии, программа трансплантации сердца. Архивировано из оригинала 1 марта 2017 года. Он [циклоспорин] получил одобрение FDA в конце 1983 года.
  63. ^ «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA [Нажмите «Даты утверждения и история]» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 1 марта 2017 г. Название(а) препарата: Sandimmune (Циклоспорин), Компания: Novartis, Дата действия: 14.11.1983, Тип действия: Одобрение, Классификация подачи: Тип 1 — Новая молекулярная структура, Обзор Приоритет: Приоритет
  64. ^ Jump up to: а б с Старзл Т.Э. (1992). Люди-головоломки: Мемуары хирурга-трансплантата . Издательство Питтсбургского университета. дои : 10.2307/j.ctt9qh63b . ISBN  978-0-8229-3714-2 .
  65. ^ Jump up to: а б «Вевизье ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 25 июля 2024 г. Проверено 27 июля 2024 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  66. ^ «Руководство по использованию международных непатентованных наименований (МНН) фармацевтических веществ» . Всемирная организация здравоохранения. 1997. Для облегчения перевода и произношения МНН следует использовать «f» вместо «ph», «t» вместо «th», «e» вместо «ae» или «oe», вместо «i» из «у»; следует избегать использования букв «h» и «k». [ мертвая ссылка ]
  67. ^ «История циклоспорина» . www.davidmoore.org.uk . Январь 2013. Архивировано из оригинала 22 октября 2022 года . Проверено 24 октября 2022 г.
  68. ^ Гибо С., Аттиви Д. (август 2012 г.). «Микроэмульсии для перорального применения и их терапевтическое применение» . Экспертное мнение о доставке лекарств . 9 (8): 937–51. дои : 10.1517/17425247.2012.694865 . ПМИД   22663249 . S2CID   28468973 . Архивировано из оригинала 5 марта 2018 года . Проверено 4 марта 2018 г.
  69. ^ Мин Д.И. (март 1996 г.). «Неорал: микроэмульсия циклоспорина». Журнал координации трансплантации . 6 (1): 5–8. doi : 10.7182/prtr.1.6.1.f04016025hh795up (неактивен 7 февраля 2024 г.). ПМИД   9157923 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка )
  70. ^ «Неорал» (PDF) . Панель данных FDA . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA); Новартис . Сентябрь 2009 г. Архивировано (PDF) из оригинала 20 октября 2022 г. Проверено 24 октября 2022 г.
  71. ^ «Икервис» . Сантэн. Архивировано из оригинала 3 июля 2018 года . Проверено 3 июля 2018 г.
  72. ^ Номер клинического испытания NCT01287078 «Раствор для ингаляций циклоспорина (CIS) у реципиентов трансплантата легких и гемопоэтических стволовых клеток для лечения облитерирующего бронхиолита» на сайте ClinicalTrials.gov .
  73. ^ Траммер Б., Аманн А., Хальтнер-Укомаду Э., Тиллманс С., Келлер М., Хеггер П. (ноябрь 2008 г.). «Сравнительная проницаемость и кинетика диффузии липосом циклоспорина А и раствора пропиленгликоля из легочной ткани человека в кровь человека ex vivo». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 70 (3): 758–64. дои : 10.1016/j.ejpb.2008.07.001 . ПМИД   18656538 .
  74. ^ Администратор. «Гем – НейроВив Фармасьютикал АБ» . www.neurovive.com . Архивировано из оригинала 6 января 2014 года.
  75. ^ Эхингер К.Х., Ханссон М.Ю., Шёвалл Ф., Элмер Э. (январь 2013 г.). «Оценка биоэквивалентности и переносимости новой липидной эмульсии циклоспорина для внутривенного введения по сравнению с фирменным циклоспорином в Cremophor EL» (PDF) . Клиническое исследование лекарственных средств . 33 (1): 25–34. дои : 10.1007/s40261-012-0029-x . ПМК   3586182 . ПМИД   23179472 . Архивировано (PDF) из оригинала 26 октября 2018 г. Проверено 26 октября 2018 г.
  76. ^ Салливан П.Г., Томпсон М., Шефф С.В. (февраль 2000 г.). «Непрерывная инфузия циклоспорина А после травмы значительно облегчает повреждение коры головного мозга после черепно-мозговой травмы». Экспериментальная неврология . 161 (2): 631–7. doi : 10.1006/exnr.1999.7282 . ПМИД   10686082 . S2CID   25190221 .
  77. ^ Учино Х., Элмер Э., Учино К., Линдвалл О., Сьешё Б.К. (декабрь 1995 г.). «Циклоспорин А значительно облегчает повреждение гиппокампа CA1 после транзиторной ишемии переднего мозга у крыс». Acta Physiologica Scandinavica . 155 (4): 469–71. дои : 10.1111/j.1748-1716.1995.tb09999.x . ПМИД   8719269 .
  78. ^ Салливан П.Г., Себастьян А.Х., Холл ЭД (февраль 2011 г.). «Анализ терапевтического окна нейропротекторного действия циклоспорина А после черепно-мозговой травмы» . Журнал нейротравмы . 28 (2): 311–8. дои : 10.1089/neu.2010.1646 . ПМК   3037811 . ПМИД   21142667 .
  79. ^ Jump up to: а б Менде У, Каген А, Коэн А, Арамбуру Дж, Шон Ф.Дж., Нир Э.Дж. (ноябрь 1998 г.). «Транзиторная сердечная экспрессия конститутивно активного Galphaq приводит к гипертрофии и дилатационной кардиомиопатии по кальциневрин-зависимым и независимым путям» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (23): 13893–8. Бибкод : 1998PNAS...9513893M . дои : 10.1073/pnas.95.23.13893 . ПМК   24952 . ПМИД   9811897 .
  80. ^ Уилкинсон С.Т., Джонсон Д.Б., Тардиф Х.Л., Том М.Э., Бриль М.М. (март 2010 г.). «Повышение уровня цитохрома С коррелирует с плохой выживаемостью при агрессивной лимфоме» . Письма об онкологии . 1 (2): 227–230. дои : 10.3892/ol_00000040 . ПМЦ   2927837 . ПМИД   20798784 .
  81. ^ Jump up to: а б Лим Х.В., Де Виндт Л.Дж., Манте Дж., Кимбалл Т.Р., Витт С.А., Суссман М.А. и др. (апрель 2000 г.). «Обращение гипертрофии сердца на моделях трансгенных заболеваний путем ингибирования кальциневрина». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 32 (4): 697–709. дои : 10.1006/jmcc.2000.1113 . ПМИД   10756124 . S2CID   10904494 .
  82. ^ Jump up to: а б Арчер Т.М., Бут Д.М., Лэнгстон В.К., Феллман К.Л., Лансфорд К.В., Маккин А.Дж. (2014). «Лечение пероральным циклоспорином у собак: обзор литературы» . Журнал ветеринарной внутренней медицины . 28 (1): 1–20. дои : 10.1111/jvim.12265 . ПМЦ   4895546 . ПМИД   24341787 .
  83. ^ Палмейро Б.С. (январь 2013 г.). «Циклоспорин в ветеринарной дерматологии». Ветеринарные клиники Северной Америки: практика мелких животных . 43 (1): 153–71. дои : 10.1016/j.cvsm.2012.09.007 . ПМИД   23182330 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: df3282d83be4f1fd9b00c7496e362099__1722827400
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/df/99/df3282d83be4f1fd9b00c7496e362099.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Ciclosporin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)