Теоремы суммирования (биохимия)

В анализе метаболического контроля в литературе было обнаружено и обсуждено множество теорем. Наиболее известными из них являются соотношения суммирования коэффициентов контроля потока и концентрации. Эти теоремы являются результатом стехиометрической структуры и свойств сохранения массы биохимических сетей. Эквивалентные теоремы не найдены, например, в электрических или экономических системах.

Суммирование коэффициентов контроля потока и концентрации было открыто независимо группой Касера/Бернса. и группа Генриха/Рапопорта в начале 1970-х и конце 1960-х годов.

Если мы определим коэффициенты управления, используя концентрацию фермента, то теоремы суммирования запишутся как:

$\sum _{i}C_{e_{i}}^{J}=1$

$\sum _{i}C_{e_{i}}^{s}=0$

Однако эти теоремы основаны на предположении, что скорости реакций пропорциональны концентрации фермента. Альтернативный способ записи теорем — использовать коэффициенты управления, которые определяются относительно локальных скоростей, которые, следовательно, не зависят от того, как скорости реагируют на изменения концентрации фермента:

$\sum _{i}C_{v_{i}}^{J}=1$

$\sum _{i}C_{v_{i}}^{s}=0$

Хотя первоначально эти теоремы были выведены для простых линейных цепочек реакций, катализируемых ферментами, стало очевидно, что эти теоремы применимы к путям любой структуры, включая пути со сложной регуляцией, включающей контроль по принципу обратной связи.

Вывод

Существуют различные способы вывода теорем суммирования. Один из них — аналитический и строгий, использующий комбинацию линейной алгебры и исчисления. Другой менее строгий, но более оперативный и интуитивно понятный. Последний вывод показан здесь.

Рассмотрим двухэтапный путь:

${\text{X}}_{o}{\stackrel {v_{1}}{\longrightarrow }}{\text{S}}{\stackrel {v_{2}}{\longrightarrow }}{\text{X}}_{1}$

где $X_{o}$ и $X_{1}$ являются фиксированными видами, поэтому система может достичь устойчивого состояния .

Пусть путь находится в устойчивом состоянии и представьте, что концентрация фермента увеличивается. $e_{1}$, катализируя первый шаг, $v_{1}$, на сумму, $\delta e_{1}$. Результатом этого является увеличение установившихся уровней S и потока J. Давайте теперь увеличим уровень $e_{2}$ к $\delta e_{2}$ так, что изменение S восстанавливается до исходного значения, которое оно имело в установившемся состоянии.

Конечный эффект этих двух изменений по определению: $\delta s=0$.

Есть два способа взглянуть на этот мысленный эксперимент: с точки зрения системы и с точки зрения местных изменений. Для системы мы можем вычислить общее изменение потока или концентрации веществ, сложив два члена коэффициента управления, таким образом:

${\frac {\delta J}{J}}=C_{e_{1}}^{J}{\frac {\delta e_{1}}{e_{1}}}+C_{e_{2}}^{J}{\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}$

${\frac {\delta s}{s}}=C_{e_{1}}^{s}{\frac {\delta e_{1}}{e_{1}}}+C_{e_{2}}^{s}{\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}=0$

Мы также можем посмотреть, что происходит локально на каждом этапе реакции, которых будет два: один для $v_{1}$и еще один для $v_{2}$. Поскольку мысленный эксперимент гарантирует, что $\delta s=0$, локальные уравнения довольно просты:

${\frac {\delta v_{1}}{v_{1}}}=\varepsilon _{e_{1}}^{v_{1}}{\frac {\delta e_{1}}{e_{1}}}$

${\frac {\delta v_{2}}{v_{2}}}=\varepsilon _{e_{1}}^{v_{1}}{\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}$

где $\varepsilon$ Условия – это эластичность. Однако, поскольку эластичность фермента равна единице , они уменьшаются до:

${\frac {\delta v_{1}}{v_{1}}}={\frac {\delta e_{1}}{e_{1}}}$

${\frac {\delta v_{2}}{v_{2}}}={\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}$

Поскольку путь линейный, в установившемся состоянии $v_{1}=v_{2}=J$. Мы можем подставить эти выражения в уравнения системы, чтобы получить:

${\frac {\delta J}{J}}=C_{e_{1}}^{J}{\frac {\delta v_{1}}{v_{1}}}+C_{e_{2}}^{J}{\frac {\delta v_{2}}{v_{2}}}$

${\frac {\delta s}{s}}=C_{e_{1}}^{s}{\frac {\delta v_{1}}{v_{1}}}+C_{e_{2}}^{s}{\frac {\delta v_{2}}{v_{2}}}=0$

Обратите внимание, что в установившемся состоянии изменение $v_{1}$ и $v_{2}$ должно быть одинаково, поэтому $\delta v_{1}/v_{1}=\delta v_{2}/v_{2}$.

Параметр $\alpha =\delta J/J=\delta v_{1}/v_{1}=\delta v_{2}/v_{2}$, мы можем переписать приведенные выше уравнения как:

$\alpha =C_{e_{1}}^{J}\alpha +C_{e_{2}}^{J}\alpha =\alpha (C_{e_{1}}^{J}+C_{e_{2}}^{J})$

$0=C_{e_{1}}^{s}\alpha +C_{e_{2}}^{s}\alpha =\alpha (C_{e_{1}}^{s}+C_{e_{2}}^{s})$

Затем мы завершаем отмену $\alpha$ с $\alpha \neq 0$, что:

$1=C_{e_{1}}^{J}+C_{e_{2}}^{J}$

$0=C_{e_{1}}^{s}+C_{e_{2}}^{s}$

Интерпретация

Теоремы суммирования можно интерпретировать по-разному. Во-первых, влияние ферментов на стационарные потоки и концентрации не обязательно сосредоточено в одном месте. Раньше считалось, что контроль над путем осуществляется только в одной точке, называемой главной реакцией или стадией ограничения скорости . Теорема суммирования предполагает, что это не обязательно так.

Теорема о суммировании потоков также предполагает, что на пути существует полный контроль над потоками, так что если один шаг получает контроль, другой шаг в большинстве случаев теряет контроль.

График фенотипа, такого как поток, в зависимости от уровня фермента. Реакция является гиперболической, так что гомозиготно-доминантная особь и гетерозиготная особь фенотипически неотличимы из-за кривизны реакции.

Хотя управление потоком является общим, это не означает, что управление распределено равномерно. Для большой сети средний контроль потока будет, согласно теореме о суммировании потоков, равен $1/n$, это небольшое число. Чтобы биологическая клетка могла иметь какой-либо заметный контроль над путем посредством изменений в экспрессии генов, необходима некоторая концентрация контроля потока в небольшом количестве сайтов. Например, было показано, что на линиях раковых клеток млекопитающих Этот контроль потока сосредоточен в четырех местах: импорте глюкозы , гексокиназе , фосфофруктокиназе и экспорте лактата .

Более того, Качер и Бернс предположил, что, поскольку взаимосвязь поток-фермент несколько гиперболична и что для большинства ферментов диплоидный уровень ферментативной активности дикого типа возникает там, где кривая достигает точки на кривой, где изменения оказывают незначительное влияние, то, поскольку гетерозигота дикий тип с нулевым мутантом будет иметь половину активности фермента и не будет демонстрировать заметно сниженного потока. Таким образом, дикий тип оказывается доминантным, а мутантный рецессивным из-за системных характеристик метаболического пути. Хотя первоначально это было предложено Сьюэллом Райтом, развитие анализа метаболического контроля поставило эту идею на более прочную теоретическую основу. Теорема о суммировании потоков, в частности, согласуется с теоремой о суммировании потоков для больших систем. Не все свойства доминирования можно объяснить таким образом, но это дает объяснение доминированию, по крайней мере, на метаболическом уровне.

Теорема о суммировании концентраций

В отличие от теоремы о суммировании потоков, сумма теоремы о сумме концентраций равна нулю. Следствием этого является то, что некоторые ферменты вызывают увеличение количества данного метаболита, в то время как другие, чтобы добиться суммирования до нуля, должны вызывать уменьшение количества того же метаболита. Это особенно заметно в линейной цепочке ферментативных реакций, где, если метаболит расположен в центре пути, увеличение экспрессии любого фермента, расположенного выше метаболита, приведет к увеличению концентрации метаболита. Напротив, увеличение экспрессии любого фермента ниже метаболита приведет к снижению концентрации данного метаболита.

См. также

• Коэффициент контроля (биохимия)
• Коэффициент эластичности
• Анализ метаболического контроля