Теоремы связности

Стехиометрическая структура и свойства сохранения массы биохимических путей приводят к ряду теорем или соотношений между коэффициентами контроля, а также коэффициентами контроля и эластичностью. Существует большое количество таких взаимосвязей в зависимости от конфигурации пути (например, линейного , разветвленного или циклического ), которые были задокументированы и обнаружены различными авторами. Термин «теорема» использовался для описания этих отношений, поскольку их можно доказать с помощью более элементарных понятий. Эксплуатационные доказательства ^[1] в частности, имеют такой характер.

Наиболее известными из этих теорем являются теоремы суммирования для коэффициентов управления и теоремы связности, которые связывают коэффициенты управления с упругостями. В центре внимания этой страницы теоремы о связности.

При выводе теорем суммирования был проведен мысленный эксперимент, который включал манипулирование активностью ферментов таким образом, чтобы концентрации не изменялись, но изменялись потоки. Теоремы о связности используют противоположный мысленный эксперимент, то есть активность ферментов изменяется так, что концентрации изменяются, но потоки остаются неизменными. ^[1] Это важное наблюдение, которое подчеркивает ортогональную природу этих двух наборов теорем. ^[2]

Как и в случае с теоремами о сумме, теоремы о связности также могут быть доказаны с использованием более строгих математических подходов, включающих исчисление и линейную алгебру. ^[3]^[4]^[5] Здесь для доказательства теорем связности будут использоваться более интуитивные и оперативные доказательства.

Формулировка теорем связности

Существует два основных набора теорем: один для потока, а другой для концентраций. Теоремы о связности концентрации снова разделяются в зависимости от того, являются ли виды системы $S_{n}$ отличается от местного вида $S_{m}$ .

\sum _{i}C_{i}^{J}\varepsilon _{s}^{i}=0

\sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=0\quad n\neq m

\sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=-1\quad n=m

Доказательство

Операционное доказательство теоремы о связности потоков ^[1] основан на таких изменениях уровней ферментов, при которых поток пути остается неизменным, но изменяется уровень одного метаболита. Это можно проиллюстрировать следующим путем:

${\stackrel {v_{1}}{\longrightarrow }}S_{1}{\stackrel {v_{2}}{\longrightarrow }}S_{2}{\stackrel {v_{3}}{\longrightarrow }}S_{3}{\stackrel {v_{4}}{\longrightarrow }}$

Давайте внесем изменения в тариф через $v_{2}$ за счет увеличения концентрации фермента $e_{2}$ . Предполагать $e_{2}$ увеличивается на сумму, $\delta e_{2}$ . Это приведет к переходу к установившемуся состоянию пути. Концентрации $s_{2},s_{3}$ , и поток, $J$ через путь будет увеличиваться, и концентрация $s_{1}$ уменьшится, поскольку находится выше возмущения.

Внесите второе изменение в путь так, чтобы поток $J$ восстанавливается до того состояния, которое было до первоначального изменения. Поскольку поток увеличивается, когда $e_{2}$ был изменен, поток можно уменьшить, уменьшив уровень одного из других ферментов. Если концентрация $e_{3}$ уменьшается, это уменьшит поток. Уменьшение $e_{3}$ также приведет к концентрации $s_{2}$ для дальнейшего увеличения. Однако, $s_{1}$ и $s_{3}$ изменится в противоположном направлении по сравнению с тем, когда $e_{2}$ был увеличен.

Когда $e_{3}$ достаточно изменяется, так что поток восстанавливается до исходного значения, концентрации $s_{1}$ и $s_{3}$ также будут восстановлены до исходных значений. Это всего лишь $s_{2}$ это будет отличаться. Это верно, поскольку поток через $v_{1}$ теперь такой же, каким был изначально (так как мы восстановили поток), и $e_{1}$ никоим образом не подвергался манипуляциям. Это означает, что концентрация $s_{1}$ и всевиды выше по течению $s_{1}$ должны быть такими же, какими они были до возникновения модуляций. Те же аргументы применимы и к $s_{3}$ и все виды ниже по течению $v_{4}$ .

Конечным результатом является то, что $e_{2}$ было увеличено на $\delta e_{2}$ что приводит к изменению потока $\delta J$ . Концентрация $e_{3}$ был уменьшен так, что поток вернулся к исходному значению, $\delta J=0$ . В процессе $s_{2}$ изменено $\delta s_{2}$ но ни $s_{1}$ или $s_{3}$ . Фактически ни один другой вид во всей системе не изменился, кроме $s_{2}$ .

Возмущения, входящие в теорему о связности. а) Первое возмущение (оранжевый) на шаге 2; б) Второе встречное возмущение на этапе 3, приводящее не к изменению потока J, а к изменению вида S2. Никакие другие виды не меняются

Математически этот мысленный эксперимент можно выразить следующим образом. Уравнения системы в терминах коэффициентов управления потоком можно записать в виде:

${\frac {\delta J}{J}}=0=C_{2}^{J}{\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}+C_{3}^{J}{\frac {\delta e_{3}}{e_{3}}}$

Есть только два термина, потому что только $e_{2}$ и $e_{3}$ были изменены.

Локальное изменение на каждом шаге можно записать для $v_{2}$ и $v_{2}$ по эластичности:

$0={\frac {\delta v_{2}}{v_{2}}}={\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}+\varepsilon _{2}^{2}{\frac {\delta s_{2}}{s_{2}}}$

$0={\frac {\delta v_{3}}{v_{3}}}={\frac {\delta e_{3}}{e_{3}}}+\varepsilon _{2}^{3}{\frac {\delta s_{2}}{s_{2}}}$

Обратите внимание, что $\delta e_{2}/e_{2}$ не обязательно будет равен $\delta e_{2}/e_{3}$ и по конструкции обе ставки, $v_{2}$ и $v_{3}$ не показал никаких изменений. Также только по конструкции $s_{2}$ измененный.

Локальное уравнение можно переписать следующим образом:

${\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}=-\varepsilon _{2}^{2}{\frac {\delta s_{2}}{s_{2}}}$

${\frac {\delta e_{3}}{e_{3}}}=-\varepsilon _{2}^{3}{\frac {\delta s_{2}}{s_{2}}}$

Правые части можно подставить в уравнение системы изменения потока:

$0={\frac {\delta J}{J}}=-\left(C_{e_{2}}^{J}\varepsilon _{2}^{2}{\frac {\delta s_{2}}{s_{2}}}+C_{e_{3}}^{J}\varepsilon _{2}^{3}{\frac {\delta s_{2}}{s_{2}}}\right)$

Поэтому:

$0={\frac {\delta s_{2}}{s_{2}}}\left(C_{e_{2}}^{J}\varepsilon _{2}^{2}+C_{e_{3}}^{J}\varepsilon _{2}^{3}\right)$

Однако по построению возмущений $\delta s_{2}/s_{2}$ не равно нулю, следовательно, мы приходим к теореме связности:

$0=C_{e_{2}}^{J}\varepsilon _{2}^{2}+C_{e_{3}}^{J}\varepsilon _{2}^{3}$

Операционный метод также можно использовать для систем, в которых данный метаболит может влиять на несколько стадий. Это применимо к таким случаям, как разветвленные системы или системы с отрицательной обратной связью.

Тот же подход можно использовать для вывода теорем о связности концентрации, за исключением того, что можно рассмотреть либо случай, когда основное внимание уделяется одному виду, либо второй случай, когда уравнение системы написано для рассмотрения влияния на удаленные виды.

Интерпретация

Теорему о связности коэффициента управления потоком проще всего понять. Начнем с простого двухэтапного пути:

$X_{o}{\stackrel {v_{1}}{\longrightarrow }}S_{1}{\stackrel {v_{2}}{\longrightarrow }}X_{1}$

где $X_{o}$ и $X_{1}$ являются фиксированными видами, так что путь может достичь устойчивого состояния. $v_{1}$ и $v_{2}$ – скорости реакций первой и второй стадий.

Мы можем записать теорему о связности потоков для этой простой системы следующим образом:

$C_{1}^{J}\varepsilon _{1}^{1}+C_{2}^{J}\varepsilon _{1}^{2}=0$

где $\varepsilon _{1}^{1}$ - эластичность первой ступени $v_{1}$ по отношению к виду $S_{1}$ и $\varepsilon _{1}^{2}$ – эластичность второй ступени $v_{2}$ по отношению к виду $S_{1}$ . Уравнение проще интерпретировать, слегка переставив его к следующему виду:

${\frac {C_{1}^{J}}{C_{2}^{J}}}=-{\frac {\varepsilon _{1}^{2}}{\varepsilon _{1}^{1}}}$

Уравнение показывает, что соотношение коэффициентов управления потоком обратно пропорционально упругостям. То есть высокий коэффициент управления потоком на первом этапе связан с низкой эластичностью. $\varepsilon _{1}^{1}$ и наоборот. Аналогично, высокое значение коэффициента управления потоком на втором этапе связано с низкой эластичностью. $\varepsilon _{1}^{2}$ .

Это можно объяснить следующим образом: если $\varepsilon _{1}^{1}$ высока (в абсолютном выражении, поскольку она отрицательна), то изменение при $v_{1}$ будет сопротивляться упругости, следовательно, коэффициент управления потоком на первом этапе будет низким.

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с Качер, Х.; Бернс, Дж. А. (1973). «Контроль потока». Симпозиумы Общества экспериментальной биологии . 27 : 65–104. PMID 4148886 .
^ Мазат, Япония; Летелье, Т; Редер, К. (1990). «Теория метаболического контроля: геометрия треугольника». Биомед Биохим Акта . 49 (8–9): 801–810. ПМИД 2082923 .
^ Генрих, Рейнхарт; Шустер, Стефан (31 августа 1996 г.). Регулирование клеточных систем (изд. 1996 г.). Спрингер. ISBN 978-0-412-03261-5 .
^ Хофмейр, Ян-Хендрик. «Анализ метаболического контроля в двух словах» . Материалы 2-й Международной конференции по системной биологии .
^ Маза, Жан-Пьер; Редер, Кристина; Летелье, Т. (1990). «Структурный подход к анализу метаболического контроля II: геометрические аспекты» . Управление метаболическими процессами . Спрингер США. стр. 129–138. дои : 10.1007/978-1-4757-9856-2_9 . ISBN 978-1-4757-9856-2 .

[kacser1973-1] Jump up to: ^а ^б ^с Качер, Х.; Бернс, Дж. А. (1973). «Контроль потока». Симпозиумы Общества экспериментальной биологии . 27 : 65–104. PMID 4148886 .

[2] Мазат, Япония; Летелье, Т; Редер, К. (1990). «Теория метаболического контроля: геометрия треугольника». Биомед Биохим Акта . 49 (8–9): 801–810. ПМИД 2082923 .

[3] Генрих, Рейнхарт; Шустер, Стефан (31 августа 1996 г.). Регулирование клеточных систем (изд. 1996 г.). Спрингер. ISBN 978-0-412-03261-5 .

[4] Хофмейр, Ян-Хендрик. «Анализ метаболического контроля в двух словах» . Материалы 2-й Международной конференции по системной биологии .

[5] Маза, Жан-Пьер; Редер, Кристина; Летелье, Т. (1990). «Структурный подход к анализу метаболического контроля II: геометрические аспекты» . Управление метаболическими процессами . Спрингер США. стр. 129–138. дои : 10.1007/978-1-4757-9856-2_9 . ISBN 978-1-4757-9856-2 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]