Кинетическая логика
Кинетическая логика , разработанная Рене Томасом , представляет собой подход качественного моделирования, позволяющий моделировать воздействие, обратную связь и временную эволюцию переменных. Он использует символические описания и избегает непрерывных описаний, например, дифференциальных уравнений . Вывод динамики из графиков взаимодействия систем непрост. Для дифференциального описания необходимо вывести множество параметров, даже если тип каждого взаимодействия известен на графике. Даже небольшие изменения параметров могут привести к сильному изменению динамики. Кинетическая логика используется для построения дискретных моделей, в которых не требуется такая детализация систем. Требуемая информация может быть получена непосредственно из графа взаимодействий или из достаточно явного словесного описания. Он учитывает только пороговые значения элементов и использует логические уравнения для построения таблиц состояний. С помощью этой процедуры легко определить поведение системы. [1]
Формализм
[ редактировать ]
Ниже приводится формализм Рене Тома для кинетической логики:
В ориентированном графе G = (V, A) отметим G− (v) и G+ (v) — множество предшественников и последователей узла v ∈ V соответственно.
Определение 1: Биологическая регуляторная сеть (BRN) представляет собой кортеж G = (V, A, l, s, t, K), где
(V, A) — ориентированный граф, обозначаемый G,
l — функция от V до N,
s — функция от A до {+, −},
t — функция из A в N такая, что для всех u ∈ V, если G+(u) не пусто, то {t(u, v) | v ∈ G+(u)} = { 1, . . . , л(и)}.
К = {Кв | v ∈ V} — набор отображений: для каждого v ∈ V Kv — функция из 2G− (v) в {0, . . . , l(v)} такой, что Kv(ω) ⩽ Kv(ω_) для всех ω ⊆ ω_ ⊆ G−(v).
Карта l описывает область определения каждой переменной v: если l (v) = k, абстрактная концентрация на v сохраняет свое значение в {0, 1, . . . , к}. Аналогично, карта s представляет знак регуляции (+ для активации, − для торможения). t (u, v) — порог регулирования от u до v: это регулирование имеет место тогда и только тогда, когда абстрактная концентрация u превышает t(u, v), в таком случае регулирование считается активным. Условие для этих порогов гласит, что каждое изменение уровня u вызывает модификацию набора активных регуляций, начиная с u. Для всех x ∈ [0, . . ., l(u) − 1], набор активных регуляций u, когда уровень дискретного выражения u равен x, отличается от набора, когда уровень дискретного выражения равен x + 1. Наконец, отображение Kv позволяет нам определить, каково влияние набора регуляторов на конкретную цель v. Если этот набор равен ω ⊆ G− (v), то цель v подчиняется набору правил, которые заставляют ее развиваться в направлении определенного уровня Kv. (ω).
Определение 2 (государства):
Состояние µ BRN G = (V, A, l, s, t, K) — это функция из V в N такая, что µ (v) ∈ {0 .., l (v)} для всех переменных v ∈ V. Обозначим EG множество состояний G.
Когда µ (u) ≥ t (u, v) и s (u, v) = +, мы говорим, что u является ресурсом v, поскольку происходит активация. Аналогично, когда µ (u) < t (u, v) и s (u, v) = −, u также является ресурсом v, поскольку торможения не происходит (отсутствие торможения рассматривается как активация).
Определение 3 (функция ресурса):
Пусть G = (V, A, l, s, t, K) — BRN. Для каждого v ∈ V определим функцию ресурса ωv: EG → 2G− (v) следующим образом:ωv (μ) = {u ∈ G−(v) | (μ(u) ≥ t(u, v) и s(u, v) = +) или (μ (u) < t (u, v) и s (u, v) = −)}.
Как было сказано ранее, в состоянии μ Kv (ωv(μ)) определяет уровень, к которому стремится переменная v. Мы рассматриваем три случая,
- если µ(v) < Kv(ωv(µ)) то v может увеличиться на одну единицу
- если µ(v) > Kv(ωv(µ)) то v может уменьшиться на одну единицу
- если µ(v) = Kv (ωv (µ)) то v не может эволюционировать.
Определение 4 (Признаки производных):
Пусть G = (V, A, l, s, t, K) — BRN и v ∈ V.
Определим αv: EG → {+1, 0, −1} как αv(μ) =
+1, если Kv (ωv(μ)) > μ(u)
0, если Kv (ωv(μ)) = μ(u)
−1, если Kv (ωv(μ)) < μ(u)
Знаки производных показывают тенденцию траекторий решения.
Граф состояний BRN представляет собой набор состояний, которые может принять BRN, с переходами между ними, выведенными из предыдущих правил:
Определение 5 (граф состояний):
Пусть G = (V, A, b, s, t,K) — BRN. Граф состояний группы G — это ориентированный граф G = (EG, T) с (μ, μ_) ∈ T, если существует v ∈ V такой, что:
αv (µ) ≠ 0 и µ' (v) = µ (v) + αv (µ) и µ (u) = µ' (u), ∀u ∈ V \ {v}. [2]
Критические предположения
[ редактировать ]Критические предположения кинетической логики:
- Элементы системы оказывают незначительное влияние друг на друга, пока не достигнут порога.
- На высоких уровнях влияние друг на друга имеет тенденцию выходить на плато. Таким образом, элемент присутствует, когда он превышает пороговый уровень, и отсутствует, когда он ниже порогового уровня. [3]
Шаги применения
[ редактировать ]Ниже приведены этапы применения кинетической логики (также показано на рисунке A). [4]
Сеть биологического регулирования (BRN)
[ редактировать ]Учитывая задачу исследования, изучается поведение элементов системы и их взаимодействие. Элементы системы могут взаимодействовать положительно или отрицательно, то есть уровень элемента может активировать или снижать скорость производства других элементов или самого себя. Эти взаимодействия представлены как положительные (активация) или отрицательные (торможение).
Когда элементы соединены топологически круговым образом, они оказывают влияние на собственную скорость синтеза и образуют петлю обратной связи. Петля обратной связи бывает положительной или отрицательной в зависимости от того, содержит ли она четное или нечетное количество отрицательных взаимодействий. В положительном цикле каждый элемент системы оказывает положительное влияние на свою скорость синтеза, тогда как в простом отрицательном цикле каждый элемент оказывает отрицательное влияние на свою скорость синтеза. Простая петля положительной обратной связи приводит к эпигенетической регуляции и имеет несколько устойчивых состояний, а простая петля отрицательной обратной связи приводит к гомеостатической регуляции.
Абстракция: Цепочка положительных взаимодействий эквивалентна прямому положительному взаимодействию между двумя крайними элементами, и любые два отрицательных взаимодействия нейтрализуют эффект друг друга. Таким образом, любую простую петлю обратной связи можно сократить до одноэлементной петли, положительной или отрицательной, в зависимости от количества отрицательных взаимодействий (четных или нечетных) в исходной петле. Соответственно, посредством обширного обзора литературы и применения вышеупомянутых правил абстрагируется BRN.
Логическая переменная и функции
[ редактировать ]Логические переменные связаны с элементами системы и описывают состояние системы. Они состоят из логических значений. Например, система, состояние которой соответствующим образом описывается уровнями веществ a, b и c, каждое из которых может отсутствовать, присутствовать на низком уровне или присутствовать на высоком уровне, представлена логическими значениями 0, 1 и 2. соответственно.
Если продукт an стимулирует производство b, он является положительным регулятором. В этом случае скорость синтеза b увеличивается с увеличением концентрации а и образует кривую, аналогичную той, что показана на рисунке Б.
Влияние a незначительно, пока он не достигнет пороговой концентрации тета, а при более высоких концентрациях достигается плато, которое показывает максимальную скорость синтеза b. Такая нелинейная ограниченная кривая называется сигмоидой. Можно предположить, что а «отсутствует» для <тэта и «присутствует» для a>тэта. Сигмовидную кривую можно аппроксимировать ступенчатой функцией, как показано на рисунке C.
С элементами, представляющими их уровень (например, концентрация), связаны не только логические переменные (x, y, z...), но и логические функции (X, Y, Z...), значение которых отражает скорость синтез элемента. Таким образом,
x = 0 означает «отсутствует продукт гена»
x = 1 означает «присутствует генный продукт»
&
X = 0 означает «отключенный ген»
X = 1 означает «ген включен»
График взаимодействий и логические уравнения
[ редактировать ]Кинетическая логика имеет две формы в зависимости от следующих двух типов описаний:
Наивное логическое описание
Рассмотрим простую двухэлементную систему, в которой продукт x активирует ген Y, а продукт y подавляет ген X, как показано на рисунке D. Каждая переменная принимает только два значения; 0 и 1. Другими словами,
X = 1, если y = 0 (X «включен», если y отсутствует)
Y = 1, если x = 1 (Y «включен», если x присутствует)
Логическое отношение системы можно записать:
Х = у
Y=х
Обобщенная кинетическая логика
Наивное логическое описание можно обобщить и адаптировать к ситуациям, в которых некоторые переменные принимают более двух значений, не усложняя анализ. Любая переменная имеет ряд биологически значимых уровней, определяемых количеством элементов, регулируемых продуктом х. Для каждого регуляторного взаимодействия существует определенный порог, поэтому, если x регулирует n элементов, он будет иметь до n различных порогов.
Для логической суммы существует процедура, которая присваивает определенный вес каждому члену логического отношения. В соответствии со шкалой порогов соответствующей переменной взвешенная алгебраическая сумма затем дискретизируется, так что n-значная переменная сопоставляется с n-значной функцией. После дискретизации целые числа определенных весов или суммы весов называются логическими параметрами.
Обобщенная кинетическая логика, хотя и сохраняет аналитическую простоту наивного описания, имеет некоторые общие черты с дифференциальным описанием. Обобщенные логические отношения совершенно независимы от дифференциального описания и могут быть выведены непосредственно из графа взаимодействий или из явного словесного описания.
Рассмотрим пример двух элементов на рисунке E. С помощью программного обеспечения этот график взаимодействий строится, как показано на рисунке F. Элементу y назначены два пороговых значения: Ѳ 12 , касающийся его взаимодействия с x и Ѳ 22 , касающийся его взаимодействия. с самим собой. Переменная y и функция Y имеют три возможных значения: 0, 1 и 2. Элемент x имеет единственный порог Ѳ 21 из-за взаимодействия x с +y, поэтому переменная x и функция X будут двузначными.
Таблица состояний и график состояний
[ редактировать ]Таблица состояний графика взаимодействий на рисунке D показана на рисунке G. В этой таблице для каждого состояния переменных (x, y), т. е. присутствия или отсутствия, указано, какие продукты синтезируются, а какие не синтезируются со значительной скоростью. Рассмотрим состояние 00/10, в котором оба продукта гена отсутствуют, но ген X включен. Поскольку продукта x нет, но он синтезируется, то можно ожидать, что в ближайшем будущем он появится и логическое значение x изменится с 0 на 1. Это можно описать обозначением Ō, в котором тире над цифрой Это связано с тем, что переменная x обязана изменить свое значение с 0 на 1. Обычно черта над цифрой, представляющей логическое значение переменной, каждый раз, когда это значение отличается от значения соответствующей функции. Таким образом, только что рассмотренное состояние можно представить как ОО.
Временные задержки
Переход системы из одного состояния в другое зависит от временных задержек. Временные задержки в системах представляют собой короткие временные сдвиги произвольной длительности. Ввиду связи между функцией (включен или выключен ген) и связанной с ней переменной (наличием или отсутствием продукта гена) временные задержки становятся реальными объектами, значения которых далеко не произвольны и отражают конкретные физические процессы (синтез, деградация, разбавление , и т. д.). Значения различных временных задержек играют важную роль в определении пути развития системы.
Временную связь между логической переменной x, связанной с уровнем элемента, и логической функцией X, связанной с его эволюцией, можно объяснить следующим образом.
Рассмотрим ген, который выключен (X = 0) в течение значительного времени, затем включается (X = 1) сигналом, а затем, через некоторое время, снова выключается (X = 0) другим сигналом и продукт появляется снова, но не сразу, пока не истечет соответствующая задержка tx. Если сигнал временно выключает ген, продукт все еще присутствует, поскольку для этого также требуется временная задержка t x '. Это можно представить графически, как показано на рисунке H. Используя таблицу состояний, можно представить временную последовательность состояний системы, как показано на рисунке I.
Идентификация циклов и устойчивых устойчивых состояний
[ редактировать ]Циклы
Таблицу состояний в D можно использовать для определения циклического поведения системы. Мы видим, что состояние 01 меняется на 00, а 00 меняется на 10, 10 меняется на 11, а 11 меняется обратно на 01. Это представляет собой цикл, когда система стартует из состояния 01 и возвращается в то же состояние. Система продолжает колебаться между этими состояниями.
Тупики
Рассмотрим еще один пример, в котором:Х=у
Y=х
Таблица состояний системы показана на рисунке J. Обведенные состояния являются стабильными состояниями, поскольку они не развиваются в сторону какого-либо другого состояния. Логические устойчивые состояния определяются как те, для которых векторы xy. .. и XY... равны. Когда мы рассмотрели временные задержки, то есть из ŌŌ система перейдет в состояние 1 0 или в состояние 01 в зависимости от того, tx < ty или ty < tx, а из ĪĪ система перейдет в состояние 10 или в состояние 0 1 в соответствии с независимо от того, ty < tx или tx < ty. Граф состояний, представляющий задержки, показан на рисунке K.
Последовательность состояний системы зависит от относительных величин временных задержек. Предполагается, что две задержки (или суммы задержек) никогда не бывают точно равны, поэтому две переменные не изменят свои значения в один и тот же момент. Но не исключайте такой возможности, потому что если это правило будет применяться жестко, это может иногда привести к потере интересных путей.
Анализ результатов
[ редактировать ]Циклы и тупиковые состояния, выявленные в результате этого процесса, затем анализируются путем сравнения их с результатами in vitro и in vivo . Эти результаты можно использовать для того, чтобы сделать важные прогнозы о системе. Циклическое поведение соответствует гомеостатическому регулированию, которое сохраняет уровень переменной на фиксированном или оптимальном значении или вблизи него. Тупики представляют собой эпигенетическую регуляцию, при которой концентрации существуют между экстремальными уровнями. [4]
История
[ редактировать ]Первый подход к качественному моделированию был основан на предельной дискретизации, поскольку все гены могли быть либо включены (присутствовать), либо выключены (отсутствовать). [2] Этот булев подход был обобщен в многозначный подход, т.е. кинетическую логику, [5] [6] в котором стала возможной логическая идентификация всех устойчивых состояний. [7]
Приложение
[ редактировать ]Кинетическая логика использовалась для изучения факторов, которые влияют на выбор конкретного пути из множества различных путей, которым может следовать система, а также факторов, которые приводят систему к стабильным состояниям и циклическому поведению. Его использовали для выявления логики, лежащей в основе функциональной организации и кинетического поведения молекул. Методы проверки моделей также применялись к моделям, построенным с помощью кинетической логики, чтобы сделать вывод об их непрерывном поведении. [8]
Кинетическая логика применялась ко многим различным типам систем в биологии, психологии и психиатрии. [3] В основном кинетическая логика использовалась при моделировании биологических сетей, особенно сетей регуляции генов (GRN). Ниже приведены примеры, в которых кинетическая логика использовалась в качестве формализма моделирования:
- Смоделировать динамику хронического психоза и шизофрении. [3] [9]
- Чтобы показать, как время пребывания гормона на рецепторе может определять специфичность передачи сигналов между альтернативными метаболическими или митогенными путями. [10]
- Объяснить положительную (пролиферация клеток и выработка цитокинов) и отрицательную (индукция анергии) передачу сигналов Т-лимфоцитов; определить, как время событий связывания и внутриклеточной передачи сигнала может повлиять на свойства передачи сигналов рецептора и определить тип клеточного ответа [10]
- Продемонстрировать, как протекает прионовая инфекция. [10]
- Для моделирования других биологических регуляторных сетей (BRN), таких как игрушечный ген, лямбда-фаг (Ahmad and Roux, 2008), Pseudomonas aeruginosa и циркадный ритм. [8]
- Выявить логику функциональной организации и кинетического поведения тиоредоксиновой системы. [10]
Инструмент
[ редактировать ]Поскольку теоретический анализ с помощью кинетической логики является трудоемким процессом, инструмент, известный как Genotech, для моделирования и анализа BRN, был разработан на основе кинетической логики и использовался для ряда исследований, основанных на кинетической логике. [11] Он анализирует поведение, такое как стабильные циклы, стабильные устойчивые состояния и пути в графе состояний (дискретной модели) биологических систем, ускоряя процесс моделирования. [4] GenoTech чрезвычайно полезен, поскольку позволяет повторять эксперименты, автоматизируя весь процесс. Этот инструмент доступен по запросу.
Книги
[ редактировать ]- Томас, Рене, изд. (1979). Кинетическая логика: булев подход к анализу сложных регуляторных систем . Конспект лекций по биоматематике. Том. 29. Шпрингер-Верлаг . ISBN 0-387-09556-Х . OCLC 5447473 .
- Томас, Рене; Д'Ари, Ричард (1990). Биологическая обратная связь . ЦРК Пресс . ISBN 0-8493-6766-2 . OCLC 20357419 .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Томас Р., (1973) Булева формулировка цепей генетического контроля. Журнал теоретической биологии. 42 (3): 565–583.
- ^ Jump up to: а б Томас Р., (1978) Логический анализ систем, содержащих петли обратной связи. J Theor Biol.73(4): 631–656.
- ^ Jump up to: а б с Куппер З. и Хоффманн Х. (1995) Моделирование динамики психоза с помощью кинетической логики (4-95). Берн, Швейцария: Бернский университет, факультет социальной и общественной психиатрии.
- ^ Jump up to: а б с Томас Р. и Д'Ари Р. (1990) Биологическая обратная связь. Флорида: CRC Press, Бока-Ратон.
- ^ Томас Р., (1991) Регуляторные сети рассматриваются как асинхронные автоматы: логическое описание. J Теория Биол. 153: 1–23.
- ^ Снусси Э., (1989) Качественная динамика кусочно-линейных дифференциальных уравнений: подход дискретного отображения. ДСС. 4:189–207.
- ^ Снусси Э. и Томас Р., (1993) Логическая идентификация всех устойчивых состояний: концепция характерных состояний петли обратной связи. Бычья Математика Биол. 55(5):973–991.
- ^ Jump up to: а б Дж. Ахмад и О. Ру, «Анализ формальных моделей генетических регуляторных сетей с задержками», Int. J. Исследования и приложения в области биоинформатики. том. 4. С. 240–262, 2008.
- ^ Бридлав С.М., Розенцвейг М.Р. и Уотсон Н.В., (2010) Биологическая психология (6-е издание): ISBN 0878933247
- ^ Jump up to: а б с д де Йонг Х., (2002) Моделирование и симуляция генетических регуляторных систем: обзор литературы. J Компьютерная Биол. 9 (1): 67–103.
- ^ Дж. Ахмад, «Гибридное моделирование и анализ динамики биологических регуляторных сетей с учетом задержек», докторская диссертация, Ecole Centrale de Nantes, Франция, 2009.