Вклад иммунной системы в регенерацию
Вклад иммунной системы в регенерацию тканей обычно включает специфические клеточные компоненты, транскрипцию широкого спектра генов, морфогенез, обновление эпителия и пролиферацию типов поврежденных клеток (предшественников или тканерезидентных стволовых клеток). Однако современные знания показывают все больше и больше исследований о влиянии иммунной системы, которые нельзя игнорировать. Поскольку иммунная система проявляет ингибирующие или воспалительные функции во время регенерации, терапия направлена либо на остановку этих процессов, либо на контроль регенеративной настройки иммунных клеток, что позволяет предположить, что взаимодействие между поврежденной тканью и реакцией иммунной системы должно быть хорошо сбалансированным. Недавние исследования предоставили доказательства того, что иммунные компоненты необходимы не только после травм тела, но также для гомеостаза или замены стареющих клеток.
Макрофаги
[ редактировать ]Оба фенотипа макрофагов (М1 и М2) являются одними из важнейших регенеративных компонентов иммунной системы, поскольку их дисфункция подавляет репарацию тканей и образование бластем. Макрофаги M1 известны как провоспалительные (секретирующие цитокины IL-1, IL-6, TNF-α и IFN-γ), играющие решающую роль в фагоцитозе патогенов и удалении клеточного мусора, а также молекулы, которые способствуют воспалению по сравнению с макрофагами M2. (противовоспалительные макрофаги, секретирующие IL-10 и VEGF) [1] подавляющие воспаление и инициирующие регенеративные процессы в месте повреждения. Оба должны быть поляризованы правильно и в нужное время во время процессов заживления. [2] [3]
Т-регуляторные клетки
[ редактировать ]Регенерация скелетных мышц в месте повреждения накапливает Т-рег-клетки в ответ на IL-33. Клетки T-reg напрямую индуцируют фенотип M1/M2 макрофагов, поэтому они меняют результат и вовремя управляют процессами. Другой важной функцией Т-рег является их активация предшественников мышечных клеток и пролиферация этих клеток факторами роста, например амфирегулином. [4]
Клетки-мусорщики
[ редактировать ]Иммунные компоненты необходимы для очистки клеточного мусора, чтобы избежать токсичных продуктов мертвых или некротических клеток и создать пространство для обновления ткани и ее включения в орган. Основными клетками, участвующими в этом конкретном процессе, являются макрофаги М1, также называемые мусорщиками. Фагоцитоз мертвой ткани может, следовательно, активировать сигнальный каскад, необходимый для регенерации. Например, фагоцитоз макрофагов в печени мертвых или некротических гепатоцитов индуцирует экспрессию Wnt, которая может влиять на пролиферацию и дифференцировку печеночных клеток-предшественников в клетки печени. [5]
Регуляция стволовых клеток и клеток-предшественников
[ редактировать ]Иммунные клетки под контролем воспалительных цитокинов и установок секретируют молекулы, которые могут способствовать пролиферации и дифференцировке клеток-предшественников и стволовых клеток, а в некоторых организмах также дедифференцировке тканей. ¨
Например, регенерация нервной ткани у рыб данио сопровождается повреждением головного мозга и воспалением, которые активируют микроглию и лейкоциты. Секреция лейкотриена C4, следовательно, активирует клетки радиальной глии (нейральные предшественники) и вызывает регенерацию. [6]
Кроме того, нейтрофилы и макрофаги крыс секретируют фактор роста онкомодулин, который поддерживает регенерацию аксонов в ЦНС. Микроглия и макрофаги вместе способствуют ремиелинизации олигодендроцитов. [7]
Повреждение эпителия кишечника активирует макрофаги, которые секретируют широкий спектр факторов-предшественников выживания и роста, что очень похоже на регенерацию мышц. Макрофаги M1 индуцируют пролиферативную среду, секретируя цитокины IL6, TNF, IL1 и G-CSF. [8]
Дедифференцировка
[ редактировать ]Дедифференцировка — это путь, по которому уже дифференцированные ткани возвращаются обратно в процессе дифференцировки. Клетки теряют дифференцированную структуру и снова становятся предшественниками или стволовыми клетками. После этого они могут снова дифференцироваться в другие типы клеток (обычно такие же, как в исходную ткань). Таким образом, дедифференцировка проявляет способность к регенерации в условиях отсутствия или недостаточности стволовых клеток или клеток-предшественников.
Недавние исследования обнаружили макрофаги как исходный фактор, способствующий дедифференцировке клеток в месте повреждения и способствующий формированию пула клеток-предшественников при регенерации конечностей у саламандры. Такие молекулы, как онкостатин М, рассматриваются как медиатор дедифференцировки кардиомиоцитов и фактор морфогенеза при инфаркте миокарда и хронической кардиомиопатии. [9]
Ангиогенез
[ редактировать ]Ангиогенез и ветвление вен зависят от эозинофилов, тучных клеток и миелоидных клеток во время развития. [10] Во время регенерации кровоток необходим для поддержки восстановления и ремоделирования тканей. Ключевые лиганды, экспрессируемые макрофагами Wnt5a и Wnt11, усиливают экспрессию ингибирующего VEGF рецептора Flt1, так что блокирование этого пути поддерживает васкуляризацию. [11]
Другое исследование посвящено травмам сердца. Они обнаружили, что на поздней стадии формирования рубца макрофаги М2 необходимы для васкуляризации вместе с фиброзом, чтобы сформировать рубец. Истощение моноцитов нарушает регенерацию сердца из-за недостаточного неоангиогенеза у мышей. [12] Несмотря на то, что существуют различные типы макрофагов, участвующих в широком спектре процессов, которые до сих пор не определены, исследование предполагает, что макрофаги, способствующие регенерации сердца человека, могут способствовать ангиогенезу без активации фибробластов. [13]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кшищик, П.; Шлосс, Р.; Палмер, А.; Бертьям, Ф. (2018). «Роль макрофагов в заживлении острых и хронических ран и вмешательства, способствующие фенотипам, способствующим заживлению ран» . Границы в физиологии . 9 : 419. дои : 10.3389/fphys.2018.00419 . ПМЦ 5938667 . ПМИД 29765329 .
- ^ Ферранте, Кристофер Дж.; Лейбович, Сэмюэл Джозеф (февраль 2012 г.). «Регуляция поляризации макрофагов и заживление ран» . Достижения в области ухода за ранами . 1 (1): 10–16. дои : 10.1089/wound.2011.0307 . ПМЦ 3623587 . ПМИД 24527272 .
- ^ Котвал, Гириш Дж.; Чиен, Суфан (2017). «Дифференциация макрофагов при нормальном и ускоренном заживлении ран». Макрофаги . Результаты и проблемы дифференцировки клеток. Том. 62. С. 353–364. дои : 10.1007/978-3-319-54090-0_14 . ISBN 978-3-319-54089-4 . ПМК 5841920 . ПМИД 28455716 .
- ^ Скьяффино, Стефано; Перейра, Марсело Г.; Чичилиот, Стефано; Ровере-Кверини, Патриция (февраль 2017 г.). «Регуляторные Т-клетки и регенерация скелетных мышц» . Журнал ФЭБС . 284 (4): 517–524. дои : 10.1111/февраль 13827 . ПМИД 27479876 . S2CID 19730876 .
- ^ Боултер, Люк; Говер, Оливье; Берд, Том Г.; Радулеску, Сорина; Рамачандран, Пракаш; Пелликоро, Антонелла; Риджуэй, Рэйчел А.; Со, Сан Су; Спи, Барт; Ван Ройен, Нико; Сэнсом, Оуэн Дж.; Иредейл, Джон П.; Лоуэлл, Салли; Роскамс, Таня; Форбс, Стюарт Дж. (4 марта 2012 г.). «Происходящий из макрофагов Wnt противодействует передаче сигналов Notch, чтобы определить судьбу печеночных клеток-предшественников при хроническом заболевании печени» . Природная медицина . 18 (4): 572–579. дои : 10.1038/нм.2667 . ПМЦ 3364717 . ПМИД 22388089 .
- ^ Кирицис, Никос; Кизил, Каган; Зохер, Сара; Крёне, Волкер; Каслин, Ян; Фрейденрайх, Дориан; Ильче, Энн; Бранд, Майкл (7 декабря 2012 г.). «Острое воспаление инициирует регенеративную реакцию в мозгу взрослых рыбок данио» . Наука . 338 (6112): 1353–1356. Бибкод : 2012Sci...338.1353K . дои : 10.1126/science.1228773 . ПМИД 23138980 . S2CID 12295180 .
- ^ Куримото, Такудзи; Инь, Юцинь; Хаббуб, Гейт; Гилберт, Хуэй-Я; Ли, Ицин; Накао, Синтаро; Хафези-Могадам, Али; Беновиц, Ларри И. (11 сентября 2013 г.). «Нейтрофилы экспрессируют онкомодулин и способствуют регенерации зрительного нерва» . Журнал неврологии . 33 (37): 14816–14824. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5511-12.2013 . ПМК 3771038 . ПМИД 24027282 . S2CID 14640685 .
- ^ Аврора, Арин Б.; Олсон, Эрик Н. (3 июля 2014 г.). «Иммунная модуляция стволовых клеток и регенерация» . Клеточная стволовая клетка . 15 (1): 14–25. дои : 10.1016/j.stem.2014.06.009 . ПМК 4131296 . ПМИД 24996166 .
- ^ Кубин, Томас; Полинг, Йохен; Костин, Савва; Гаджавада, Правин; Хейн, Стефан; Рис, Вольфганг; Вительманн, Астрид; Танака, Минору; Лёрхнер, Хольгер; Шимански, Сильвия; Сибор, Мартен; Варнеке, Хеннинг; Браун, Томас (4 ноября 2011 г.). «Онкостатин М является основным медиатором дедифференцировки и ремоделирования кардиомиоцитов» . Клеточная стволовая клетка . 9 (5): 420–432. дои : 10.1016/j.stem.2011.08.013 . ПМИД 22056139 .
- ^ Лилла, Дженнифер Н.; Верб, Зена (1 января 2010 г.). «Тучные клетки вносят вклад в стромальное микроокружение в морфогенезе ветвления молочной железы» . Биология развития . 337 (1): 124–133. дои : 10.1016/j.ydbio.2009.10.021 . ПМЦ 2787992 . ПМИД 19850030 .
- ^ Стефатер, Джеймс А.; Левкович, Ян; Рао, Суджата; Мариджи, Джованни; Карпентер, Эйприл К.; Берр, Адам Р.; Фань, Цзецин; Адзима, Риеко; Молкентин, Джеффри Д.; Уильямс, Барт О.; Уиллс-Карп, Марша; Поллард, Джеффри В.; Ямагучи, Терри; Феррара, Наполеоне; Герхардт, Хольгер; Ланг, Ричард А. (29 мая 2011 г.). «Регуляция ангиогенеза с помощью неканонического пути Wnt-Flt1 в миелоидных клетках» . Природа . 474 (7352): 511–515. дои : 10.1038/nature10085 . ПМК 3214992 . ПМИД 21623369 .
- ^ Нарендорф, Матиас; Свирски, Филип К.; Айкава, Елена; Стангенберг, Ларс; Вурдингер, Томас; Фигейредо, Хосе-Луис; Либби, Питер; Вайсследер, Ральф; Питтет, Микаэль Дж. (26 ноября 2007 г.). «Заживающий миокард последовательно мобилизует две субпопуляции моноцитов с расходящимися и дополняющими друг друга функциями» . Журнал экспериментальной медицины . 204 (12): 3037–3047. дои : 10.1084/jem.20070885 . ПМК 2118517 . ПМИД 18025128 . S2CID 6666039 .
- ^ Аврора, Арин Б.; Олсон, Эрик Н. (3 июля 2014 г.). «Иммунная модуляция стволовых клеток и регенерация» . Клеточная стволовая клетка . 15 (1): 14–25. дои : 10.1016/j.stem.2014.06.009 . ПМК 4131296 . ПМИД 24996166 .