Кларк Л. Андерсон
Кларк Лоуренс Андерсон — терапевт и иммунолог. Он является почетным профессором отделения иммунологии и ревматологии факультета внутренней медицины Университета штата Огайо (OSU), Колумбус, Огайо, США.
Образование и личная жизнь
[ редактировать ]Андерсон изучал медицину и биохимию в Чикагском университете (доктор медицинских наук, 1964 г.) после изучения гуманитарных наук в Университете Брауна и Университете Аризоны . [ 1 ] После призыва в армию в качестве врача во время войны во Вьетнаме он прослужил три года в Германии, а затем продолжил обучение в аспирантуре по внутренней медицине в Университете Колорадо . После постдокторских исследований в области иммунохимии с Ричардом Фарром, [ 2 ] Перси Всё, [ 3 ] и Говард Грей [ 4 ] в Национальной еврейской больнице в Денвере, штат Колорадо, он поступил на факультет Рочестерского университета в 1977 году; а в 1986 году он перешел в ОГУ в качестве профессора кафедры внутренней медицины, молекулярной и клеточной биохимии и молекулярной генетики. Андерсон женат на Кэрол Энн Андерсон, администраторе высшего образования, бывшем декане медсестер, стоматологического колледжа и аспирантуры ОГУ; бывший президент Американской ассоциации колледжей медсестер и член Американской академии медсестер. [ 5 ] У пары три дочери.
Области исследований
[ редактировать ]Научная карьера Андерсона, непрерывно финансируемая на протяжении более 40 лет за счет грантов R01 Национального института здравоохранения, была сосредоточена на том, как антитела иммуноглобулина G (IgG) опосредуют свои биологические эффекты на клетки через семейство рецепторов Fcγ (класс рецепторов Fc , которые члены суперсемейства иммуноглобулинов ). [ 6 ] Его исследовательский вклад в биомедицину и иммунологию можно разделить на четыре основные группы:
- Семейство молекул Fcγ-рецептора (FcγR). [ 7 ] [ 8 ] Ранней работе Андерсона по идентификации и характеристике FcγRI с высоким сродством и FcγRII с низким сродством к IgG на моноцитах человека и других клетках способствовала разработка им моноклональных антител (mab) к обоим этим рецепторам, mab 32.2 (патент США US4954617A, выданный в 1990 г.). первому в сотрудничестве с Майклом Фэнгером и Полом Гайром, [ 9 ] и mab IV.3 к последнему в сотрудничестве с Р. Джоном Луни. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Чтобы облегчить клиническое применение этих антител, Андерсон позволил Фэнгеру и Гайру основать Medarex , Inc., биотехнологическую компанию, которую впоследствии приобрела Bristol-Myers Squibb за 2,4 миллиарда долларов США. [ 13 ] Дальнейшие исследования Андерсона показали, что FcRI связан с цепью FcRγ и что оба рецептора при кластеризации опосредуют внутриклеточные киназные каскады, которые запускают различные биологические эффекты. Эта ранняя работа стала катализатором лавины исследований, которые позволили разработать семейство белков FcγR, которые, как теперь известно, состоят из нескольких генов (8 у человека, 5 у мышей), более 20 транскриптов и по крайней мере 9 экспрессируемых белковых рецепторов; кроме того, стало ясно, что кластеризация этих рецепторов приводит к множеству биологических эффектов, таких как выход супероксида и цитокинов, клеточно-опосредованное уничтожение, эндоцитоз, - все это приводит к удалению антигена и, как следствие, к аутоиммунным эффектам, вызывающим заболевания. [ 14 ]
- Обмен IgG, опосредованный неонатальным рецептором Fc (FcRn) [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Андерсон, читая опубликованную работу других авторов, описывающую дефицит IgG у мышей с нокаутом бета2-микроглобулина, [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] поняли, что этот штамм, вероятно, имел дефицит IgG не из-за низкой продукции IgG, а из-за быстрой деградации IgG из-за дефицита FcRn. Он официально подтвердил это объяснение, измерив скорость распада IgG в сыворотке этого штамма KO. [ 22 ] Таким образом, подтвердилось предсказание Брамбелла, сделанное в 1960-х годах, о том, что один-единственный рецептор Fc служит как для транспортировки IgG через плаценту, так и для предотвращения деградации IgG. [ 23 ] Это высокое сродство IgG к FcRn используется фармацевтической промышленностью для продления срока службы белковых лекарств. [ 24 ]
- Гомеостаз альбумина, опосредованный FcRn. Андерсон наблюдал in vitro в растворе детергента, что альбумин очищается совместно с растворимым вариантом FcRn в примерно эквимолярных пропорциях, и понял, что FcRn, вероятно, продлевает период полураспада альбумина, как и IgG, что объясняет долгую продолжительность жизни альбумина у людей и лабораторные животные. Он формально подтвердил этот вывод, анализируя распад альбумина у мышей линий b2m и FcRn KO. [ 25 ] а затем показали, что два лиганда независимо связываются с FcRn в разных сайтах, что стехиометрическое соотношение взаимодействия IgG:FcRn:альбумин составляет 2:1:1, что сравнение опубликованных последовательностей FcRn у многих видов позволяет предположить, что альбумин связывается к FcRn рядом с пептидным карманом А, что сайтом альбумина, ответственным за взаимодействие, является домен III. [ 26 ] Другие исследования сокристаллов подтвердили эти выводы. [ 27 ] Кинетические исследования показывают, что эволюция FcRn была большим благом для экономии метаболизма: если бы не присутствие FcRn, мыши потребовались бы печень в два раза больше, а иммунная система — в пять раз больше, чтобы поддерживать концентрацию альбумина и IgG. [ 28 ] Взаимодействие альбумина и FcRn, описанное Андерсоном, также использовалось фармацевтической промышленностью для продления срока службы белковых лекарств. [ 24 ]
- Удаление мелких частиц из крови синусоидальным эндотелием печени (LSEC) [ 29 ] Андерсон случайно заметил, что поразительно высокая фракция FcγRIIb организма экспрессируется в синусоидальном эндотелии печени. Ранее этот рецептор изучался только как ингибирующая молекула иммунной системы. Тщательно исследуя это наблюдение, его лаборатория обнаружила, что полностью 70% общего содержания FcγRIIb в организме экспрессируется в синусоидальном эндотелии; что FcγRIIb не связан с цепью FcRγ и, следовательно, вероятно, не передает ингибирующие сигналы; что он опосредует захват и окончательную деградацию небольших пиноцитозных иммунных комплексов. [ 30 ] [ 31 ] Его лаборатория продемонстрировала на мышах, что частицы ВИЧ в отсутствие опсонизации антител захватываются из крови и разлагаются синусоидальным эндотелием печени со скоростью 100 миллионов в минуту. [ 32 ] Эти клетки (LSEC) поглощают другие вирусы и другие частицы. [ 33 ] в качестве мусорной свалки организма, очищая мелкие частицы от кровотока.
Отличительными особенностями карьеры Андерсона были линейность его научных поисков; агрессивное заимствование технических решений; стремление к базовым, а не переводным вопросам; публикация только работ, меняющих модели; сотрудничество только с помощниками; акцент на экспериментах, опровергающих гипотезы; избегание написания обзоров и глав; без коммерческой поддержки, но 40 лет непрерывной поддержки NIH R01. [ нужна ссылка ]
Почести
[ редактировать ]- Американского общества лейкемии , 1975–77 гг. Специальный научный сотрудник
- Премия за развитие исследовательской карьеры, NIAID , 1979–84 гг.
- Секция медицинских биохимических исследований, DRG, NIH, 1987-91.
- Премия выдающегося ученого университета, ОГУ, 1994 г.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кларк Андерсон, ОГУ внутренних болезней
- ^ Фарр Р.С. (1958) Количественный иммунохимический показатель первичного взаимодействия между I*BSA и антителом. Журнал инфекционных заболеваний, том 103, выпуск 3, 1 ноября 1958 г., страницы 239–262, https://doi.org/10.1093/infdis/103.3.239
- ^ Фарр Р. и Минден П. (1968) Биология микобактериозов. Энн, Нью-Йоркская академия наук. 1968, 5 сентября; 154(1):107-14. ПМИД 4909582
- ^ Страница члена Национальной академии наук Говарда М. Грея
- ^ «Кэрол А. Андерсон | Библиотека медицинских наук» . hsl.osu.edu . Архивировано из оригинала 25 июня 2013 г.
- ^ Статья в новостях медицинского колледжа Университета штата Огайо о гранте в размере 1,7 миллиона долларов, предоставленном Андерсону в 2014 году.
- ^ Андерсон CL, Луни Р.Дж. 1986. Рецепторы Fc IgG лейкоцитов человека. Иммунол сегодня. Сентябрь 1986 г.; 7 (9): 264-6. дои: 10.1016/0167-5699(86)90007-1. ПМИД 25290629
- ^ Андерсон CL. 1989. Fc-рецепторы IgG человека. Клин. Иммунол. Иммунопатол. 1989, ноябрь;53(2, часть 2):S63-71. Обзор. ПМИД 2529071
- ^ Андерсон CL, Гайр П.М., Уитин Дж.К., Райан Д.Х., Луни Р.Дж., Фангер М.В. (1986)Моноклональные антитела к Fc-рецепторам IgG на мононуклеарных фагоцитах человека. Характеристика антител и индукция продукции супероксида в клеточной линии моноцитов. J Биол Хим. 25 сентября;261(27):12856-64
- ^ «Команда Селдары» .
- ^ «Команда Селдары» .
- ^ «Лаборатория Луни – Рочестер, штат Нью-Йорк – Медицинский центр Рочестерского университета» .
- ^ Эллисон М. Бристол-Майерс Сквибб проглатывает последнего пионера антител. Нат Биотехнологий. Сентябрь 2009 г.;27(9):781-3. дои: 10.1038/nbt0909-781. ПМИД 19741612
- ^ Ниммерьян, Ф. и Дж. В. Равеч. 2008. Рецепторы Fc как регуляторы иммунных ответов. Обзоры природы Иммунология 8: 34-47
- ^ Юнгханс Р.П. и Андерсон КЛ. 1996. Защитным рецептором катаболизма IgG является неонатальный кишечный транспортный рецептор, содержащий b2-микроглобулин. Учеб. Натл. акад. наук. 93:5512-5516.
- ^ Брамбелл Ф.В. (1969)Передача иммунных глобулинов от матери плоду и новорожденному. Проц Нутр Соц. 1969 март;28(1):35-41.
- ^ Уорд Э.С., Обер Р.Дж. (2015) Комментарий: «В нашем мышлении был изъян». Передний. Иммунол., 16 июля 2015 г. | https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00351
- ^ Андерсон CL (2014) Комментарий: «В нашем мышлении был изъян». Фронт Иммунол. 31 октября 2014 г.; 5:540. дои: 10.3389/fimmu.2014.00540. Электронная коллекция 2014
- ^ Сприггс, М.К., Б.Х. Коллер, Т. Сато, П.Дж. Моррисси, У.К. Фэнслоу, О. Смитис, RF Voice, М.Б. Видмер и Ч.Р. Малишевски. 1992. Мыши с дефицитом бета-2-микроглобулина и CD8+ Т-клеток выживают после инокуляции высокими дозами вируса коровьей оспы и демонстрируют измененные реакции IgG. Учеб. Натл. акад. наук. США 89: 6070-6074.
- ^ Израиль, Э.Дж., В.К. Патель, С.Ф. Тейлор, А. Маршак-Ротштейн и Н.Э. Симистер. 1995. Потребность в рецепторе Fc, связанном с b2-микроглобулином, для приобретения материнского IgG плодами и новорожденными мышами. Дж. Иммунол. 154: 6246-6251.
- ^ Кристиансон, Г.Дж., Р.Л. Бланкенбург, Т.М. Даффи, Д. Панка, А. Маршак-Ротштейн, Дж. Б. Ротс и Д. К. Рупениан. 1996. Зависимость от бета2-микроглобулина волчаночноподобного аутоиммунного синдрома у мышей MRL-lpr. Дж. Иммунол. 156: 4932-4939.
- ^ Юнгханс, Р.П. и К.Л. Андерсон. 1996. Защитным рецептором катаболизма IgG является b2-микроглобулин-содержащий неонатальный кишечный транспортный рецептор. Учеб. Натл. акад. наук. США 93: 5512-5516.
- ^ Брамбелл, FWR 1970. Передача пассивного иммунитета от матери к ребенку. Издательство Северной Голландии, Амстердам.
- ^ Jump up to: а б Соколоски, Дж. Т. и Р. К. Сока. 2017. Неонатальный Fc-рецептор, FcRn, как мишень для доставки лекарств и терапии. Рекламный препарат Делив Ред. 91: 109-124.
- ^ Чаудхури, К., С. Мехназ, Дж. М. Робинсон, У. Л. Хейтон, Д. К. Перл, Д. К. Рупениан и К. Л. Андерсон. 2003. Fc-рецептор IgG, связанный с главным комплексом гистосовместимости (FcRn), связывает альбумин и продлевает его продолжительность жизни. Дж. Эксп. Мед. 197: 315-322.
- ^ Чаудхури, К. 2005. Идентификация и биохимическая характеристика нового рецептора: лигандное взаимодействие между FcRn и альбумином. Университет штата Огайо. 1-95.
- ^ Шмидт, М.М., С.А. Таунсон, А.Дж. Андреуччи, Б.М. Кинг, Э.Б. Ширмер, А.Дж. Мурильо, К. Домбровски, А.В. Тисдейл, П.А. Лоуден, А.Л. Маски, Дж.Т. Ковальчин, Д.В. Эрбе, К.Д. Виттруп, Э.С. Фурфайн и Т.М. Барнс. 2013. Кристаллическая структура комплекса HSA/FcRn демонстрирует рециркуляцию путем конкурентной мимикрии лигандов HSA на pH-зависимой гидрофобной границе раздела. Структура.
- ^ Ким Дж., К. Л. Бронсон, В. Л. Хейтон, доктор медицинских наук Радмахер, округ Колумбия Рупениан, Дж. М. Робинсон и К. Л. Андерсон. 2006. Оборот альбумина: рециркуляция, опосредованная FcRn, спасает от деградации столько же альбумина, сколько производит печень. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290: G352-G360.
- ^ Андерсон, CL 2015. Синусоидальный эндотелий печени снова появляется после того, как его затмили купферовские клетки: исправленное биологическое заблуждение 20-го века. Дж. Леукок. Биол. 98: 875-876.
- ^ Ганесан, LP, С. Моханти, Дж. Ким, К. Р. Кларк, Дж. М. Робинсон и К. Л. Андерсон. 2011. Быстрое и эффективное выведение вируса, передающегося через кровь, синусоидным эндотелием печени 1. PLoS. Патог. 7: е1002281
- ^ Ганесан, LP, Дж. Ким, Ю. Ву, С. Моханти, Г. С. Филлипс, DJ Бирмингем, Дж. М. Робинсон и К. Л. Андерсон. 2012. FcgammaRIIb на синусоидальном эндотелии печени очищает малые иммунные комплексы. Дж. Иммунол. 189: 4981-4988.
- ^ Мейтс, Дж. М., З. Яо, А. М. Чепловиц, О. Суер, Г. С. Филлипс, Дж. Дж. Квик, М. В. Раджарам, Дж. Ким, Дж. М. Робинсон, Л. П. Ганесан и К. Л. Андерсон. 2017. Синусоидальный эндотелий печени мыши удаляет ВИЧ-подобные частицы из крови со скоростью 100 миллионов в минуту с помощью кинетического процесса второго порядка. Фронт Иммунол. 8:35.
- ^ Яо, З., Дж. Мейтс, А. М. Чепловиц, Л. П. Хаммер, А. Майсейу, Г. С. Филлипс, М. Д. Веверс, М. В. Раджарам, Дж. М. Робинсон, К. Л. Андерсон и Л. П. Ганесан. 2016. Передающийся через кровь липополисахарид быстро выводится синусоидальными эндотелиальными клетками печени посредством липопротеина высокой плотности. Дж. Иммунол. 197: 2390-2399.