Тирандамицин
Тирандамицины представляют собой небольшую группу натуральных продуктов, которые содержат бициклическую кетальскую систему и тетраламиновая кислотная часть, последняя из которых находится в различных натуральных продуктах из различных источников и характеризуется кольцевой системой 2,4-пирролидиониона. [ 1 ] Члены этого структурного семейства показали широкий спектр биологической активности, например, в антипаразитных, противогрибковых и анти-ВИЧ-оценках, и, кроме того, показали потенциальную полезность из-за их мощных антибактериальных свойств. [ 2 ] Известно, что стрептолидигин , аналог тирандамицинов, функционирует в качестве антибактериального агента посредством ингибирования инициации цепи и удлинения транскрипции РНК -полимеразы. [ 3 ] Структурное разнообразие в семействе тирандамицина происходит из -за различных паттернов окисления, наблюдаемых в бицицической кетальной системе, и эти модификации являются детерминантными признаками для биологической активности, связанной с этими молекулами. [ 3 ] [ 4 ]
Биосинтез
[ редактировать ]В первом исследовании, в котором рассматривались генные кластеры для производства тирандамицина, Carlson et al. Используемые праймеры, специфичные для доменов кетосинтазы (KS) и ферментов CYP450 для исследования ДНК Streptomyces sp. 307-9, ранее определенный производитель различных аналогов тирандамицина. [ 4 ] Они обнаружили, что кластер генов тирандамицина представляет собой гибрид PKS-NRPS , который кодирует три белка с двумя, двумя и четырьмя модулями PKS и еще одним белком, содержащим модуль NRPS. Кроме того, что модули 0, 2, 6 и 7 в доменах специфичны для загрузки или продления с малонатом , в то время как модули 1, 3, 4 и 5 специфичны для метилмалоната. Домен A в модуле NRPS специфичен для аминокислотного глицина (см. Рисунок 2). Были предложены циклизации для образования тетрараминовых кислот 2,4-пирролидиониона и бициклической кетальной системы, а также окислительные трансформации в бициклическом скелете, но необходимы дополнительные экспериментальные данные.
В другом исследовании Mo et al. охарактеризовал биосинтетическую генную кластеру тирандамицинов в Streptomyces sp. SCSIO1666 и описал функцию одного из кодируемых белков как флавин-зависимая оксидоредуктаза. [ 5 ] Было показано, что этот фермент ответственен за стадию окислительной трансформации (а именно на 10-гидрокси дегидрирование) до промежуточного соединения, которое в конечном итоге приводит к окончательному продукту пути, предположительно, что является тирандамицином B. Из флавин-зависимого фермента и in vitro характеристики активности фермента они смогли сделать вывод, что фермент окисляет тирандамицин Е или F до тирандамицина А или D (см. Рисунок 3).
В том же году Carlson et al. опубликовала еще одну статью, которая еще больше разъяснила механизмы, связанные с генерацией окисленных метаболитов. [ 6 ] Они изучили действие фермента P450, содержащегося в пути (TAMI) путем очистки его от рекомбинантного хозяина, и в in vitro увидели , что он может окислить множественные стадии окисления, а именно тирандамицин А в тирандамицин В и тирандамицин D в тирандамицин А, в тирандамицин В и тирандамицин D в тирандамицин А, которые соответствуют двум гидроксилициям и одной реакции эпоксидирования. Это был первый раз, когда сообщалось о универсальном действии одного фермента P450. Авторы также оценили действие in vitro на флавин-зависимой оксидоредуктазу, ранее характеризующуюся Mo et al. , против только промежуточных соединений и с присутствием тами P450, и смогли показать, что эти ферменты работают вместе: тами сначала гидроксилирует С10 тирандамицина С для образования тирандамицина Е, а затем флавин-зависимый Для образования тирандамицина D, который затем становится субстратом для тами P450, который вставляет эпоксид в олефин C11/C12 (см. Рисунок 4).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Xuhua Mo, Qinglian Lib и Jianhua Ju. Природные продукты тетрараминовой кислоты: выделение, разъяснение структуры и биологическая активность. RSC Adv., 2014, 4, 50566-50593
- ^ Джейкоб С. Карлсон, Шингинг Ли, Дуглас А. Берр и Дэвид Х. Шерман. Выделение и характеристика тирандамицинов из морских, полученных из морских, Streptomyces sp. J. Nat Продлевать 2009, 72, 2076–2079
- ^ Jump up to: а беременный Dmitry Temiakov, Nikolay Zenkin, Marina N. Vassylyeva, Anna Perederina, Tahir H. Tahirov, Ekaterina Kashkina, Maria Savkina, Savva Zorov, Vadim Nikiforov, Noriyuki Igarashi, Naohiro Matsugaki, Soichi Wakatsuki, Konstantin Severinov, and Dmitry G. Vassylyev. Structural Basis of Transcription Inhibition by Antibiotic Streptolydigin. Mol. Cell, 2009, 19, 655-666
- ^ Jump up to: а беременный Джейкоб С. Карлсон, Дж. Фортман, Йоджиро Анзай, Шингинг Ли, Дуглас А. Берр и Дэвид Х. Шерман. Идентификация биосинтетического гена тирандамицина кластера от Streptomyces sp. 307-9. Chembiochem 2010, 11, 564 - 572
- ^ Xuhua Mo, Hongbo Huang, Junying MA, Zhongwen Wang, Bo Wang, Si Zhang, Changsheng Zhang и Jianhua Ju. Характеристика TRDL как 10-гидроксидегидрогеназы и генерация новых аналогов из биосинтетического пути тирандамицина. Орг Летал 2011, 13, 2212-2215
- ^ Джейкоб С. Карлсон, Шингинг Ли, Шамила С. Гунатильке, Йоджиро Анзай1, Дуглас А. Берр, Ларисса М. Подост и Дэвид Х. Шерман. Биосинтез тирандамицина опосредуется со стороны обоснованных окислительных ферментов. НАТ Химический 2011, 3, 628–633