Протонная аминокислотная транспортер
Протонные аминокислотные транспортеры принадлежат к семейству SLC26A5 ; Это белковые рецепторы, основной функцией которого является трансмембранное движение аминокислот и их производных. Это семейство рецепторов чаще всего встречается на поверхности просвета тонкой кишки, а также в некоторых лизосомах. Семейство растворенных носителей (SLC) генов включает в себя примерно 400 мембранных белков, которые характеризуются в общей сложности 66 семейств. Семейство генов SLC36 отображает хромосому 11. Разнообразие этих рецепторов огромно, с способностью транспортировать как заряженные, так и незаряженные аминокислоты вместе с их производными. В исследованиях и практике SLC36A1/2 являются целями для систем доставки на основе наркотиков для широкого спектра расстройств.
Структура
[ редактировать ]Транспортер белковой кислоты человека (HPAT1) составляет 5585 пары оснований и кодирует аминокислоты белка 476. Транспортер имеет девять трансмембранных областей, где амино -концерн сталкивается с цитоплазмой. Транспортер белковой кислоты крысы (RPAT1) был широко изучен, и было обнаружено 85% аминокислотное соответствие между HPAT1 и RPAT1. Ген HPAT1 расположен на хромосоме 5Q31-33 и имеет 11 экзонов, которые являются кодирующими областями. Его сайт перевода начинается в экзоне 2, а экзон 11 содержит сайт завершения. [ 1 ]
Протонные аминокислотные транспортеры 1 и 2
[ редактировать ]Молекулярная масса аминокислотного транспортера аминокислот, связанного с протон, составляет 53,28 кДа; Молекулярная масса аминокислотного транспортера 233,22 кДа составляет 53,22 кДа. PAT1 был обнаружен в лизосомах в нейронах мозга, а также в апикальной мембране эпителиальных клеток кишечника, где он связан с границей кисти. Протон-связанный аминокислотный транспортер 1 имеет более высокую аффинность к пролину, чем для аминокислотного переносчика 2-аланинового аминокислота 2, чем в почках, легких, спинного мозга и мозга и, вероятно, играет роль в миелинизирующих нейронах. [ 2 ] Он имеет общее более высокое сродство к глицину, аланину и пролину, чем PAT1, но более специфична для того, что может его ингибировать. [ 3 ] [ 4 ]
Биохимия
[ редактировать ]В отличие от большинства аминокислотных транспортеров при обмене Na+ с аминокислотными символами, протоновые аминокислотные транспортеры функционируют как H+ с аминокислотными символами. Они расположены на поверхности просвета тонкой кишки и внутри лизосомов, поэтому их действие функционирует при поглощении в кишечнике и в пути оттока после интрализосомального расщепления. В отличие от типичных аминокислотных переносчиков млекопитающих, которые функционируют при обмене символам Na+/аминокислоты, эти транспортеры функционируют при обмене символа H+/аминокислоты. Активность транспортеров, таких как протон-связанный аминокислотный транспортер 1 и протоно-связанный аминокислотный транспортер 2 2, может быть измерена на апикальной мембране эпителиального слоя человеческого эпителия клеток, которые нагружены чувствительными к pH красителями. Изменение мембранного потенциала может быть измерено путем поглощения чувствительных к рН красителям и связанного притока ионов H+. Белки, участвующие в этих транспортерах, рассматривают анионные обмены
Функция
[ редактировать ]Функция транспортеров-аминокислот, связанных с протоном, является трансмембранное движение аминокислот и их производные для абсорбции на поверхности светильнее тонкой кишки или расщепления интрализосомальными белками. В моделях Drosophila экспрессия генов семейства SLC, которые кодируют для переносчиков аминокислот, связанных с протон, напрямую связана с зависимым от питательных веществ. У людей наблюдаются аналогичные паттерны экспрессии, и их функция коррелирует с их местоположением анатомически. Расположенное в пластинке тонкой кишки позволяет выполнять функциональное поглощение транспортируемых аминокислот и производных. Большая часть поглощения питательных веществ происходит в этой области кишечника и имеет смысл, что эти переносчики расположены по всей этой ткани.
Нефункциональный протонный аминокислотный транспортер аминокислот
[ редактировать ]При наследственной иминоглицинурии заболевание существует дефект в генах транспортера 1 и 2 человека, связанных с протоном человеком, что приводит к дефекту в усвоении пролина и глицина. Иминоглицинурия является аутосомно -рецессивным расстройством почечной трубки. Отсутствие поглощения глицина и пролина приводит к избыточным экскрементам мочи, содержащих аминокислоты. Если транспортеры не работают должным образом, препарат, который они обычно помогают получить въезд в клетку, может не поглощен [ 3 ] Их функция также может быть ингибирована производными триптофана и позволяет исследовать функцию HPAT1 и HPAT2. Кроме того, мутации, которые приводят к структурным изменениям в сайтах связывания аминокислот, играют роль в их функциональном транспорте. [ 5 ]
Биосинтез
[ редактировать ]Последовательность ДНК этих транспортеров транскрибируется в ядре клетки с помощью РНК -полимеразы и подвергается сплайсингу и ограничению до того, как он перемещается в цитоплазму. В цитоплазме трансляция начинается последовательно в экзоне 2 мРНК. Впоследствии, складывание белка и упаковка вставляют транспортер в мембрану. Белок имеет частицу распознавания сигнала, которая распознается, поскольку он оставляет рибосому. N-гликозилирование на различных участках на HPAT1 необходимо для его транспортной функции. Три из его внеклеточных остатков гликозилированы и определяют эффективность транспорта. [ 6 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]МРНК PAT1 экспрессируется в желудочно -кишечном тракте между желудком и нисходящей толстой кишкой, но, как правило, отсутствует в пищеводе, CEECUM и прямой кишке. Это позволяет проводить различные методы лечения, которые влияют на сродство белка-носителя для его субстратов, что дает потенциал для лечения различных заболеваний, связанных с аминокислотами. HPAT1 и HPAT2 важны для поглощения определенных лекарств, особенно фармацевтически активных аминокислотных производных. [ 3 ] Они также были нацелены на лекарства, используемые в качестве противосудорожных средств, для рака простаты и для рака мочевого пузыря. [ 7 ] HPAT1 и 2 являются неотъемлемой частью центральной нервной системы, потому что они транспортируют ГАМК и ее аналоги, которые могут вызывать, ингибирующий и возбуждающий эффект в мозге. [ 1 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Чен, Чжун; Fei, you -jun; Андерсон, Катриона MH; Wake, Katherine A.; Мияучи, Сейджи; Хуан, Вэй; Thwaites, David T.; Ганапати, Вадивель (январь 2003 г.). «Структура, функция и иммунолокализация протонового аминокислотного транспортера (HPAT1) в кишечной клеточной линии кишечной линии человека Caco -2» . Журнал физиологии . 546 (2): 349–361. doi : 10.1113/jphysiol.2002.026500 . PMC 2342508 . PMID 12527723 .
- ^ Болл, Майкл; Даниэль, Ханнельор; Gasnier, Bruno (1 февраля 2004 г.). «Семейство SLC36: протон-связанные транспортеры для поглощения выбранных аминокислот из внеклеточного и внутриклеточного протеолиза». Pflügers Archiv: Европейский журнал физиологии . 447 (5): 776–779. doi : 10.1007/s00424-003-1073-4 . PMID 12748860 . S2CID 25655241 .
- ^ Jump up to: а беременный в Пиллай, Самюкетта Муральдхаран; Мередит, Дэвид (28 января 2011 г.). «SLC36A4 (HPAT4) представляет собой аминокислотный транспортер с высокой аффинностью при экспрессии в ооцитах Xenopus laevis» . Журнал биологической химии . 286 (4): 2455–2460. doi : 10.1074/jbc.m110.172403 . PMC 3024739 . PMID 21097500 .
- ^ Андерсон, Катриона MH; Граната, Даниэль С.; Болл, Майкл; Фольц, Мартин; Wake, Katherine A.; Кеннеди, Дэвид Дж.; Манк, Ларс К.; Мияучи, Сейджи; Тейлор, Питер М.; Кэмпбелл, Фредерик Чарльз; Munck, Bjarne G.; Даниэль, Ханнельор; Ганапати, Вадивель; Thwaites, David T. (ноябрь 2004 г.). «H+/аминокислотный транспортер 1 (PAT1) является носителем иминокислот: кишечный питательный/лекарственный транспортер у человека и крысы» . Гастроэнтерология . 127 (5): 1410–1422. doi : 10.1053/j.gastro.2004.08.017 . PMID 15521011 .
- ^ Эдвардс, Ноэль; Андерсон, Катриона MH; Гатфилд, Келли М.; Джевонс, Марк П.; Ганапати, Вадивель; Thwaites, David T. (январь 2011 г.). «Аминокислотные производные являются субстратами или не транспортируемыми ингибиторами аминокислотного транспортера PAT2 (SLC36A2)» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1808 (1): 260–270. doi : 10.1016/j.bbamem.2010.07.032 . PMC 3000476 . PMID 20691150 .
- ^ Дорн, Мэдлен; Jaehme, Michael; Вейвад, Матиас; Марквардт, Фриц; Рудольф, Рейнер; Брандш, Матиас; Bosse-Doenecke, Eva (19 мая 2009 г.). «Роль N -гликозилирования в транспортной функции и поверхностном нацеливании человеческого носителя растворенного вещества PAT1». Письма Febs . 583 (10): 1631–1636. doi : 10.1016/j.febslet.2009.04.037 . PMID 19409386 .
- ^ Frølund, S; Холм, R; Brodin, B; Нильсен, CU (октябрь 2010 г.). «Протон-связанный аминокислотный транспортер, SLC36A1 (HPAT1), транспортирует Gly-Gly-Gly, Gly-Sar и другие миметики Gly-Gly» . Британский журнал фармакологии . 161 (3): 589–600. doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00888.x . PMC 2990157 . PMID 20880398 .