Jump to content

Неотрамицин

Неотрамицин А и В

Неотрамицины А и В представляют собой стереоизомерные антибиотики с противораковой активностью. Стереоизомеры взаимозаменяемы в водном растворе, и антибиотик неотрамицин содержит их примерно в равных количествах. [ 1 ] Они принадлежат к группе пирроло(1,4)бензодиазепина или антрамицина, в которую входят другие антибиотики, такие как антрамицин, томаймицин и сибиромицин. Неотрамицин был первоначально выделен из Streptomyces No. MC916-C4, штамма, продуцирующего циклогексимид, Umezawa et al. [ 2 ] Последующие испытания показали его возможности в качестве противоракового препарата, противопротозойного препарата и даже возможное использование в анализах на основе флуоресценции ДНК. [ 3 ] Его активность против рака потребовала I фазы тестирования препарата. [ 4 ] Совсем недавно, в 1991 году, производные антрамицина, которые очень похожи на неотрамицина, были исследованы на предмет их способности связывать ДНК при димеризации. Эти соединения были протестированы с использованием анализа на основе флуоресценции. Эти соединения показали способность связывать dG-содержащие дуплексы ДНК с высокой специфичностью. Эта специфичность агентов, сшивающих ДНК, пользуется большим спросом, поскольку большинство из них являются электрофилами и связываются без разбора. Собранные данные также показали, что пирроло(1,4)бензодиазепины также можно использовать для измерения анизотропии поляризации флуоресценции во временном масштабе 0,1-100 нс. [ 5 ]

Активность

[ редактировать ]

Неотрамицин проявляет слабую антимикробную активность по сравнению с другими пирроло(1,4)бензодиазепинами. Он также показывает более низкую токсичность у мышей. Было показано, что неотрамицин проявляет активность против саркомы Йошида у крыс, лейкемии P388 , саркомы 180, асцитной карциномы Эрлиха, карциносаркомы Уокера-256, а также световую активность против лейкемии L-1210 у мышей. [ 6 ] Эта активность против рака типична для активности других пирроло(1,4)бензодиазепиновых соединений. Неотрамицин, наряду с другими соединениями, также был протестирован против малярии и на антипротозойную активность. Он показал умеренную активность в отношении малярии со значением IC 50 около 1 мкг/мл. Неотрамицин также показал высокую цитотоксичность по отношению к клеткам MRC-5 с IC 50 390 нг/мл. Бутилнеотрамицин А, производное неотрамицина, показал в 6-7 раз меньшую антипротозойную активность, чем неотрамицин. [ 7 ]

Механизм

[ редактировать ]

Широко известно, что механизм действия неотрамицина заключается в ингибировании ДНК-зависимой РНК и ДНК-полимеразы. [ 7 ] Антибиотическая активность неотрамицина была определена как прямое связывание ДНК с помощью измерений поглощения в УФ-видимом диапазоне с различными концентрациями ДНК и неотрамицина. [ 8 ] Первые исследования неотрамицина начали думать, что ДНК является хеморецептором из-за ингибирования ДНК и РНК-полимеразы, которое они наблюдали при добавлении неотрамицина. [ 9 ] С момента проведения этих первых исследований было установлено, что активность антибиотика обусловлена ​​его прямым связыванием с ДНК. Более конкретно, неотрамицин связывает NH 2 гуанина в малой бороздке. Было показано, что это связывание происходит только тогда, когда ДНК находится в дуплексе. [ 10 ] Этот тип связывания наблюдается и у других пирроло(1,4)бензодиазепинов. Однако связывание неотрамицина с ДНК происходит намного медленнее, чем у других соединений этой группы. Такое связывание неотрамицина с ДНК существенно не меняет температуру плавления ДНК.

Клинические испытания

[ редактировать ]

Неотрамицин прошел фазу I испытаний в период с июня 1979 по июнь 1981 года. Они определили, что максимально переносимая доза составляет 60 мг/м. 2 за одну инъекцию. Примерно половина пациентов испытывала тошноту и рвоту – наиболее тяжелую из наблюдаемых интоксикаций. Наблюдались некоторые гепатотоксические и нефротоксические эффекты, но они были обратимыми. Клиническое исследование фазы I показало, что 30–40 мг/м 2 будет оптимальной дозой для фазы II. [ 11 ]

  1. ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
  2. ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
  3. ^ Фармер, Джей Ди младший; Густавсон, Греция; Конти, А; Зиммт, МБ; Саггс, JW (1991). «ДНК-связывающие свойства нового класса связанных аналогов антрамицина» . Нуклеиновые кислоты Рез . 19 (4): 899–903. дои : 10.1093/нар/19.4.899 . ПМЦ   333728 . ПМИД   1708126 .
  4. ^ Фаза I исследования нового противоопухолевого антибиотика неотрамицина.
  5. ^ Фармер, Джей Ди младший; Густавсон, Греция; Конти, А; Зиммт, МБ; Саггс, JW (1991). «ДНК-связывающие свойства нового класса связанных аналогов антрамицина» . Нуклеиновые кислоты Рез . 19 (4): 899–903. дои : 10.1093/нар/19.4.899 . ПМЦ   333728 . ПМИД   1708126 .
  6. ^ Противоопухолевый эффект нового антибиотика неотрамицина.
  7. ^ Jump up to: а б Отогуро, Кадзухико; Ишияма, Аки; Нишихара-Тукашима, Аки; Кондо, Ямада, Омура, Сатоши (2010 ) . Журнал антибиотиков : 63 (7) 381–384. doi : 10.1038 ja.2010.50 PMID   20661239. S2CID 7508758   / .
  8. ^ Механизм действия неотрамицина II. Взаимодействие с ДНК
  9. ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
  10. ^ Фармер, Джей Ди младший; Густавсон, Греция; Конти, А; Зиммт, МБ; Саггс, JW (1991). «ДНК-связывающие свойства нового класса связанных аналогов антрамицина» . Нуклеиновые кислоты Рез . 19 (4): 899–903. дои : 10.1093/нар/19.4.899 . ПМЦ   333728 . ПМИД   1708126 .
  11. ^ Фаза I исследования нового противоопухолевого антибиотика неотрамицина.
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d84e6a3fb66f9c2e4484e11b499ec3d2__1715889180
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d8/d2/d84e6a3fb66f9c2e4484e11b499ec3d2.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Neothramycin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)