Перегруппировка Пейна
Перегруппировка Пейна — это изомеризация в основных условиях 2,3-эпоксидных спиртов в изомерные 1,2-эпоксидные спирты с инверсией конфигурации. Известны также аза- и тиа-Пейновские перегруппировки азиридинов и тираниев соответственно. [ 1 ]
Введение
[ редактировать ]В основных, протонных условиях 2,3-эпоксидные спирты претерпевают перегруппировку, при которой кислород спирта открывает эпоксид с инверсией конфигурации, образуя изомерный 1,2-эпоксидный спирт. В целом перегруппировка Пейна представляет собой миграцию эпоксида. Хотя сама миграция полностью обратима, нуклеофильное раскрытие в условиях Куртина-Хаммета обеспечивает хорошие выходы функционализированных диолов, полученных из одного изомера эпоксидного спирта. [ 2 ] Внутримолекулярный электрофильный захват нового алкоксида, образующегося при перегруппировке, также может быть использован для доведения реакции до завершения. В некоторых случаях термодинамическая разница между изомерами эпоксидов достаточно велика, чтобы получить один изомер с синтетически полезным выходом, не полагаясь на кинетические различия, связанные с захватом.
(1)
Для достижения равновесия необходимы сильно основные условия, что ограничивает синтетическую полезность трансформации субстратами, лишенными лабильной к основаниям функциональности. Многие равновесия эпоксидных спиртов очень хорошо сбалансированы; [ 3 ] однако использование описанных выше стратегий улавливания может привести к высоким выходам отдельных изомеров.
Механизм и стереохимия
[ редактировать ]Преобладающий механизм
[ редактировать ]Основной механизм перегруппировки Пейна включает депротонирование свободной гидроксильной группы, инвертирующую нуклеофильную атаку на проксимальный эпоксидный углерод и повторное протонирование вновь освобожденного алкоксида. Каждый этап процесса обратим. [ 4 ]
(2)
Некоторые наблюдения показывают, что эта механистическая картина слишком упрощена. Миграция эпоксида либо не происходит, либо происходит очень медленно в апротонных условиях. [ 3 ] — было высказано предположение, что нуклеофильная атака замедляется за счет координации ионов металлов с нуклеофильным кислородом в апротонных условиях. Кроме того, при добавлении внешнего нуклеофила к уравновешивающим изомеры эпоксидов соотношение открытых продуктов не отражает соотношение изомеров эпоксидов в растворе или их относительную термодинамическую стабильность. [ 5 ] Нуклеофильное раскрытие уравновешивающих эпоксидов in situ является примером условий Куртина-Хаммета - поскольку эпоксиды быстро уравновешиваются относительно скорости раскрытия эпоксида, именно кинетические барьеры раскрытия кольца контролируют наблюдаемое соотношение продуктов. В приведенном ниже примере продукт раскрытия концевого эпоксида является основным продуктом, хотя сам терминальный эпоксид менее термодинамически стабилен, чем внутренний изомер.
(3)
Галогендиолы можно использовать в качестве предшественников 2,3-эпоксидных спиртов перед перегруппировкой. Проблемы селективности по сайтам могут возникнуть, если две гидроксильные группы, фланкирующие галогенид, не эквивалентны. В общем, образование внутренних замещенных эпоксидов происходит быстрее, чем образование концевых эпоксидов. [ 6 ] Эту идею можно использовать для прогнозирования хода миграции эпоксидов, образующихся in situ .
(4)
Стереохимия
[ редактировать ]Перегруппировка Пейна происходит с инверсией стереохимии в положении C-2. Субстраты, содержащие несколько соседних гидроксильных групп, могут подвергаться «каскадной» миграции эпоксидов с инверсией в каждом месте нуклеофильной атаки. В одном примере инверсия трех смежных стереоцентров возникает после двух миграций эпоксида, открытия эпоксида карбоксилатом и гидролиза образующегося лактона. [ 7 ]
(5)
Область применения и ограничения
[ редактировать ]Перегруппировка Пейна
[ редактировать ]Положение равновесия как в циклических, так и в ациклических системах можно предсказать на основе структур двух уравновешивающих эпоксидов. В ациклических системах установлены такие правила: [ 8 ]
- Предпочтительно большее замещение в эпоксидном кольце.
- Среди дизамещенных эпоксидов транс- изомеры предпочтительнее цис- изомеров.
- Предпочтение отдается изомерам с первичными гидроксильными группами.
- Электронодонорные заместители в эпоксиде являются стабилизирующими, а электроноакцепторные - дестабилизирующими.
Пиранозиды — наиболее изученные циклические системы. Исследования миграции эпоксидов в пиранозидах и других циклических эпоксидных спиртах выявили три обобщения:
- Как и в ациклических системах, предпочтение отдается большему замещению в эпоксидном кольце.
- Предпочтительным изомером является тот, у которого больше псевдоэкваториальных заместителей.
- Внутримолекулярные водородные связи и другие взаимодействия в пространстве не играют роли в равновесных соотношениях.
Конформационно-замкнутые пиранозиды демонстрируют термодинамическое предпочтение циклических субстратов большему количеству псевдоэкваториальных групп. [ 9 ]
(6)
В апротонных условиях нуклеофильное раскрытие изомеров эпоксидов можно осуществить гидридами или органокупратами. Нуклеофильная атака обычно происходит по наименее замещенному углероду, в результате чего образуется более замещенный диольный продукт. [ 10 ]
(7)
В протонных условиях также обычно предпочтительнее открытие наименее замещенной позиции. Нуклеофилы, которые можно использовать в протонных условиях, включают фенолы, вторичные амины, азид-анион и сульфиды. [ 11 ]
(8)
Межмолекулярный нуклеофильный захват одного изомера эпоксида затруднен, поскольку реакция эпоксидного спирта с электрофилом обычно протекает быстрее, чем миграция. Однако внутримолекулярная электрофия часто эффективна для улавливания одного изомера эпоксида. Например, второй соседний эпоксид в исходном материале уравнения (9) захватывается одним изомером эпоксида, что приводит к тетрагидрофурану . [ 12 ]
(9)
Аза- и тиа-пейновые перегруппировки
[ редактировать ]Перегруппировка аза-Пейна может осуществляться либо в «прямом» (от эпоксида к азиридину), либо «обратном» (от азиридина к эпоксиду) направлении в зависимости от используемых условий. Бедные электроны азиридины подвергаются обратной перегруппировке в присутствии гидридного основания: [ 13 ] тогда как соответствующие эпоксиамины подвергаются прямой перегруппировке в присутствии эфирата трифторида бора. [ 14 ]
(10)
Перегруппировка Тиа-Пейна наблюдалась только в прямом направлении (от эпоксида к тиранию) при in situ открытии тирания . Инвертированное нуклеофильное открытие при C-2 возможно за счет использования реагентов триалкилалюминия. [ 15 ]
(11)
Синтетические приложения
[ редактировать ]Синтез борджатриола включал редкое выделение мигрировавшего эпоксида. Диастереомерную смесь продуктов перегруппировки проводили в оставшуюся часть синтеза. [ 16 ]
(12)
Последние два этапа полного синтеза спатола включали внутримолекулярный электрофильный захват алкоксида, полученного из перегруппированного эпоксида. Атака промежуточного алкоксида на соседний мезилат привела к образованию бис(эпоксида), а дебензилирование дало целевое соединение. [ 17 ]
(13)
Сравнение с другими методами
[ редактировать ]Другие методы, доступные для получения 2,3-эпоксидных спиртов, имеют то преимущество, что они не начинаются с существующего 2,3-эпоксидного спирта; однако они, как правило, включают в себя больше этапов, чем миграция эпоксида. Асимметричное дигидроксилирование можно использовать для синтеза эпоксидных спиртов с высокой стереоселективностью, а некоторые методы, основанные на дигидроксилировании, позволяют избежать использования сильноосновных условий. [ 18 ]
(14)
Альтернативный метод, который приводит к сохранению конфигурации C-2, включает мезилирование эпоксидного спирта, раскрытие эпоксида и повторное закрытие путем замещения мезилата. [ 11 ]
(15)
Условия и методика эксперимента
[ редактировать ]Типичные условия
[ редактировать ]Раскрытие концевых эпоксидов посторонним гидроксидом может происходить в условиях перегруппировки; если это нежелательно, необходимо использовать безводные растворители, реагенты и стеклянную посуду. Свежеприготовленный метоксид натрия в метаноле обычно используется для проведения перегруппировки без открытия. Нуклеофильное открытие может быть достигнуто за счет использования азида натрия , избытка гидроксида или купратных реагентов в присутствии хлорида лития . Электрофильный захват проводят в стандартных условиях в присутствии электрофила, например бромистого бензила . Силилгалогениды также использовались в качестве электрофильных улавливающих агентов.
Для предотвращения миграции эпоксида можно использовать слабоосновные условия. Ни водный раствор карбоната калия, ни водные аминные основания не вызывают перегруппировку эпоксида. Низкие температуры также полезны, когда миграция эпоксида нежелательна.
Пример процедуры [ 19 ]
[ редактировать ](16)
Раствор метил(циано)купрата (Раствор А) готовили следующим образом: к суспензии 0,35 г (3,91 ммоль) цианида меди(I) в 5 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 0° по каплям в течение примерно 5 минут добавляли 2,76 мл раствора метиллития в этиловом эфире (1,4 М, 3,86 ммоль). Бесцветный раствор перемешивали 10 минут при 0°, нагревали до 25° в течение 30 минут, затем снова охлаждали до 0°. Отдельно готовили раствор литиевой соли (±)-цис-4-бензилокси-2,3-эпокси-1-бутанола (Раствор Б) следующим образом: к раствору 0,5 г (2,58 ммоль) эпоксидной смолы спирта и 0,90 г (21,4 ммоль) хлорида лития в 10 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона при -78° по каплям 1,65 мл раствора н-бутиллития в гексане (1,56 М, 2,58 ммоль). Раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°, давали нагреться до 0°, а затем перемешивали при этой температуре в течение 10 минут. Реакцию осуществляли добавлением раствора А к раствору В через канюлю при 0°С с последующим нагреванием до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь затем перемешивали еще 12 часов и затем осторожно обрабатывали 5 мл насыщенного водного раствора. хлорид аммония . Смесь перемешивали в течение 1–2 часов для удаления остатков меди. Затем добавляли этиловый эфир (20 мл) и органический слой отделяли. Водную фазу дважды экстрагировали 20 мл этилового эфира, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния , фильтровали и концентрировали, получая 0,51 г продукта в виде бесцветного масла (95%), ИК (пленка) 3400. 3100, 3060, 3030, 2970, 2930, 2870, 1600, 1500, 1465, 1445, 1385, 1370, 1320, 1285, 1210, 1180, 1120, 1100, 1075, 1030, 1020, 980, 905, 830, 750, 730, 710, 695 см–1; ЯМР 1H (CDCl3 ) δ 0,90 (т, J 6,0 Гц, 3H), 1,37–1,53 (м, 2H), 3,20 (шир.с, 2H), 3,40–3,65 (м, 4H), 4,48 (с, 2Н), 7,29 (с, 5Н).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хэнсон, Р. Орг. Реагировать. 2002 , 60 , 1. дои : 10.1002/0471264180.or060.01
- ^ Симан, JI Chem. Ред. 1983 , 83 , 83.
- ^ Перейти обратно: а б Пейн, GB J. Org. хим. 1962 , 27 , 3819.
- ^ Ангьял, С.Дж.; Гилхэм, PT J. Chem. Соц. 1957 , 3691.
- ^ Кацуки, Т.; Ли, AWM; Ма, П.; Мартин, В.С.; Масамунэ, С.; Шарплесс, КБ; Тадденхэм, Д.; Уокер, FJ Org. хим. 1982 , 47 , 1373.
- ^ Полсен, Х.; Эберштейн, К. Chem. 1976 , 109 , 3891.
- ^ Бок, К.; Лундт, И.; Педерсен, К. Карбогидр. Рез. 1988 , 179 , 87.
- ^ Пьер, Ж.-Л.; Шотампс, П.; Арно, П. Булл. Бревно. Сказать. о. 1969 , 106 , 1317.
- ^ Мубарак, А.; Фрейзер-Рид, BJ Org. хим. 1982 , 47 , 4265.
- ^ Страница, печатная плата; Рейнер, CM; Сазерленд, IO J. Chem. Soc., Перкин Транс. 1 1990 , 1375.
- ^ Перейти обратно: а б Беренс, Швейцария; Ко, С.Ю.; Шарплесс, КБ; Уокер, FJ J. Org. хим. 1985 , 50 , 5687.
- ^ Кляйн, Э.; Рожан, В.; Хеннеберг, Д. Тетраэдр 1964 , 20 , 2025.
- ^ Харден, RC; Ходжкинсон, Ти Джей; МакКиллоп, А.; Проуз, В.Г.; Уркхарт, Тетраэдр MWJ 1997 , 53 , 21.
- ^ Это, К.; Открыт, Т.; Отака, А.; Тамамура, Х.; Фуджи, Н.; Ямамото, Ю. Тетраэдр Летт . 1995 , 36 , 6247.
- ^ Сасаки, М.; Танино, К.; Мияшита, MJ Org. хим. 2001 , 66 , 5388.
- ^ Херлем, Д.; Хуонгхуу, Ф. Тетраэдр 1997 , 53 , 673.
- ^ Soloman, R.G.; Basu, B.; Roy, S.; Sachinuala, N. D. J. Am. Chem. Soc. 1991 , 113 , 3096.
- ^ Ко, С.Ю.; Малик, М. Тетраэдр Летт . 1993 , 34 , 4675.
- ^ Страница, печатная плата; Рейнер, CM; Сазерленд, IO J. Chem. Soc., Перкин Транс. 1 1990, 1375.