Неотрамицин
Неотрамицины А и В представляют собой стереоизомерные антибиотики с противораковой активностью. Стереоизомеры взаимозаменяемы в водном растворе, и антибиотик неотрамицин содержит их примерно в равных количествах. [ 1 ] Они принадлежат к группе пирроло(1,4)бензодиазепина или антрамицина, в которую входят другие антибиотики, такие как антрамицин, томаймицин и сибиромицин. Неотрамицин был первоначально выделен из Streptomyces No. MC916-C4, штамма, продуцирующего циклогексимид, Umezawa et al. [ 2 ] Последующие испытания показали его возможности в качестве противоракового препарата, противопротозойного препарата и даже возможное использование в анализах на основе флуоресценции ДНК. [ 3 ] Его активность против рака потребовала I фазы тестирования препарата. [ 4 ] Совсем недавно, в 1991 году, производные антрамицина, которые очень похожи на неотрамицина, были исследованы на предмет их способности связывать ДНК при димеризации. Эти соединения были протестированы с использованием анализа на основе флуоресценции. Эти соединения показали способность связывать dG-содержащие дуплексы ДНК с высокой специфичностью. Эта специфичность агентов, сшивающих ДНК, пользуется большим спросом, поскольку большинство из них являются электрофилами и связываются без разбора. Собранные данные также показали, что пирроло(1,4)бензодиазепины также можно использовать для измерения анизотропии поляризации флуоресценции во временном масштабе 0,1-100 нс. [ 5 ]
Активность
[ редактировать ]Неотрамицин проявляет слабую антимикробную активность по сравнению с другими пирроло(1,4)бензодиазепинами. Он также показывает более низкую токсичность у мышей. Было показано, что неотрамицин проявляет активность против саркомы Йошида у крыс, лейкемии P388 , саркомы 180, асцитной карциномы Эрлиха, карциносаркомы Уокера-256, а также световую активность против лейкемии L-1210 у мышей. [ 6 ] Эта активность против рака типична для активности других пирроло(1,4)бензодиазепиновых соединений. Неотрамицин, наряду с другими соединениями, также был протестирован против малярии и на антипротозойную активность. Он показал умеренную активность в отношении малярии со значением IC 50 около 1 мкг/мл. Неотрамицин также показал высокую цитотоксичность по отношению к клеткам MRC-5 с IC 50 390 нг/мл. Бутилнеотрамицин А, производное неотрамицина, показал в 6-7 раз меньшую антипротозойную активность, чем неотрамицин. [ 7 ]
Механизм
[ редактировать ]Широко известно, что механизм действия неотрамицина заключается в ингибировании ДНК-зависимой РНК и ДНК-полимеразы. [ 7 ] Антибиотическая активность неотрамицина была определена как прямое связывание ДНК с помощью измерений поглощения в УФ-видимом диапазоне с различными концентрациями ДНК и неотрамицина. [ 8 ] Первые исследования неотрамицина начали думать, что ДНК является хеморецептором из-за ингибирования ДНК и РНК-полимеразы, которое они наблюдали при добавлении неотрамицина. [ 9 ] С момента проведения этих первых исследований было установлено, что активность антибиотика обусловлена его прямым связыванием с ДНК. Более конкретно, неотрамицин связывает NH 2 гуанина в малой бороздке. Было показано, что это связывание происходит только тогда, когда ДНК находится в дуплексе. [ 10 ] Этот тип связывания наблюдается и у других пирроло(1,4)бензодиазепинов. Однако связывание неотрамицина с ДНК происходит намного медленнее, чем у других соединений этой группы. Такое связывание неотрамицина с ДНК существенно не меняет температуру плавления ДНК.
Клинические испытания
[ редактировать ]Неотрамицин прошел фазу I испытаний в период с июня 1979 по июнь 1981 года. Они определили, что максимально переносимая доза составляет 60 мг/м. 2 за одну инъекцию. Примерно половина пациентов испытывала тошноту и рвоту – наиболее тяжелую из наблюдаемых интоксикаций. Наблюдались некоторые гепатотоксические и нефротоксические эффекты, но они были обратимыми. Клиническое исследование фазы I показало, что 30–40 мг/м 2 будет оптимальной дозой для фазы II. [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
- ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
- ^ Фармер, Джей Ди младший; Густавсон, Греция; Конти, А; Зиммт, МБ; Саггс, JW (1991). «ДНК-связывающие свойства нового класса связанных аналогов антрамицина» . Нуклеиновые кислоты Рез . 19 (4): 899–903. дои : 10.1093/нар/19.4.899 . ПМЦ 333728 . ПМИД 1708126 .
- ^ Фаза I исследования нового противоопухолевого антибиотика неотрамицина.
- ^ Фармер, Джей Ди младший; Густавсон, Греция; Конти, А; Зиммт, МБ; Саггс, JW (1991). «ДНК-связывающие свойства нового класса связанных аналогов антрамицина» . Нуклеиновые кислоты Рез . 19 (4): 899–903. дои : 10.1093/нар/19.4.899 . ПМЦ 333728 . ПМИД 1708126 .
- ^ Противоопухолевый эффект нового антибиотика неотрамицина.
- ^ Jump up to: а б Отогуро, Кадзухико; Ишияма, Аки; Нишихара-Тукашима, Аки; Кондо, Ямада, Омура, Сатоши (2010 ) . Журнал антибиотиков : 63 (7) 381–384. doi : 10.1038 ja.2010.50 PMID 20661239. S2CID 7508758 / .
- ^ Механизм действия неотрамицина II. Взаимодействие с ДНК
- ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
- ^ Фармер, Джей Ди младший; Густавсон, Греция; Конти, А; Зиммт, МБ; Саггс, JW (1991). «ДНК-связывающие свойства нового класса связанных аналогов антрамицина» . Нуклеиновые кислоты Рез . 19 (4): 899–903. дои : 10.1093/нар/19.4.899 . ПМЦ 333728 . ПМИД 1708126 .
- ^ Фаза I исследования нового противоопухолевого антибиотика неотрамицина.