Токсин БеКм-1
BeKm-1 — токсин среднеазиатского скорпиона Buthus eupeus . BeKm-1 действует путем избирательного ингибирования каналов человеческого гена Ether-à-go-go ( hERG ), которые представляют собой потенциалзависимые каналы ионов калия .
Этимология
[ редактировать ]Be — это аббревиатура скорпиона, из которого выделен яд, Buthus eupeus . Km — это аббревиатура M-типа K. + ток, который подавляется ядом. [1]
Химия
[ редактировать ]BeKm-1 — пептид массой 4 кДа, состоящий из 36 аминокислот с шестью положительно заряженными остатками и шестью цистеинами, образующий три дисульфидных мостика. [2] Первичная аминокислотная последовательность BeKm-1: H-Arg-Pro-Thr-Asp-Ile-Lys-Cys-Ser-Glu-Ser-Tyr-Gln-Cys-Phe-Pro-Val-Cys-Lys-Ser. -Arg-Phe-Gly-Lys-Thr-Asn-Gly-Arg-Cys-Val-Asn-Gly-Phe-Cys-Asp-Cys-Phe-OH. Его третичная структура состоит из альфа-спирали и трех бета-тяжей, расположенных в сильно скрученный антипараллельный бета-лист, компактно сложенный вверх. Спираль ограничена двумя «колпачками», которые также были описаны у других коротких токсинов скорпионов. [3]
BeKm-1 демонстрирует структурную гомологию с семейством блокаторов калиевых каналов из яда скорпиона, семейством α-KTx. Несмотря на сходство между BeKm-1 и этими токсинами скорпиона, BeKm-1 принадлежит к новому подсемейству пептидов, блокирующих канал K1 скорпиона. Различия между подсемействами заключаются в СООН-концевой части: новое описанное семейство токсинов, включая BeKm-1, содержит Arg 17, Val 29 и Phe32, а более старое — Lys, Met и Lys.
Способ действия
[ редактировать ]BekM-1 избирательно ингибирует калиевые каналы hERG , которые кодируются человеческим геном, связанным с эфиром-а-гоу-гоу. [4] С помощью исследования мутагенеза токсина обнаружено, что положительные остатки важны для связывания BeKm-1 с каналом HERG. Важные остатки, расположенные в альфа-спирали (Lys-23, Arg-20, Lys-18 и Tyr 11), образуют положительную электростатическую поверхность молекулы, которая взаимодействует с отрицательно заряженным внешним вестибюлем канала hERG, подавляя его токи. Канал HERG как в состоянии покоя, так и в активированном состоянии связан с BeKm-1; BeKm-1 развязывается в инактивированном состоянии. Связываясь над входом в пору, BeKm-1 не полностью блокирует K + поток через пору. Яд блокирует канал с IC50 3,3 нМ. Каналы hERG заметно экспрессируются в миоцитах; ингибирование этих каналов с помощью BekM-1 удлиняет интервал QT на ЭКГ . [5]
Токсичность
[ редактировать ]ЛД50 при подкожном введении яда Buthus eupeus мышам составляет 1,45 мг/кг.
Уход
[ редактировать ]Противоядие Androctonus crassicaude можно использовать при лечении отравлений, вызванных Buthus eupeus . укусами скорпиона [6]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Анджело, К. и др., Радиомеченый пептидный лиганд канала hERG, [125I]-BeKm-1. Арка Пфлюгерса, 2003. 447(1): с. 55-63.
- ^ Королькова Ю.В. и др., Ингибитор каналов ЭРГ скорпиона Buthus eupeus. J Biol Chem, 2001. 276(13): с. 9868-76.
- ^ Королькова Ю.В. и др., Новый сайт связывания на общем молекулярном каркасе обеспечивает специфичность канала HERG токсина скорпиона BeKm-1. J Biol Chem, 2002. 277(45): с. 43104-9.
- ^ Чжан М. и др., BeKm-1 представляет собой токсин, специфичный для hERG, который имеет общую структуру с ChTx, но механизм действия с ErgTx1. Biophys J, 2003. 84(5): с. 3022-36.
- ^ Qu, Y. et al., BeKm-1, пептидный ингибитор калиевых токов hERG, удлиняет интервалы QTc в изолированном сердце кролика. J Pharmacol Exp Ther, 2011. 337(1): с. 2-8.
- ^ Озкан О. и А. Кархан, Нейтрализующая способность противоядия Androctonus crassicauda против яда скорпиона Mesobuthus eupeus. Токсикон, 2008. 52(2): с. 375-9.