Латеральное литиирование, стимулируемое гетероатомами
Латеральное литирование, продвигаемое гетероатомом, представляет собой сайт-селективную замену бензильного атома водорода на литий с целью дальнейшей функционализации. Заместители, содержащие гетероатом, могут направлять металлирование на ближайший к гетероатому бензильный участок или повышать кислотность атомов углерода в кольце за счет индуктивного эффекта. [ 1 ]
Введение
[ редактировать ]Производные толуола с гетероатомсодержащими заместителями в орто- положении подвергаются сайт-селективному бензильному литиированию в присутствии литийорганических соединений (алкиллития или диалкиламидов лития). Координация кислого атома лития Льюиса с основным гетероатомом Льюиса, а также индуктивные эффекты, возникающие из-за электроотрицательности гетероатома, способствуют селективному депротонированию в бензильном положении. [ 2 ] Конкурентное металлирование кольца (направленное орто -металлирование) является важной побочной реакцией, но разумный выбор основания часто позволяет провести селективное бензильное металлирование. Полезные направляющие группы, содержащие гетероатомы, включают диалкиламины, [ 3 ] амиды (вторичные или третичные), еноляты кетонов, [ 4 ] карбаматы и сульфонаты. Также возможно латеральное литирование алкилзамещенных гетероциклов, включающих заместители, содержащие гетероатом, хотя литирование кольца α к гетероатому кольца может конкурировать с латеральным литированием. [ 2 ] Продукты латерального литиирования реагируют с различными электрофилами, в том числе с реакционноспособными алкилгалогенидами (аллильными, бензильными и первичными), карбонильными соединениями, силил- и станнилхлоридами, дисульфидами и диселенидами и др. Был разработан общий высокоселективный метод бензильного металлирования с использованием смешанного амида металлов лития и калия (химия LiNK), который позволяет металлировать независимо от относительного положения ( орто- , мета- или пара- ) метильной группы по отношению к гетероатому, содержащему заместитель. [ 5 ]
(1)
Механизм и стереохимия
[ редактировать ]Преобладающий механизм
[ редактировать ]Для реакций латерального литиирования были идентифицированы два лимитирующих механизма: один действует под кинетическим, а другой термодинамическим контролем. Механизмы большинства латеральных литиаций находятся где-то между этими двумя ограничивающими механизмами, а точный механизм конкретной литиации зависит от двух факторов:
- Кислотность по Льюису литийорганического реагента (RLi > LiNR 2 )
- Основность по Льюису гетероатомного заместителя (N > O > S)
Когда как кислотность Льюиса литийорганического соединения, так и основность Льюиса заместителя высоки, как при литиировании орто- (диалкиламино)метилтолуолов н -бутиллитием в некоординирующем растворителе, координация основания с гетероатомным заместителем происходит место. Затем литирование происходит в наиболее кинетически доступном орто- бензильном положении; орто- литиирование в этом случае происходит медленнее. [ 2 ]
(2)
По мере уменьшения льюисовской кислотности основания или координационной способности заместителя механизм, включающий чисто индуктивные эффекты, становится более важным. Например, литирование 1 ди(изопропил)амидом лития (LDA) дает только продукт бензильного металлирования 2 ; ни одного ортолитированного продукта 3 не наблюдается. Этот результат объясняется механизмом, при котором амидный заместитель влияет на кислотность парабензильного положения исключительно за счет индуктивных эффектов, а координация основания не действует. Депротонирование приводит к образованию наиболее термодинамически стабильного продукта. [ 6 ]
(3)
В большинстве случаев оба механизма приведут к одному и тому же продукту, поскольку места кинетического и термодинамического депротонирования совпадают.
Область применения и ограничения
[ редактировать ]Различные заместители, содержащие гетероатомы, способствуют латеральному литиированию орто- метильной группы. Как правило, лучшие результаты получаются, когда гетероатом находится в положении β, а не в положении α, поскольку последнее имеет тенденцию способствовать ортолитированию . Литирование первичных бензильных положений происходит медленнее, чем литирование метильных групп, из-за индуктивного донорства электронов от дополнительной алкильной группы (а не стерических эффектов). [ 7 ] К электрофилам, реагирующим с бензильными анионами, образующимися этими методами, относятся альдегиды и кетоны, активированные (первичные, аллильные или бензильные) галогениды, [ 8 ] молекулярный кислород, [ 9 ] и силилхлориды. [ 10 ] В этом разделе описывается объем направляющих групп, которые можно использовать для осуществления сайт-селективного литиирования в замещенных бензолах и гетероциклах.
Литиирование замещенных бензолов
[ редактировать ]Альдегидные заместители подвергаются нуклеофильному присоединению в присутствии литийорганических соединений; однако аддукты альдегидов с диаминами лития могут служить эффективными направляющими группами для латерального литиирования. Последующая обработка электрофильным первичным алкилгалогенидом и удаление диамина дает функционализированные арилальдегиды. [ 11 ]
(4)
Третичные амиды являются высокоэффективными направляющими группами. После обработки образовавшегося бензильного аниона альдегидом циклизация приводит к лактонам. [ 12 ] Карбоксамиды, в которых амид присоединен к ароматическому кольцу через азот, а не через углерод, также являются эффективными направляющими группами. [ 13 ]
(5)
Родственные O -арилкарбаматы являются хорошими направляющими группами; при нагревании образующиеся литийорганические соединения подвергаются перегруппировке в бензиламиды (перегруппировка Сниекуса-Фриса) посредством миграции карбонильного углерода от кислорода к углероду. [ 14 ]
(6)
Вторичные N -арилкарбаматы (наряду с вторичными амидами, кетонами и другими направляющими группами, содержащими кислые водороды) необходимо обрабатывать двумя эквивалентами литийорганического реагента, чтобы произошло латеральное литирование. В приведенном ниже случае втор -бутиллитий используется во избежание конкурентного присоединения к Boc-группе. [ 15 ]
(7)
Сульфонамиды требуют двух эквивалентов литийорганического реагента для латерального литиирования, но представляют собой полезный класс направляющих групп. Обработка кетонами приводит к получению третичных спиртов с высоким выходом. [ 16 ]
(8)
Литиирование замещенных гетероциклов
[ редактировать ]Удобное получение направляющей группы азота индолов возможно путем обработки литийорганическим реагентом и диоксидом углерода. [ 17 ] Подобный метод можно применить и для латерального литиирования орто -толиланилинов. [ 18 ]
(9)
Оксазолы, содержащие две метильные группы, демонстрируют интересную картину селективности. В отсутствие направляющего заместителя метильная группа, расположенная ближе к более электроотрицательному атому кислорода, селективно металлируется. Однако при наличии направляющего заместителя директор полностью контролирует место литиирования. [ 19 ]
(10)
Синтетические приложения
[ редактировать ]Ортолитирование с последующим метилированием иодидом метила является удобным методом синтеза исходных материалов для латерального литиирования. Получение бензильного углерода посредством латерального литиирования и обработки электрофилом представляет собой мощную синтетическую альтернативу прямому электрофильному ароматическому замещению (EAS). Хотя выходы по всей последовательности умеренные, селективность по сайтам обычно выше, чем в аналогичных реакциях EAS. [ 20 ]
(11)
Сравнение с другими методами
[ редактировать ]Ортолитиирование можно использовать для создания многих из тех же структур, что и латеральное литиирование; однако различия в реакционной способности между видами арил- и бензиллития могут указывать на использование одного метода вместо другого. [ 15 ] Полезный альтернативный метод стереоселективной функционализации бензильного положения включает использование хромареновых комплексов. Замещение в бензильном положении гораздо лучше переносится в методах, использующих бензильное литирование хромареновых комплексов, чем латеральное литирование; однако побочные продукты этих реакций, содержащие хром, создают трудности с утилизацией отходов. [ 21 ] Использование смешанных металлоорганических реагентов цинка и меди, полученных из бензилбромидов, представляет собой вторую альтернативу латеральному литиированию. Совместимость функциональных групп этого метода выше, чем при латеральном литиировании, но для получения реакционноспособных металлоорганических соединений из нефункционализированного бензильного положения требуется больше шагов. [ 22 ]
Условия и методика эксперимента
[ редактировать ]Типичные условия
[ редактировать ]Литийорганические реагенты чувствительны к влаге, поэтому с ними следует обращаться в инертной атмосфере в безводных условиях. Тетрагидрофуран является наиболее распространенным растворителем, используемым в реакциях латерального литиирования. Измерение концентрации коммерческих или приготовленных растворов алкиллития может быть выполнено с использованием хорошо зарекомендовавших себя методов титрования. [ 23 ]
Полезным индикатором развития латеральных литиаций является цвет реакционной смеси. Цвет соединений бензиллития варьируется от красного до темно-фиолетового, и во многих случаях отсутствие изменения цвета при добавлении литийорганического реагента к субстрату может указывать на присутствие нежелательного источника протонов в растворе.
Пример процедуры
[ редактировать ]Источник: [ 24 ]
(12)
К раствору 2,6-диметиланизола (4,95 мл, 35 ммоль) в 60 мл тетрагидрофурана при 0° по каплям добавляли н -Бутиллитий (14,0 мл 2,5 М раствора в гексане, 35 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 0° в течение 1 часа, а затем при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°, обрабатывали циклогексанкарбоксальдегидом (4,2 мл, 35 ммоль), давали ей снова нагреться до температуры окружающей среды и выливали в насыщенный водный хлорида аммония раствор . Смесь экстрагировали эфиром, эфирный экстракт промывали водой и солевым раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан-эфир, 5:1 по объему) с получением 4,2 г (48%) продукта в виде бесцветного масла; 1 H ЯМР (CDCl 3 ) δ 1,05–1,50 (м, 6H), 1,64–1,82 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 2,28 (д, 1H, J = 3 Гц), 2,31 (с, 3H) , 2,68 (дд, 1H, J = 10, 13 Гц), 2,85 (дд, 1H, J = 3, 13 Гц), 3,57 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 6,95–7,10 (м, 3H) ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кларк, Р.Д.; Джахангир, А. Орг. Реагировать. 1995 , 47 , 1. два : 10.1002/0471264180.или047.01
- ^ Jump up to: а б с Гшвенд, ХВ; Родригес, HR- организация. Реагировать. 1979 , 26 , 1.
- ^ Джонс, ФН; Зинн, МФ; Хаузер, CR J. Org. хим. 1963 , 28 , 663.
- ^ Кляйн, Дж.; Медлик-Балан, AJ Org. хим. 1976 , 41 , 3307.
- ^ Флеминг П.; О'Ши DFJ Am. хим. Соц. 2011 , 133, 1698.
- ^ Клюв, П.; Браун, РА, J. Org. хим. 1982 , 47 , 34.
- ^ Broaddus, C. D. J. Org. Chem. 1970 , 35 , 10.
- ^ Флиппин, Лос-Анджелес Тетраэдр Летт. 1991 , 32 , 6857.
- ^ Вассерман, Х.Х.; Липшуц, Б.Х. Tetrahedron Lett. 1975 , 1731.
- ^ Миллс, Р.Дж.; Тейлор, Нью-Джерси; Сниекус, V.J. Org. хим. 1989 , 54 , 4372.
- ^ Коминс, DL; Браун, JDJ Org. хим. 1983 , 49 , 1078.
- ^ Ватанабэ, М.; Сахара, М.; Кубо, М.; Фурукава, С.; Билледо, Р.Дж.; Сниекус, V.J. Org. хим. 1984 , 49 , 742.
- ^ Фюрер, В.; Гшвенд, HW J. Org. хим. 1979 , 44 , 1133.
- ^ Сиби, член парламента; Сниекус, V.J. Org. хим. 1983 , 48 , 1935.
- ^ Jump up to: а б Кларк, РД; Муховски, Дж. М.; Фишер, Луизиана; Флиппин, Луизиана; Репке, Д.Б.; Суше, М. Синтез , 1991 , 871.
- ^ Watanabe, H.; Mao, C.-L.; Barnish, I. T.; Hauser, C. R. J. Org. Chem. 1969 , 34 , 919.
- ^ Katritzky, A. R.; Akutagawa, K. J. Am. Chem. Soc. 1986 , 108 , 6808.
- ^ Катрицкий, Арканзас; Блэк, М.; Фан, В.-К. Дж. Орг. хим. 1991 , 56 , 5045.
- ^ Корнуолл, П.; Делл, Коннектикут; Найт, DW J. Chem. Soc., Перкин Транс. 1 1991 , 2417.
- ^ Тамура, Ю.; Сашио, М.; Акаи, С.; Вада, А.; Кита, Ю. Тетраэдр 1984 , 40 , 4539.
- ^ Уэмура, M. Org. Реагировать. 2006 , 67 , 217.
- ^ Berk, S. C.; Knochel, P.; Yeh, M. C. P. J. Org. Chem. 1988 , 53 , 5789.
- ^ Кофрон, WG; Бацлавский, LM J. Org. хим. 1976 , 41 , 1879.
- ^ Михаэлидис, MR; Шенлебер, Р.; Томас, С.; Ямамото, DM; Бриттон, ДР; Маккензи, Р.; Кебабиан, JW J. Med. хим. 1991, 34 , 2946.