Фармакология безопасности

Фармакология безопасности — это раздел фармакологии, специализирующийся на обнаружении и исследовании потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов новых химических соединений (НХЭ) на физиологические функции в связи с воздействием в терапевтическом диапазоне и выше. ^[1]

Первичными системами органов (так называемые основные аккумуляторные системы) являются:

Вторичные системы органов, представляющие интерес:

Желудочно-кишечная система
Почечная система

Фармакологические исследования безопасности должны быть завершены до воздействия на человека (т. е. клинические испытания фазы I), а нормативные рекомендации представлены в ICH S7A и других документах. ^[2]^[3]

Ключевые цели фармакологии безопасности

Доклинические оценки фармакологической безопасности преследуют три цели:

Чтобы защитить добровольцев фазы I клинических испытаний от острых побочных эффектов лекарств.
Для защиты пациентов (включая пациентов, участвующих в клинических исследованиях фазы II и III)
Минимизировать риски неудачи на этапе разработки препарата и на постмаркетинговом этапе из-за нежелательных фармакодинамических эффектов.

Ключевые вопросы

В рамках фармакологии безопасности необходимо учитывать следующие ключевые вопросы: ^[4]

Выявление ответственности за неблагоприятные последствия (т.е. идентификация опасностей)
Исследование механизма воздействия (оценка риска)
Расчет прогнозируемого запаса прочности
Значение для мониторинга клинической безопасности
Стратегии смягчения последствий

Фон

Первое появление термина «фармакология безопасности» в опубликованной литературе относится к 1980 году. ^[5] Этот термин, безусловно, широко использовался в 1980-х годах в фармацевтической промышленности для описания доклинической фармакологической оценки непреднамеренных эффектов лекарств-кандидатов для подачи в регулирующие органы. ^[6] Тогда это было частью более широкой «общей фармакологической» оценки, в которой рассматривались действия кандидата на лекарство, выходящие за рамки терапевтически предполагаемого эффекта. Единственные подробные инструкции, указывающие требования органов регулирования лекарственных средств к общим фармакологическим исследованиям, были предоставлены Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения . В настоящее время термин «общая фармакология» больше не используется, и рекомендации ICH S7A ^[7] различают первичную фармакодинамику («исследования способа действия и/или эффектов вещества в отношении его желаемой терапевтической цели») и вторичную фармакодинамику («исследования способа действия и/или эффектов вещества, не связанных с его желаемая терапевтическая цель») и фармакология безопасности («исследования, изучающие потенциально нежелательные фармакодинамические эффекты вещества на физиологические функции в зависимости от воздействия в терапевтическом диапазоне и выше»).Главным стимулом для дисциплины фармакологии безопасности стал выпуск в 1996 году проекта документа «Вопросы для рассмотрения» о продлении QT Комитетом по патентованным лекарственным препаратам (CPMP) Европейского агентства по лекарственным средствам, выпущенный в окончательной форме в следующем году. ^[8] Эта инициатива была вызвана растущей обеспокоенностью по поводу внезапной смерти, вызванной лекарственной torsade de pointes, потенциально смертельной сердечной тахиаритмией. Позже, в 2005 году, эта проблема была решена путем выпуска рекомендаций ICH S7B. ^[9]

Доклиническая фармакология безопасности

Доклиническая фармакология безопасности объединяет silico , in vitro и in in vivo . подходы ^[10] Фармакологические исследования безопасности in vitro сосредоточены на раннем выявлении опасностей и последующем профилировании соединений в целях руководства доклиническими исследованиями безопасности и токсичности in vivo . Раннее профилирование соединений может выявить обязательства NCE, связанные с рецепторами, ферментами, транспортерами и ионными каналами (например, ингибирование человеческого генного белка, связанного с эфиром-а-гоу-го ( hERG )). Традиционно исследования in vivo включают использование молодых взрослых животных, находящихся в сознании.

Дизайн исследования

Фармакологические исследования безопасности должны быть разработаны для определения от дозы зависимости наблюдаемого нежелательного эффекта . Необходимо предоставить обоснование выбора конкретной модели животного или тест-системы. Временной ход (например, начало и продолжительность ответа) нежелательного эффекта исследуют через выбранные моменты времени для измерений на основе фармакодинамических и фармакокинетических соображений. Как правило, дозы, вызывающие нежелательный эффект, следует сравнивать с дозами, вызывающими первичный фармакодинамический эффект у тестируемых видов или предполагаемый терапевтический эффект у людей.

Нормативно-методические документы (действующие версии)

Основным справочным документом по фармакологии безопасности является ICH S7A, за которым следуют многие ключевые нормативные документы, в которых основное внимание уделяется фармакологии безопасности или упоминаются:

ICH S7A: Исследования фармакологической безопасности фармацевтических препаратов для человека. [1] .
ICH S7B: Доклиническая оценка возможности задержки реполяризации желудочков (удлинение интервала QT) с помощью фармацевтических препаратов для человека. [2] .
ICH S6(R1): Доклиническая оценка безопасности фармацевтических препаратов, полученных биотехнологическими методами. [3] .
ICH S9: Доклиническая оценка противораковых фармацевтических препаратов. [4] .
ICH M3(R2): Руководство по доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических испытаний на людях и выдачи разрешений на продажу фармацевтических препаратов. [5] .
ICH E14: Клиническая оценка интервала QT/QTc и проаритмического потенциала неантиаритмических препаратов. [6] .
EMEA/CHMP/SWP/94227/2004. Принято CHMP. Руководство по доклиническому исследованию потенциала зависимости лекарственных средств. [7] .
FDA Департамента здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов — Центр оценки и исследования лекарственных средств (CDER). Руководство для промышленности. Оценка потенциала злоупотребления наркотиками. Заключительное руководство. [8] .
FDA Департамента здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов — Центр оценки и исследования лекарственных средств (CDER). Руководство для промышленности. Поисковые исследования IND. [9] .

См. также

СПС: Существует глобальное научное сообщество, продвигающее передовой опыт в области фармакологии безопасности. Это Общество фармакологии безопасности (SPS) продвигает знания, разработки, применение и обучение в области фармакологии безопасности.
CiPA: Комплексный анализ проаритмии in vitro (2013) [10] : В ближайшие годы FDA планирует обновить действующие нормативные документы по доклинической и клинической оценке безопасности проаритмического риска у человека (т.е. ICH-S7B и ICH-E14). Комплексный анализ проаритмии in vitro (CiPA) представляет собой новую фармакологическую парадигму безопасности, призванную обеспечить более точную оценку сердечной безопасности при тестировании потенциальных проаритмических событий у человека. ^[11] Эту инициативу реализует руководящая группа, в которую входят партнеры из FDA США, HESI, CSRC, SPS, EMA, Health Canada, Japan NIHS и PMDA. CiPA включает анализы in vitro в сочетании с реконструкциями клеточной сердечной электрофизиологической активности in silico с проверкой значимости путем сравнения эффектов лекарств в кардиомиоцитах, полученных из стволовых клеток человека. Если эти усилия по оценке увенчаются успехом, CiPA станет инструментом скрининга фармакологической безопасности для целей исследований и разработок лекарственных средств. ^[12] Руководящий комитет CiPA и рабочие группы ICH-S7B и ICH-E14 будут позиционировать парадигму CiPA в рамках предстоящих пересмотров вышеупомянутых нормативных документов. ^[13]

Ссылки

^ Бас А; и др. (2004). «Истоки, практика и будущее фармакологии безопасности». Журнал фармакологических и токсикологических методов . 49 (3): 145–151. дои : 10.1016/j.vascn.2004.02.007 . ПМИД 15172010 .
^ Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком (ICH)
^ «Официальный веб-сайт ICH: ICH» .
^ МК, Пагсли; и др. (2008). «Принципы фармакологии безопасности» . Бр Джей Фармакол . 154 (7): 1382–1399. дои : 10.1038/bjp.2008.280 . ПМК 2492105 . ПМИД 18604233 .
^ Стернер В., Корн В.Д. (1980). «О фармакологии и токсикологии этофиллина клофибрата». Исследования наркотиков . 30 (11б): 2023–31. ПМИД 7194053 .
^ Редферн В.С., Уэйкфилд, ID (2006) Фармакология безопасности. В Справочнике по токсикологическим испытаниям: принципы, применение и интерпретация данных, 2-е изд., стр. 33-78. К. Келлер и Д. Джейкобсон-Крам (ред.), Taylor & Francisco Ltd.
^ EMA ICH S7A Фармакологические исследования безопасности фармацевтических препаратов для человека. ICH Шаг 5: Примечание к руководству по фармакологическим исследованиям безопасности фармацевтических препаратов для человека. CPMP/ICH/539/00.
^ Редферн WS, Уэйкфилд ID, Прайор Х, Поллард, CE, Хаммонд Т.Г., Валентин Дж.П. (2002) Фармакология безопасности – прогрессивный подход. Фонд Клин Фармакол 16, 161-173.
^ «Официальный веб-сайт ICH: ICH» .
^ Справочник по экспериментальной фармакологии. Принципы фармакологии безопасности. Редакторы: Пагсли, Майкл К., Кертис, Майкл Дж. (ред.), 2015 г.
^ Сагер П.Т., Гинтант Дж., Тернер-младший, Петтит С., Стокбридж Н. (март 2014 г.). «Перенаправление парадигмы безопасности сердечной проаритмии: отчет о встрече Консорциума исследований сердечной безопасности» . Являюсь. Сердце Дж . 167 (3): 292–300. дои : 10.1016/j.ahj.2013.11.004 . ПМИД 24576511 .
^ Отье С., Пагсли М.К., Кернер Дж.Э., Фермини Б., Редферн В.С., Валентин Дж.П., Варгас Х.М., Лейшман DJ, Коррелл К., Кертис М.Дж. Оценка склонности к проаритмии и комплексный анализ проаритмии in vitro (CiPA): отраслевой обзор текущей практики. J Фармакотоксические методы. 20 февраля 2017 г.; 86: 34–43.
^ Каверо; и др. (2016). «Комплексный анализ проаритмии in vitro (CiPA): нерешенные проблемы для успешной проверки и внедрения» (PDF) . Журнал фармакологических и токсикологических методов . 81 : 21–36. дои : 10.1016/j.vascn.2016.05.012 . ПМИД 27233533 . S2CID 33369081 .

Внешние ссылки

http://cipaproject.org/
emka TECHNOLOGIES Сбор и анализ физиологических данных для доклинических исследований

[1] Бас А; и др. (2004). «Истоки, практика и будущее фармакологии безопасности». Журнал фармакологических и токсикологических методов . 49 (3): 145–151. дои : 10.1016/j.vascn.2004.02.007 . ПМИД 15172010 .

[2] Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком (ICH)

[3] «Официальный веб-сайт ICH: ICH» .

[4] МК, Пагсли; и др. (2008). «Принципы фармакологии безопасности» . Бр Джей Фармакол . 154 (7): 1382–1399. дои : 10.1038/bjp.2008.280 . ПМК 2492105 . ПМИД 18604233 .

[5] Стернер В., Корн В.Д. (1980). «О фармакологии и токсикологии этофиллина клофибрата». Исследования наркотиков . 30 (11б): 2023–31. ПМИД 7194053 .

[6] Редферн В.С., Уэйкфилд, ID (2006) Фармакология безопасности. В Справочнике по токсикологическим испытаниям: принципы, применение и интерпретация данных, 2-е изд., стр. 33-78. К. Келлер и Д. Джейкобсон-Крам (ред.), Taylor & Francisco Ltd.

[7] EMA ICH S7A Фармакологические исследования безопасности фармацевтических препаратов для человека. ICH Шаг 5: Примечание к руководству по фармакологическим исследованиям безопасности фармацевтических препаратов для человека. CPMP/ICH/539/00.

[8] Редферн WS, Уэйкфилд ID, Прайор Х, Поллард, CE, Хаммонд Т.Г., Валентин Дж.П. (2002) Фармакология безопасности – прогрессивный подход. Фонд Клин Фармакол 16, 161-173.

[9] «Официальный веб-сайт ICH: ICH» .

[10] Справочник по экспериментальной фармакологии. Принципы фармакологии безопасности. Редакторы: Пагсли, Майкл К., Кертис, Майкл Дж. (ред.), 2015 г.

[11] Сагер П.Т., Гинтант Дж., Тернер-младший, Петтит С., Стокбридж Н. (март 2014 г.). «Перенаправление парадигмы безопасности сердечной проаритмии: отчет о встрече Консорциума исследований сердечной безопасности» . Являюсь. Сердце Дж . 167 (3): 292–300. дои : 10.1016/j.ahj.2013.11.004 . ПМИД 24576511 .

[12] Отье С., Пагсли М.К., Кернер Дж.Э., Фермини Б., Редферн В.С., Валентин Дж.П., Варгас Х.М., Лейшман DJ, Коррелл К., Кертис М.Дж. Оценка склонности к проаритмии и комплексный анализ проаритмии in vitro (CiPA): отраслевой обзор текущей практики. J Фармакотоксические методы. 20 февраля 2017 г.; 86: 34–43.

[13] Каверо; и др. (2016). «Комплексный анализ проаритмии in vitro (CiPA): нерешенные проблемы для успешной проверки и внедрения» (PDF) . Журнал фармакологических и токсикологических методов . 81 : 21–36. дои : 10.1016/j.vascn.2016.05.012 . ПМИД 27233533 . S2CID 33369081 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]