Теоремы суммирования (биохимия)
В анализе метаболического контроля в литературе было обнаружено и обсуждено множество теорем. [1] [2] [3] [4] Наиболее известными из них являются соотношения суммирования коэффициентов контроля потока и концентрации. Эти теоремы являются результатом стехиометрической структуры и свойств сохранения массы биохимических сетей. [5] [6] Эквивалентные теоремы не найдены, например, в электрических или экономических системах.
Суммирование коэффициентов контроля потока и концентрации было открыто независимо группой Касера/Бернса. [7] и группа Генриха/Рапопорта [8] в начале 1970-х и конце 1960-х годов.
Если мы определим коэффициенты управления, используя концентрацию фермента, то теоремы суммирования запишутся как:
Однако эти теоремы основаны на предположении, что скорости реакций пропорциональны концентрации фермента. Альтернативный способ записи теорем — использовать коэффициенты управления, которые определяются относительно локальных скоростей, которые, следовательно, не зависят от того, как скорости реагируют на изменения концентрации фермента:
Хотя первоначально эти теоремы были выведены для простых линейных цепочек реакций, катализируемых ферментами, стало очевидно, что эти теоремы применимы к путям любой структуры, включая пути со сложной регуляцией, включающей контроль по принципу обратной связи. [9] [10]
Вывод
[ редактировать ]Существуют различные способы вывода теорем суммирования. Один из них — аналитический и строгий, использующий комбинацию линейной алгебры и исчисления. [11] Другой менее строгий, но более оперативный и интуитивно понятный. Последний вывод показан здесь.
Рассмотрим двухэтапный путь:
где и являются фиксированными видами, поэтому система может достичь устойчивого состояния .
Пусть путь находится в устойчивом состоянии и представьте, что концентрация фермента увеличивается. , катализируя первый шаг, , на сумму, . Результатом этого является увеличение установившихся уровней S и потока J. Давайте теперь увеличим уровень к так, что изменение S восстанавливается до исходного значения, которое оно имело в установившемся состоянии.
Конечный эффект этих двух изменений по определению: .
Есть два способа взглянуть на этот мысленный эксперимент: с точки зрения системы и с точки зрения местных изменений. Для системы мы можем вычислить общее изменение потока или концентрации веществ, сложив два члена коэффициента управления, таким образом:
Мы также можем посмотреть, что происходит локально на каждом этапе реакции, которых будет два: один для и еще один для . Поскольку мысленный эксперимент гарантирует, что , локальные уравнения довольно просты:
где Условия – это эластичность. Однако, поскольку эластичность фермента равна единице , они уменьшаются до:
Поскольку путь линейный, в установившемся состоянии . Мы можем подставить эти выражения в уравнения системы, чтобы получить:
Обратите внимание, что в установившемся состоянии изменение и должно быть одинаково, поэтому .
Параметр , мы можем переписать приведенные выше уравнения как:
Затем мы завершаем отмену с , что:
Интерпретация
[ редактировать ]Теоремы суммирования можно интерпретировать по-разному. Во-первых, влияние ферментов на стационарные потоки и концентрации не обязательно сосредоточено в одном месте. Раньше считалось, что контроль над путем осуществляется только в одной точке, называемой главной реакцией или стадией ограничения скорости . Теорема суммирования предполагает, что это не обязательно так.
Теорема о суммировании потоков также предполагает, что на пути существует полный контроль над потоками, так что если один шаг получает контроль, другой шаг в большинстве случаев теряет контроль.
Хотя управление потоком является общим, это не означает, что управление распределено равномерно. Для большой сети средний контроль потока будет, согласно теореме о суммировании потоков, равен , это небольшое число. Чтобы биологическая клетка могла иметь какой-либо заметный контроль над путем посредством изменений в экспрессии генов, необходима некоторая концентрация контроля потока в небольшом количестве сайтов. Например, было показано, что на линиях раковых клеток млекопитающих [12] Этот контроль потока сосредоточен в четырех местах: импорте глюкозы , гексокиназе , фосфофруктокиназе и экспорте лактата .
Более того, Качер и Бернс [13] предположил, что, поскольку взаимосвязь поток-фермент несколько гиперболична и что для большинства ферментов диплоидный уровень ферментативной активности дикого типа возникает там, где кривая достигает точки на кривой, где изменения оказывают незначительное влияние, то, поскольку гетерозигота дикий тип с нулевым мутантом будет иметь половину активности фермента и не будет демонстрировать заметно сниженного потока. Таким образом, дикий тип оказывается доминантным, а мутантный рецессивным из-за системных характеристик метаболического пути. Хотя первоначально это было предложено Сьюэллом Райтом, [14] [15] развитие анализа метаболического контроля поставило эту идею на более прочную теоретическую основу. Теорема о суммировании потоков, в частности, согласуется с теоремой о суммировании потоков для больших систем. Не все свойства доминирования можно объяснить таким образом, но это дает объяснение доминированию, по крайней мере, на метаболическом уровне. [16]
Теорема о суммировании концентраций
[ редактировать ]В отличие от теоремы о суммировании потоков, сумма теоремы о сумме концентраций равна нулю. Следствием этого является то, что некоторые ферменты вызывают увеличение количества данного метаболита, в то время как другие, чтобы добиться суммирования до нуля, должны вызывать уменьшение количества того же метаболита. Это особенно заметно в линейной цепочке ферментативных реакций, где, если метаболит расположен в центре пути, увеличение экспрессии любого фермента, расположенного выше метаболита, приведет к увеличению концентрации метаболита. Напротив, увеличение экспрессии любого фермента ниже метаболита приведет к снижению концентрации данного метаболита. [17]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Вестерхофф, Ганс В. (27 мая 2023 г.). «Законы суммирования в управлении биохимическими системами» . Математика . 11 (11): 2473. doi : 10.3390/math11112473 .
- ^ Сауро, Герберт М.; Смолл, Дж. Рэнкин; Фелл, Дэвид А. (май 1987 г.). «Метаболический контроль и его анализ. Расширения теории и матричного метода». Европейский журнал биохимии . 165 (1): 215–221. дои : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb11214.x . ПМИД 3569295 .
- ^ Хофмейр, Ян-Хендрик С.; Качер, Хенрик; Мерве, Кирстен Дж. (март 1986 г.). «Анализ метаболического контроля циклов с консервативными фрагментами» . Европейский журнал биохимии . 155 (3): 631–640. дои : 10.1111/j.1432-1033.1986.tb09534.x . ПМИД 3956502 .
- ^ Рэнкин Смолл, Дж.; Фелл, Дэвид А. (январь 1989 г.). «Матричный метод анализа метаболического контроля: его применимость для сложных структур путей». Журнал теоретической биологии . 136 (2): 181–197. Бибкод : 1989JThBi.136..181R . дои : 10.1016/S0022-5193(89)80225-5 . ПМИД 2779266 .
- ^ Шустер, Стефан (октябрь 1996 г.). «Анализ управления с точки зрения обобщенных переменных, характеризующих метаболические системы». Журнал теоретической биологии . 182 (3): 259–268. Бибкод : 1996JThBi.182..259S . дои : 10.1006/jtbi.1996.0163 . ПМИД 8944157 .
- ^ Хофмейр, Дженни (2001). «Анализ метаболического контроля в двух словах». S2CID 17007756 .
{{cite journal}}
: Для цитирования журнала требуется|journal=
( помощь ) - ^ Качер, Х.; Бернс, Дж. А. (1973). «Контроль потока». Симпозиумы Общества экспериментальной биологии . 27 : 65–104. PMID 4148886 .
- ^ Генрих Р.; Рапопорт, Т. А. (1974). «Линейная стационарная обработка ферментативных цепей. Общие свойства, контроль и эффекторная сила» . Европейский журнал биохимии . 42 (1): 89–95. дои : 10.1111/j.1432-1033.1974.tb03318.x . ПМИД 4830198 .
- ^ Редер, Кристина (ноябрь 1988 г.). «Теория метаболического контроля: структурный подход». Журнал теоретической биологии . 135 (2): 175–201. Бибкод : 1988JThBi.135..175R . дои : 10.1016/S0022-5193(88)80073-0 . ПМИД 3267767 .
- ^ Генрих Р. и Шустер С. (1996) Регулирование клеточных систем, Чепмен и Холл.
- ^ Генрих Р. и Шустер С. (1996) Регулирование клеточных систем, Чепмен и Холл.
- ^ Таннер, Лукас Бахати; Гоглиа, Александр Григорьевич; Вэй, Моника Х.; Сегал, Тален; Парсонс, Лэнс Р.; Пак, Джунён О.; Уайт, Эйлин; Тетчер, Джаред Э.; Рабиновиц, Джошуа Д. (июль 2018 г.). «Четыре ключевых этапа контроля гликолитического потока в клетках млекопитающих» . Клеточные системы . 7 (1): 49–62.e8. дои : 10.1016/j.cels.2018.06.003 . ПМК 6062487 . ПМИД 29960885 .
- ^ Качер, Хенрик; Бернс, Джеймс А. (1 марта 1981 г.). «Молекулярная основа доминирования» . Генетика . 97 (3–4): 639–666. дои : 10.1093/генетика/97.3-4.639 . ПМК 1214416 . ПМИД 7297851 .
- ^ Райт, Сьюэлл (январь 1934 г.). «Физиологические и эволюционные теории доминирования». Американский натуралист . 68 (714): 24–53. дои : 10.1086/280521 . S2CID 84400871 .
- ^ Вассёр, Франсуа; Фуко, Луиза; де Вьен, Доминик; Ниделе, Тибо; Виолле, Сирилл; Вайгель, Детлеф (24 апреля 2019 г.). «Нелинейная фенотипическая изменчивость обнаруживает появление гетерозиса у Arabidopsis thaliana» . ПЛОС Биология . 17 (4): e3000214. дои : 10.1371/journal.pbio.3000214 . ПМК 6481775 . ПМИД 31017902 .
- ^ Бильярд, Сильвен; Кастрик, Винсент; Ллоуренс, Виолен (декабрь 2021 г.). «Интегративная биология генетического доминирования» . Биологические обзоры . 96 (6): 2925–2942. дои : 10.1111/brv.12786 . ПМЦ 9292577 . ПМИД 34382317 .
- ^ Сауро, Герберт (2013). Системная биология: введение в анализ метаболического контроля (1-е, версия 1.01 изд.). Сиэтл, Вашингтон: Издательство Ambrosius. ISBN 978-0982477366 .