Поздняя стадия функционализации
Поздняя функционализация (LSF) — это желаемая химическая или биохимическая хемоселективная трансформация сложной молекулы, позволяющая получить по меньшей мере один аналог в достаточном количестве и чистоте для заданной цели без необходимости добавления функциональной группы , которая служит исключительно для обеспечения возможности указанного трансформация. [1]
Молекулярная сложность является внутренним свойством каждой молекулы и часто определяет синтетические усилия по ее созданию. [2] [3] LSF может значительно уменьшить эти синтетические усилия и, таким образом, обеспечить доступ к молекулам, которые в противном случае были бы недоступны или слишком труднодоступны. Требования к LSF могут быть удовлетворены как реакциями функционализации C – H, так и манипуляциями с функциональными группами. [1] Реакции LSF особенно актуальны и часто используются в области открытия лекарств и химии материалов . [4] [5] [6] хотя LSF не был реализован в коммерческом процессе.
Хемоселективность
[ редактировать ]
Все реакции LSF являются хемоселективными , но не каждая хемоселективная реакция соответствует требованиям определения LSF. [1] высокая хемоселективность Для полезного LSF с предсказуемым результатом реакции необходима , поскольку сложные молекулы обычно содержат несколько различных функциональных групп , которые необходимо терпеть. В этом смысле хемоселективность иногда называют функциональной групповой толерантностью. Кроме того, высокая хемоселективность позволяет избежать часто нежелательной чрезмерной функционализации ценного субстрата, который используется в качестве ограничивающего реагента в реакциях LSF. [1]
Любая функционализация связи C–H в сложной молекуле классифицируется как LSF, за исключением случаев, когда направляющая или активирующая группа должна быть установлена на предыдущем этапе синтеза для завершения трансформации. Что касается манипуляций с функциональными группами, различие между LSF и реакциями, толерантными к функциональным группам, более тонкое. Например, реакции биоконъюгации пептидов используют нативную функциональность боковых цепей аминокислот и, таким образом, классифицируются как LSF. Напротив, биоортогональные 1,3-диполярные циклоприсоединения (см. также клик-химию без меди и циклоприсоединение Хейсгена ) обычно требуют предварительного введения азидных или циклоалкиновых функциональных групп в биомолекулы. Следовательно, такие трансформации не классифицируются как LSF, несмотря на их превосходную толерантность к функциональным группам. [1] [7] [8]
Сайт-селективность
[ редактировать ]
Сайт-селективность, а также позиционная или региоселективность , как правило, желательна, но не является обязательным требованием для реакций LSF, поскольку сайт-неселективные реакции LSF также могут быть полезны для специальных целей. Например, сайт-неселективные реакции функционализации C-H на поздних стадиях могут обеспечить быстрый доступ к нескольким конституционным изомерам сложных молекул, необходимых для биологических испытаний при открытии лекарств . [1] [4] [5] [9] Сайт-селективные реакции для независимого доступа к каждому возможному конституционному изомеру редки, но весьма желательны, поскольку можно избежать громоздких процедур очистки и другие изомеры не производятся в виде отходов. Некоторые реакции LSF дают один конституционный изомер с высокой селективностью, основанной на врожденной селективности субстрата для данной реакции или на основе контроля катализатора . Открытие сайт-селективных реакций LSF представляет собой важную исследовательскую цель в области разработки синтетических методологий. [1] [10] [11] [12]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г Бёргель, Йонас; Риттер, Тобиас (06 августа 2020 г.). «Поздняя стадия функционализации» . Хим . 6 (8): 1877–1887. doi : 10.1016/j.chempr.2020.07.007 . ISSN 2451-9294 .
- ^ фон Корф, Модест; Сандер, Томас (30 января 2019 г.). «Молекулярная сложность, рассчитываемая по фрактальной размерности» . Научные отчеты . 9 (1): 967. Бибкод : 2019НатСР...9..967В . дои : 10.1038/s41598-018-37253-8 . ISSN 2045-2322 . ПМК 6353876 . ПМИД 30700728 .
- ^ Кори, Э.Дж.; Випке, В. Тодд (10 октября 1969). «Компьютерное проектирование сложных органических синтезов» . Наука . 166 (3902): 178–192. Бибкод : 1969Sci...166..178C . дои : 10.1126/science.166.3902.178 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 17731475 .
- ^ Jump up to: а б Чернак, Тим; Дикстра, Кевин Д.; Тьягараджан, Шрирам; Вачал, Петр; Крска, Шейн В. (01 февраля 2016 г.). «Набор инструментов фармацевта для поздней стадии функционализации молекул, подобных лекарствам» . Обзоры химического общества . 45 (3): 546–576. дои : 10.1039/C5CS00628G . ISSN 1460-4744 . ПМИД 26507237 .
- ^ Jump up to: а б Мойр, Майкл; Данон, Джонатан Дж.; Рики, Тристан А.; Кассиу, Майкл (2 ноября 2019 г.). «Обзор поздней стадии функционализации в современном открытии лекарств» . Мнение экспертов об открытии лекарств . 14 (11): 1137–1149. дои : 10.1080/17460441.2019.1653850 . hdl : 1885/213256 . ISSN 1746-0441 . ПМИД 31411499 . S2CID 199572352 .
- ^ Венсель-Делорд, Джоанна; Глориус, Фрэнк (23 апреля 2013 г.). «Активация связи C–H обеспечивает быстрое создание и диверсификацию функциональных молекул на поздней стадии» . Природная химия . 5 (5): 369–375. Бибкод : 2013NatCh...5..369W . дои : 10.1038/nchem.1607 . ISSN 1755-4349 . ПМИД 23609086 .
- ^ Jump up to: а б Линь, Шисянь; Ян, Сяоюй; Цзя, Шан; Уикс, Эми М.; Хорнсби, Майкл; Ли, Питер С.; Ничипорук, Рита В.; Явароне, Энтони Т.; Уэллс, Джеймс А.; Тосте, Ф. Дин; Чанг, Кристофер Дж. (10 февраля 2017 г.). «Окислительно-восстановительные реагенты для хемоселективной биоконъюгации метионина» . Наука . 355 (6325): 597–602. Бибкод : 2017Sci...355..597L . дои : 10.1126/science.aal3316 . ISSN 0036-8075 . ОСТИ 1465412 . ПМЦ 5827972 . ПМИД 28183972 .
- ^ Джуэтт, Джон К.; Бертоцци, Кэролин Р. (22 марта 2010 г.). «Реакции циклоприсоединения без меди в химической биологии» . Обзоры химического общества . 39 (4): 1272–1279. дои : 10.1039/B901970G . ISSN 1460-4744 . ПМК 2865253 . ПМИД 20349533 .
- ^ Jump up to: а б Нагиб, Дэвид А.; Макмиллан, Дэвид У.К. (8 декабря 2011 г.). «Трифторметилирование аренов и гетероаренов методом фотоокислительно-восстановительного катализа» . Природа . 480 (7376): 224–228. Бибкод : 2011Natur.480..224N . дои : 10.1038/nature10647 . ISSN 1476-4687 . ПМК 3310175 . ПМИД 22158245 .
- ^ Jump up to: а б Бергер, Флориан; Плучак, Мэтью Б.; Риггер, Джулиан; Ю, Ванван; Спейчер, Самира; Эй, Мэтью; Франк, Нильс; Риттер, Тобиас (13 марта 2019 г.). «Сайт-селективная и универсальная функционализация ароматического CH путем тиантренирования» . Природа . 567 (7747): 223–228. Бибкод : 2019Natur.567..223B . дои : 10.1038/s41586-019-0982-0 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 30867606 . S2CID 76660453 .
- ^ Jump up to: а б Чжан, Кайдун; Шафер, Брайан М.; Демарс, Мэтью Д.; Стерн, Гарри А.; Фасан, Руди (14 ноября 2012 г.). «Контролируемое окисление удаленных связей sp3 C – H в артемизинине с помощью катализаторов P450 с точно настроенной регио- и стереоселективностью» . Журнал Американского химического общества . 134 (45): 18695–18704. дои : 10.1021/ja3073462 . ISSN 0002-7863 . ПМЦ 3498520 . ПМИД 23121379 .
- ^ Лассо, Хуан Д.; Кастильо-Пасос, Дурбис Дж.; Ли, Чао-Цзюнь (04 октября 2021 г.). «Зеленая химия встречается с медицинской химией: взгляд на современные безметалловые реакции функционализации на поздней стадии» . Обзоры химического общества . 50 (19): 10955–10982. дои : 10.1039/D1CS00380A . ISSN 1460-4744 . ПМИД 34382989 . S2CID 236988469 .