Динамическое кинетическое разрешение при асимметричном синтезе

Динамическое кинетическое разрешение в химии - это тип кинетического разрешения , где 100% ракового соединения можно преобразовать в соединение энантиопов . Это применяется в асимметричном синтезе . Асимметричный синтез стал очень изученным полем из -за проблемы создания соединения с одной трехмерной структурой. ^{[ 1 ]} Еще более сложной является способность взять рацемическую смесь и иметь только один хиральный продукт, оставленный после реакции. Одним из методов, который стал чрезвычайно полезным инструментом, является динамическое кинетическое разрешение (DKR). ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} DKR использует центр конкретной молекулы, который может быть легко эпимеризован, так что энантиомеры (R) и (S) могут взаимосвязаться на протяжении всего процесса реакции. В этот момент катализатор может избирательно снизить энергию переходного состояния одного энантиомера, что приводит к почти 100% доходности одного пути реакции по сравнению с другим. Рисунок ниже приведен примером энергетической диаграммы для соединения с (R) и (S) изомером. ^{[ 4 ]}

Энергетическая диаграмма A (R) и (S) изомер. С добавлением катализатора одно переходное состояние (TS) ниже и, таким образом, становится кинетически любимым путем.

Если катализатор способен увеличить ΔΔG ^‡ В достаточной степени, тогда один путь будет доминировать над другим, что приведет к одному хиральному продукту. Таким образом, манипулирование кинетикой становится мощным способом достижения асимметричных продуктов из раковых начальных материалов. В литературе наблюдалось многочисленные применения DKR, которые предоставили новые методы в фармацевтических препаратах ^{[ 5 ]} а также маршруты на натуральные продукты. ^{[ 6 ]}

Приложения

Асимметричное гидрирование Нойори

Одним из наиболее классических применений DKR является асимметричное гидрирование Noyori . ^{[ 7 ]} Присутствие кислотного центра между двумя карбонильными группами позволяет легко эпимеризировать в хиральном центре в основных условиях. Чтобы выбрать для одного из четырех возможных стереоизомеров, катализатор Binap-Ru используется для контроля исхода реакции через стерическую основную часть фосфорного лиганда. Некоторые из ранних преобразований показаны ниже.

Чтобы дополнительно понять стереохимический результат, нужно взглянуть на геометрию переходного состояния.

Переходные состояния дикарбонильных систем. (Pp = (r) -binap, x = cl, h, h2 или растворитель)

Стерическая основная часть лиганда бинапа в сочетании с координацией рутения с атомами карбонильного кислорода приводит к высокой селективности для вставки водорода на одной поверхности. Эта полученная стереохимия (R, S) и (R, R) получается с выходом 94,5%, в то время как другие три стереоизомеры варьируются от 0,5-3% выхода. Достижения Нойори 1990 года проложили путь для еще более полезных применений DKR.

Асимметричное сопряжение

Примерно через десятилетие Юркаускас и Бучвальд также использовали динамическое кинетическое разрешение в направлении гидрирования конъюгированных систем. ^{[ 8 ]} 1,4 Добавление к циклическим энонам довольно распространено во многих схемах реакции, однако асимметричные снижения в присутствии легко эпимеризуемого центра добавляют сложность при попытке изменить только один центр. Однако благодаря использованию катализируемой медной реакции Бучвальд смог получить 1,4 снижения большого энантиомерного избытка (EE). Чтобы достичь высокой скорости эпимеризации, для обеспечения быстрого равновесия использовалось сильное громоздкое основание, такое как Т-бутоксид натрия.

Медь оказалась отличным металлом в этой реакции из -за его способности комплекс с кислородом при добавлении водорода. Будучи мягким металлом, меди в значительной степени предпочитает 1,4 добавления более 1,2 добавления, причем алкен является более мягким более поляризуемым электрофилом. Опять же, Binap стал выбором лиганда из -за его стерической селективности, снижая энергию переходного состояния стартового материала в левом столбце. Кроме того, PMHS использовали в качестве относительно менее реактивного силана. Это предотвратило потерю EE до сброса с помощью фторида тетра-н-бутиламмония (TBAF).

Асимметричная реакция Альдола

В дополнение к реакциям гидрирования другие связи были сформированы с использованием DKR и очень успешны. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Реакция Альдола была тщательно исследована в первую очередь из-за неотъемлемой проблемы формирования углеродной связи. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Уорд и его коллеги смогли использовать катализированную пролином реакцию альдола в тандеме с динамическим кинетическим разрешением для получения высокой энантиоселективной реакции. ^{[ 14 ]}

В этой реакции пролин катализирует реакцию путем создания эрамина промежуточного звена, который является очень нуклеофильным . Кислотная группа на катализаторе помогает облегчить образование углерод-углеродной связи путем координации с кислородом альдегида. Это значительно улучшает стереоселективность и урожайность. Уорд и его партнеры также обнаружили, что, добавив следовые количества воды в растворитель ДМСО, это значительно увеличивает выход реакции, скорее всего, помогая переносу протона из пролина к недавно образующемуся спирту.

Фелкин модель переходного состояния. Стереохимия определяется направлением водородной связи и увеличением расстояния между громоздкими кольцами серы.

Селективность для этого продукта лучше всего можно объяснить моделью Felkin. Циклический (e)-деснамин способен подвергаться благоприятному переходному состоянию, в котором альдегид принимает анти-взаимосвязь относительно входящего нуклеофила, а также отношения 1,2 Syn между альдегидом и его смежной системой кольца. Переходное состояние показано выше.

Фермент-металлические реакции

Совсем недавно многие исследовательские группы пытались использовать ферменты в синтетических маршрутах DKR. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} Из -за в целом высокой специфичности для субстратов ферменты оказываются жизненно важными катализаторами для связывания только с одним стереоизомером в раковой смеси. В 2007 году Bäckvall обнаружил реакцию, связанную с ферментом-металлом, которая превращает аллиловые ацетаты в аллиловые спирты с превосходной стереоспецифичностью. ^{[ 17 ]}

В этой реакции комплекс PD (0) используется для взаимодействия хиральности ацетатного центра со скоростью достаточно быстрой, чтобы обеспечить полную рационизация. Когда это достигается, фермент CALB избирательно гидролизует (R) субстрат из -за низкой аффинности связывания для (S) субстрата. Это дает почти исключительно (R) аллиловый алкоголь в 98% EE.

Чтобы расширить эту химию, Bäckvall разработал систему с двумя реакциями с одним POT, которая использует стереохимический результат реакции DKR, чтобы подвергнуться второй энергетически благоприятной реакции с высокой энантиоселективностью.

На этот раз комплекс рутения используется для раковины аллилового алкоголя почти так же, как и предыдущий пример. Добавление CALB катализирует реакцию между изомером (R) и эфирным реагентом с образованием продукта с диеном и диенофилом. Это промежуточное соединение может затем подвергаться реакции Tandem Diels-Alder, чтобы достичь приличного урожайности с 97% EE.

Синтез натурального продукта

Динамическое кинетическое разрешение также применяется к общему синтезу различных натуральных продуктов. После открытий Bäckvall в 2007 году он использовал еще одну ферменту-металлическую реакцию, чтобы синтезировать натуральный продукт (R) -буфуралол. ^{[ 18 ]}

Ключевой шаг, на который указывает литература, использует DKR для преобразования хлоргидрина в (S)-ацетатный с помощью липазы и катализатора рутения.

Липаза PS-C «Amano» II , как сообщалось, в литературе особенно энантиоселективной для мотива 1-фенил-2-хлорэтанола. Фермент, наряду с катализатором рутения, позволяет быстро расировать хлорогидрин с селективным связыванием с (S) изомером для реакции ацетилирования. Здесь изопропенилацетат используется в качестве донора ацила. Продукт достигается в превосходном выходе (96%) и почти идеальном энантиомерном избытках (> 99%).

Заключение

С увеличением количества асимметричных синтетических проблем, увеличивающихся по мере роста новых целей для фармацевтических препаратов и материалов, разработка методов становится критическим. ^{[ 19 ]} Динамическое кинетическое разрешение является одним из решений для этого постоянно растущего спроса, так как можно взять недорогие раковые начальные материалы и выпустить продукты с высокой урожайностью и стереоселективностью. ^{[ 20 ]} По мере увеличения объема и применения этой мощной концепции его использование в промышленных и академических условиях, вероятно, будет расширяться в ближайшие годы.

Ссылки

^ El, Gmt; Уильямс, JM J. Curr. Мнение Химический Биол. 1999 , 3, 11–15 .
^ Pellissier, H. Tetrahedron 2008 , 64, 1563–1601 .
^ Колдхэм, я.; Duffour, S.; Haxell, Tfn; Патель, JJ; Санчес-Хименес, Дж. Дж. А.М. Химический Соц 2006 , 128, 10943-10951 .
^ Hanefeld, U.; Veum, L. Tetrahedron: Asymmetry , 2004 , 15, 15, 15, 3707-3709 .
^ Blacker, J.; Хедли, CE в зеленой химии в фармацевтической промышленности ; 2010 ; С. 269–288 .
^ Goodyear, MD; Хилл, ML; Запад, JP; Уайтхед, AJ Tetrahedron Lett. 2005 , 46, 8535–8538 .
^ Noyoyori, R.; Tonasona, M.; Mutemura, M.; Ohkuma, T. : Asymmetry , 1990 , 1, 1–4 Tetrahedron
^ Jurkauskas, V.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002 , 124, 2892–2893 .
^ Hayakawa, y.; Hyodo, M.; Кимура, К.; Тем не менее, M. Chem. Общение 2003 , 1704–1705 .
^ Hoffmann, S.; Nicoletti, M.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2006 , 128, 13074–13075 .
^ Макино, К.; Iwasaki, M.; Хамада, Ю. Орг. Летал 2006 , 8, 4573-4576 .
^ Pàmies, O.; Bäckvall, J.-E. Химический 2002 , 67, 9006–9010 .
^ Päiviö, M.; Marrynsky, D.; Leinin, R.; Kanerva, Lt European J. Org. Химический 2011 , 2011, 1452–1457 .
^ Ward, de; Jheengut, v.; Akinnusi, OT org. Летал 2005 , 7, 1181-1184 .
^ Ким, MJ; Ahn, Y.; Парк, J. Curr. Мнение Биотехнол. 2002 , 13, 578–587 .
^ Huerta, F.; Minidis, A. Chem. Соц Заморозить. 2001 , 30, 321–331 .
^ Martín-Matute, B.; Bäckwall, J.- E. Мнение Химический Биол. 2007 , 11, 226–232 .
^ Джонстон, Э. В; Богар, К.; Bäckval, J.-E. J. Org. Химический 2010 , 75 4596–4 ,
^ Хан, Дж.; Кан, с.; Ли, Х. К. Хим. Общение 2011 , 47, 4004–4006 .
^ Ito, T.; Оверман, Ле; Wang, J. J. Am. Химический Соц 2010 , 132, 3272–3273 .

[1] El, Gmt; Уильямс, JM J. Curr. Мнение Химический Биол. 1999 , 3, 11–15 .

[2] Pellissier, H. Tetrahedron 2008 , 64, 1563–1601 .

[3] Колдхэм, я.; Duffour, S.; Haxell, Tfn; Патель, JJ; Санчес-Хименес, Дж. Дж. А.М. Химический Соц 2006 , 128, 10943-10951 .

[4] Hanefeld, U.; Veum, L. Tetrahedron: Asymmetry , 2004 , 15, 15, 15, 3707-3709 .

[5] Blacker, J.; Хедли, CE в зеленой химии в фармацевтической промышленности ; 2010 ; С. 269–288 .

[6] Goodyear, MD; Хилл, ML; Запад, JP; Уайтхед, AJ Tetrahedron Lett. 2005 , 46, 8535–8538 .

[7] Noyoyori, R.; Tonasona, M.; Mutemura, M.; Ohkuma, T. : Asymmetry , 1990 , 1, 1–4 Tetrahedron

[8] Jurkauskas, V.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002 , 124, 2892–2893 .

[9] Hayakawa, y.; Hyodo, M.; Кимура, К.; Тем не менее, M. Chem. Общение 2003 , 1704–1705 .

[10] Hoffmann, S.; Nicoletti, M.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2006 , 128, 13074–13075 .

[11] Макино, К.; Iwasaki, M.; Хамада, Ю. Орг. Летал 2006 , 8, 4573-4576 .

[12] Pàmies, O.; Bäckvall, J.-E. Химический 2002 , 67, 9006–9010 .

[13] Päiviö, M.; Marrynsky, D.; Leinin, R.; Kanerva, Lt European J. Org. Химический 2011 , 2011, 1452–1457 .

[14] Ward, de; Jheengut, v.; Akinnusi, OT org. Летал 2005 , 7, 1181-1184 .

[15] Ким, MJ; Ahn, Y.; Парк, J. Curr. Мнение Биотехнол. 2002 , 13, 578–587 .

[16] Huerta, F.; Minidis, A. Chem. Соц Заморозить. 2001 , 30, 321–331 .

[17] Martín-Matute, B.; Bäckwall, J.- E. Мнение Химический Биол. 2007 , 11, 226–232 .

[18] Джонстон, Э. В; Богар, К.; Bäckval, J.-E. J. Org. Химический 2010 , 75 4596–4 ,

[19] Хан, Дж.; Кан, с.; Ли, Х. К. Хим. Общение 2011 , 47, 4004–4006 .

[20] Ito, T.; Оверман, Ле; Wang, J. J. Am. Химический Соц 2010 , 132, 3272–3273 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]