Трансдукция Tbx18
| Трансдукция Tbx18 |
|---|
Трансдукция Tbx18 — это метод включения генов в клетках сердечной мышцы для лечения некоторых сердечных аритмий . В настоящее время эта терапия находится на самых ранних стадиях экспериментов и применялась только на грызунах. [ 1 ] Прежде чем этот метод лечения можно будет использовать на людях, необходимо провести успешные испытания на более крупных животных, а затем провести клинические испытания на людях. Это лечение является одной из многих форм генной терапии , которые в настоящее время исследуются для использования при различных заболеваниях. [ нужна ссылка ]
Генная терапия Tbx18 направлена на лечение группы аритмий, известных как синдром слабости синусового узла . В здоровом сердце синоатриальные (СА) узловые клетки действуют как кардиостимулятор сердца и заставляют сердце биться в регулярном ритме. Примерно 10 тысяч из 10 миллиардов клеток сердца являются узловыми клетками SA. [ 2 ] Хотя они составляют относительно небольшую часть сердца, клетки SA-узла играют решающую роль в функции сердца. Проблема синдрома слабости синусового узла заключается в том, что узел SA не функционирует должным образом и вызывает нерегулярное сердцебиение. В настоящее время лечение синдрома слабости синусового узла заключается в удалении узловых клеток SA, которые не функционируют должным образом (?), и имплантации электронного кардиостимулятора для поддержания регулярного ритма. [ 3 ]
Ген Tbx18 необходим для развития пейсмекерных клеток сердца во время развития плода, но после рождения он обычно не функционирует. [ 4 ] Для экспрессии Tbx18 после рождения необходимы аденовирусные векторы для доставки гена в миоциты предсердий. Трансдукция Tbx18 преобразует клетки предсердной мышцы в клетки узла SA, которые инициируют сердцебиение. Искусственный вирус, несущий ген Tbx18, вводится животным и заражает клетки предсердной мышцы. Внутри мышечных клеток предсердий экспрессируется ген Tbx18. Tbx18 включает гены, которые управляют развитием клеток узла SA, одновременно отключая гены, которые создают клетки предсердной мышцы. Генная терапия Tbx18 оказалась успешной в сердцах грызунов, преобразуя клетки предсердной мышцы в клетки узла SA путем экспрессии фактора транскрипции Tbx18. В эксперименте, проведенном на грызунах, было показано, что экспрессия Tbx18 в миоцитах предсердий превращает их в функциональные узловые клетки SA. [ 5 ] Эти преобразованные клетки узла SA способны реагировать на нервную систему, позволяя сердцу регулироваться как обычно. [ нужна ссылка ]
Перенос гена аденовируса TBX18 может создать биологическую кардиостимуляторную активность in vivo на модели полной блокады сердца на крупных животных. Активность биологического кардиостимулятора, исходящая из места внутримиокардиальной инъекции, была очевидна у животных, трансдуцированных TBX18, начиная со 2-го дня и сохранялась на протяжении всего исследования (14 дней) при минимальном использовании резервного электронного кардиостимулятора. По сравнению с контрольной группой, трансдуцированной репортерным геном, животные, трансдуцированные TBX18, демонстрировали усиленные вегетативные реакции и физиологически превосходящую хронотропную поддержку физической активности. Индуцированные клетки синоатриального узла можно было идентифицировать по их отличительной морфологии в месте инъекции у животных, трансдуцированных TBX18, но не у контрольных животных. Никаких местных или системных проблем безопасности не возникло. Таким образом, минимально инвазивный перенос гена TBX18 создает физиологически значимую кардиостимуляторную активность при полной блокаде сердца, предоставляя доказательства терапевтического соматического перепрограммирования в клинически значимой модели заболевания. [ 6 ]
Используемые в настоящее время электронные кардиостимуляторы имеют такие недостатки, как неисправность оборудования, ограниченный срок службы батареи, отсутствие регуляции нервной системы и риски, связанные с имплантацией устройства в грудную клетку. Создание биологического кардиостимулятора может оказаться реальной альтернативой, устраняющей некоторые проблемы, связанные с электронными кардиостимуляторами. В последние несколько лет рассматривались различные генные и клеточные подходы к созданию биологического водителя ритма. [ 7 ] Метод включения генов Tbx18 в клетках сердечной мышцы — это новый исследуемый метод, который на данный момент показал свою эффективность. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Капур Н., Лян В., Марбан Э. и Чеол Чо Х. (2013). Прямое преобразование покоящихся кардиомиоцитов в пейсмекерные клетки путем экспрессии Tbx18. Природная биотехнология. 31:54-62.
- ^ Капур Н., Лян В., Марбан Э. и Чеол Чо Х. (2013). Прямое преобразование покоящихся кардиомиоцитов в пейсмекерные клетки путем экспрессии Tbx18. Природная биотехнология. 31:54-62.
- ^ Тунг Р., Шен В., Хейс Д., Хэммилл С., Бейли К. и Герш Б. (1994). Долгосрочная выживаемость после имплантации постоянного кардиостимулятора при синдроме слабости синусового узла. Американский журнал кардиологии. 74: 1016–1020.
- ^ Визе, К., Грискамп, Т., Айрик, Р., Моммерстиг, М., Гардивал, А., де Врис, К., Госслер, К., Мурман, А., Кисперт, А. и Кристоффельс, В. . (2009). Формирование головки синусового узла и дифференцировка миокарда синусового узла независимо регулируются Tbx18 и Tbx3. Исследование кровообращения. 104: 388-397.
- ^ Капур Н., Лян В., Марбан Э. и Чеол Чо Х. (2013). Прямое преобразование покоящихся кардиомиоцитов в пейсмекерные клетки путем экспрессии Tbx18. Природная биотехнология. 31:54-62.
- ^ ЮФ. Ху, Дж. Ф. Докинз, Х. К. Чо, Э. Марбан, Э. Чинголани (2014). Биологический кардиостимулятор, созданный путем минимально инвазивного соматического перепрограммирования у свиней с полной блокадой сердца . наук. Перевод Мед. 6, 245ра94
- ^ Ли, РА (2012). Биоискусственный кардиостимулятор на основе генов и клеток: какие базовые и трансляционные уроки мы извлекли? Генная терапия. 19: 588-595.