Пограничная опухоль

Пограничная опухоль , которую иногда называют опухолью с низким злокачественным потенциалом ( LMP ), представляет собой отдельную, но все же гетерогенную группу опухолей , определяемую по гистопатологии как атипичная эпителиальная пролиферация без стромальной инвазии. Обычно это относится к таким опухолям яичника ( обычно называемым пограничными опухолями яичников ( ПОЯ )), но пограничные опухоли редко могут возникать и в других местах.

Пограничная опухоль яичника

Пограничные опухоли яичников отличаются от эпителиального рака яичников низкой заболеваемостью, частой связью с бесплодием, низкой связью с мутациями в генах BCRA, разным процентом наиболее распространенных гистологических типов, ранней диагностикой и высокой выживаемостью, даже если они связаны с поражением брюшины. . Они возникают у более молодых женщин, поэтому одной из задач у этих пациенток будет сохранение фертильности. Лечение этих опухолей широко обсуждалось и до сих пор остается спорным. Последние результаты подчеркивают важность полного стадирования как радикальной, так и консервативной хирургии для выбора наиболее комплексного лечения и получения точного прогноза. Одной из целей данной статьи является углубленный обзор показаний, преимуществ и недостатков каждого типа хирургического вмешательства, а также полезности медицинского лечения. Кроме того, цель статьи - рассмотреть рекомендации по наблюдению и уточнить основные прогностические факторы, влияющие на рецидивы и выживаемость этих пациентов.

Классификация опухолей яичников ВОЗ.

Пограничные опухоли яичников (ПОЯ) с 1971 года квалифицируются Международной организацией по диагностике опухолей яичников как опухоли с низким потенциалом злокачественности. Они классифицируются как злокачественные эпителиальные опухоли яичников, составляя 10–20% из них.

Их заболеваемость низкая и в европейских исследованиях оценивается примерно в 4,8 на 100 000 новых случаев в год, а в американских исследованиях еще ниже - от 1,5 до 2,5 на 100 000 случаев в год.

Они возникают у женщин примерно в 40 лет (в 27–36% случаев опухоли возникают в более молодом возрасте), по сравнению со средней частотой возникновения в 60 лет при инвазивной карциноме.

Факторы риска и защитные факторы возникновения ПОЯ аналогичны таковым при карциноме; однако связь с мутациями в генах BCRA является исключительной. В некоторых исследованиях наблюдалось увеличение частоты (в два-четыре раза) серозного ПОЯ у женщин, применяющих методы вспомогательной репродукции. По-видимому, это имеет некоторую корреляцию с гормональным уровнем, достигнутым во время стимуляции яичников, и повреждением, вызванным повторными пункциями гонад.

У некоторых пациентов с ПОЯ (16–30%) при постановке диагноза симптомы отсутствуют, и их обнаружение является случайным; тем не менее, если есть симптомы, они часто неспецифичны и похожи на другие опухоли придатков, такие как боль в области таза или вздутие живота.

Классификация

В зависимости от размера ПОЯ классифицируются в соответствии с классификацией FIFA, используемой для других опухолей яичников; однако большинство этих опухолей (70–80%) диагностируются на стадии I по сравнению с 25% карцином. Диагноз ПОЯ на стадиях II и III встречается редко, а на стадии IV – исключительно.

Большинство ПОЯ, как и карциномы, представляют собой серозные опухоли , их доля составляет около 53–65%. Муцинозный ПОЯ составляет от 32% до 42% от общего числа (по сравнению с менее чем 10% муцинозных карцином яичников). Остальные ПОЯ (менее 5%) состоят из опухолей эндометрия, светлоклеточных опухолей, опухолей Бреннера и других уникальных гистологий.

Серьезный БОТ

Гистопатология типичных особенностей серозной пограничной опухоли яичника: иерархическое ветвление, скопления отслоенных клеток, кальцификаты, атипия вплоть до умеренной, псевдомногослойный, скученный эпителий с сросшимися ногтями. Пятно H&E.

В трети случаев опухоли двусторонние. Они связаны с перитонеальными имплантатами в 35% случаев, из которых до 15–25% могут быть инвазивными имплантатами, при этом наиболее часто поражается сальник. Кроме того, на поздних стадиях они могут быть связаны с поражением лимфатических сосудов примерно в 27% случаев, включая следующие в порядке убывания частоты: тазовую, сальниковую и мезентериальную, парааортальную и наддиафрагмальную области.

Серозный ПОЯ можно разделить на два подтипа:

– Типичная картина (90%) часто представляет собой однокамерное кистозное образование с тонкими перегородками внутри.

– Микропапиллярный рисунок (10%) представляет собой специфические гистологические особенности (микропапилляры, прилегающие друг к другу на расстоянии более 5 мм или более чем в 10% опухоли). Последний имеет худший прогноз, поскольку большинство из них связано с более высокой частотой рецидивов в инвазивной форме, большим процентом билатерализации и наличием инвазивных имплантатов, а также отставанием стадии при выполнении повторной операции. Однако последние публикации позволяют предположить, что серозная ПОЯ с микропапиллярным рисунком и без имплантатов (стадия I) или с неинвазивными имплантатами (II и III) может иметь тот же прогноз, что и серозная ПОЯ без микропапиллярного рисунка. Следовательно, злокачественность более тесно связана с наличием и инвазивностью имплантатов.

Муцинозный БОТ

Они, как правило, крупнее серозных ПОЯ и имеют однокамерную или многокамерную кистозную структуру с тонкими перегородками внутри и интрамуральными узелками. Перитонеальные имплантаты встречаются очень редко (15%), и при их возникновении необходимо исключить смешанную гистологию, а также наличие псевдомиксомы брюшины. Они считаются дифференцированным заболеванием, при котором поражение брюшины муцинозной карциномой имеет преимущественно пищеварительное происхождение, обычно аппендикса.

Они делятся на два подтипа: .

• Кишечный (85–90%): большинство из них являются односторонними, а в случае двустороннего возникновения необходимо исключить первичный рак кишечника.
• Эндоцервикальный или мюллеровский (10–15%): они двусторонние, по крайней мере, в 40% случаев и в 20–30% связаны с ипсилатеральными эндометриомами или тазовым эндометриозом, а также со СЯЯ смешанной гистологии (серомуцинозный).

Диагностика

Гистопатология серомуцинозных пограничных опухолей; микроскопические изображения, показывающие различные типы клеток.
(а) Иногда муцинозные клетки с объемистой цитоплазмой могут имитировать бокаловидные клетки. Почти всегда можно идентифицировать примесные слегка эозинофильные реснитчатые клетки.
(б) Фон выраженной нейтрофильной инфильтрации. Смесь муцинозных клеток, эозинофильных клеток и некоторых светлых клеток с легкой или умеренной ядерной атипией и расслоениями.
(в) Индифферентные клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой.
(г) Эпителий эндометриоидного типа.
(д) Плоский эпителий.
(f) Прозрачные ячейки. Также можно увидеть очаговый вид шиповника (правый нижний угол).

Хотя диагностика подозрения на ПОЯ будет осуществляться с помощью аналитики, УЗИ, магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), а также макроскопически, дифференцировать ПОЯ от других опухолей яичников невозможно. Окончательный диагноз гистологический. Гистологические критерии диагноза: пролиферация эпителиальных клеток, многослойный эпителий, микроскопические папиллярные выросты, клеточный плеоморфизм, ядерная атипия и митотическая активность. Кроме того, не может быть стромальной инвазии, что отличает их от инвазивных карцином.

Однако в 10% случаев ПОЯ имеются участки микроинвазии с клетками с теми же характеристиками, что и ПОЯ, определяемыми очагами размером < 5 мм или не проникающими в строму площадью > 10 мм2. Стромальная микроинвазия является спорным независимым прогностическим фактором, поскольку она чаще появляется при серозном ПОЯ и связана с более высокой частотой микропапиллярного рисунка и появлением перитонеальных имплантатов. Считается предиктором рецидива в инвазивной форме.

Брюшное расширение ПОЯ, называемое имплантатами, характеризуется как неинвазивное (85%), когда пролиферация эпителия затрагивает только поверхность брюшины; в то время как при инвазивных имплантатах дополнительно происходит расширение подлежащих тканей, таких как сальник или стенка кишечника.

После полного удаления ПОЯ хирургическим путем они могут рецидивировать и могут быть пограничного типа (большинство), и в этом случае выживаемость не влияет, или инвазивного типа карциномы, и в этом случае прогноз для этих пациентов может быть резко ухудшен. затронутый.

Управление и прогностические факторы

Рак яичников у женщин в возрасте 20+, где область представляет относительную заболеваемость, а цвет соответствует пятилетней относительной выживаемости. Пограничная аденокарцинома показана внизу справа.

Хирургическое лечение ПОЯ зависит от возраста пациента, его репродуктивных желаний, стадии постановки диагноза и наличия или отсутствия инвазивных имплантатов.

Классификация стадий Figo считается самым важным прогностическим фактором рецидива и выживаемости ПОЯ, как и при инвазивных карциномах, но, в отличие от них, общая выживаемость выше. Опубликованные исследования пришли к выводу, что выживаемость в течение пяти лет составляет 97–99% при постановке диагноза на стадии I, которая снижается до 70–95% через десять лет из-за поздних рецидивов; и до 65–87% на стадиях II и III через пять лет.

Хирургическое стадирование основывается на оперативных результатах и ​​заключается в выполнении всех процедур, описанных в стандартизированных клинических руководствах, поясняемых ниже, либо при первой операции, либо при второй, если требуется, хотя существует много споров вокруг второй операции, поскольку она не по-видимому, влияет на выживаемость пациентов. Операция будет считаться «незавершенной» в тех случаях, когда не все процедуры были выполнены, за исключением случаев, когда сохранение фертильности было проблемой, и в этом случае были выполнены все процедуры, кроме гистерэктомии и односторонней аднексэктомии.

Таблица 1. Факторы плохого прогноза ПОЯ.

Стадии ФИГО (II-III-IV) Муцинозный БОТ Инвазивные имплантаты Папиллярный узор Неполная операция Микроинвазия Консервативная хирургия Внутрикистозная карцинома Возраст >40 лет Экстраовариальный рецидив

Неоптимальная стадия у пациентов с ПОЯ имеет плохой прогноз (табл. 1), поскольку без глубокого исследования брюшины может быть установлена ​​инвазивная перитонеальная имплантация. Важность правильной хирургической постановки заключается в необходимости изменения хирургического лечения и послеоперационного адъювантного лечения при наличии какой-либо дополнительной патологии. Теоретически долгосрочная выживаемость будет снижена у пациентов с неоптимальной стадией применения инвазивных имплантатов, хотя данные в литературе не кажутся статистически значимыми, вероятно, из-за хорошего общего прогноза ПОЯ и низкого числа случаев каждую серию. Кроме того, неоптимальная стадия считается предиктором рецидива, поскольку у женщин с неполным хирургическим вмешательством частота рецидивов выше, почти в два раза.

Несмотря на то, что только 15% односторонних опухолей связаны с расширением брюшины по сравнению с 56% двусторонних, и целью которых является как радикальное, так и консервативное хирургическое вмешательство, казалось бы, наиболее разумным курсом было бы выполнение полного хирургического стадирования. Однако это продолжает оставаться темой для обсуждения. Эта операция будет выполняться как первоначальная операция после получения интраоперационного диагноза ПОЯ или как вторая операция, если диагноз был отложен, например, из-за случайного интраоперационного обнаружения. Следует иметь в виду, что при интраоперационном анализе с использованием свежезамороженных образцов ПОЯ не диагностируется как доброкачественная опухоль в 25–30% случаев, а карцинома как ПОЯ – в 20–30%.

Радикальная хирургия

У женщин в постменопаузе, а также у тех, кто реализовал свои репродуктивные желания, будут проведены следующие стандартизированные процедуры: тщательное исследование брюшной полости, двусторонняя сальпингоофорэктомия, тотальная гистерэктомия, внутрикадровая оментэктомия, лаваж брюшины для получения образцов на цитологию, резекция макроскопически подозрительных поражений и множественные биопсии брюшины (включая сальник, серозную оболочку кишечника, брыжейку, тазовую и брюшную брюшину), хотя эта практика не используется из-за ее низкой чувствительности и очевидной неэффективности рандомизированной биопсии при отсутствии подозрительных поражений.

Кроме того, при муцинозном ПОЯ проводят аппендэктомию для исключения метастазов в яичник, источником которых является первичный рак аппендикса.

Таблица 1. Факторы плохого прогноза ПОЯ.

Тазовая и парааортальная лимфаденэктомия не считается необходимой, поскольку поражение лимфатических узлов не снижает выживаемость, а их резекция не увеличивает ее. Вовлечение лимфы, несмотря на то, что оно не имеет прогностического значения при ПОЯ, является областью, связанной с рецидивом или прогрессированием карциномы, но это является исключительным явлением и, следовательно, оправдано заболеваемостью, связанной с систематической лимфаденэктомией при стадировании.

Необходимо иметь в виду, что для женщин моложе 40 лет диагноз имеет более благоприятный прогноз с относительной выживаемостью 99% через пять лет. Тем не менее, диагноз ухудшается по достижении 70-летнего возраста, когда пятилетняя выживаемость падает до 85%, вероятно, в связи с большей коморбидностью, связанной с операцией и послеоперационным периодом.

Консервативная хирургия

У женщин в возрасте до 40 лет, не закончивших деторождение, можно использовать консервативный подход к лечению, если пациентки находятся на I стадии (без перитонеальных имплантатов); однако их следует проинформировать, что это лечение может снизить их фертильность (предыдущий уровень бесплодия составлял от 10 до 35%) из-за потери ткани яичников и тазовых спаек. Наихудшим прогностическим фактором рецидива является неполная операция: частота рецидивов составляет 10–20% по сравнению с 5% после радикальной операции, хотя эти цифры зависят от использованной техники.

В этих случаях могут быть применены овариэктомия, односторонняя сальпингоофорэктомия или цистэктомия, сопровождающаяся, как и при радикальной операции, исследованием полости, оментэктомией, промыванием брюшины, резекцией подозрительных образований, множественной биопсией брюшины и аднексэктомией при муцинозных ПОЯ. . Рутинная биопсия контралатерального яичника не считается необходимой, если аномалия не проявляется макроскопически, поскольку она увеличивает риск послеоперационных спаек, но не имеет большой диагностической ценности, поскольку может не дать образца опухоли, что также происходит при множественных биопсиях брюшины.

Что касается аднексэктомии, следует иметь в виду, что эта процедура, по-видимому, увеличивает риск контралатерального рецидива. Кроме того, цистэктомию, которая приводит к повышенному риску рецидива на ипсилатеральном яичнике (31%), следует проводить только женщинам с двусторонними опухолями, только с одним яичником, или тем пациенткам, которые очень молоды, так что потеря Большая масса ткани яичников может отрицательно повлиять на их фертильность в дальнейшем (хотя недавние исследования показали отличные результаты фертильности у пациенток, перенесших одностороннюю сальпингоофорэктомию). Повышенная частота рецидивов после цистэктомии может быть обусловлена: интраоперационным разрывом кисты, наличием мультифокальной ПОЯ или краями опухоли, пораженными после цистэктомии. Большинство этих рецидивов относятся к пограничному типу, поэтому они не влияют на общую выживаемость.

Было много дискуссий о том, может ли консервативная операция, в частности цистэктомия, выполненная с помощью лапароскопии, привести к более высокой частоте рецидивов по сравнению с лапаротомией из-за повышенного риска разрыва кисты (14,9% против 7,7%), неполного стадирования, клеточной диссеминации. и усиление рубцевания троакаров. Несмотря на это, большинство исследований проводились ретроспективно, поэтому, если лапароскопию выполняет подготовленный специалист, она обеспечивает такие преимущества, как меньшая заболеваемость и меньшее количество послеоперационных спаек, а также меньшая боль и более короткое пребывание в стационаре.

При муцинозных ПОЯ цистэктомия не рекомендуется в качестве метода лечения для сохранения фертильности из-за высокого риска рецидива в виде карциномы (по данным некоторых исследований до 13% через десять лет по сравнению с 2% при серозных ПОЯ при не связанный с инвазивными имплантатами). Кроме того, в муцинозных ПОЯ, особенно кишечного типа, описана возможность сосуществования доброкачественных, пограничных и инвазивных участков рака, что предполагает необходимость их тщательного обследования, учитывая их большой объем в ряде случаев и лечением выбора будет сальпингоофорэктомия. По этим причинам муцинозные ПОЯ во всем мире связаны с более высоким уровнем смертности. Если выживаемость анализировать по гистологическому типу, наихудшие результаты обнаруживаются среди пациентов с муцинозными ПОЯ: общая выживаемость за десять лет составляет примерно 94% по сравнению с 96% для серозных ПОЯ.

Для женщин в возрасте до 40 лет, желающих иметь детей и имеющих ПОЯ на стадиях II и III (с перитонеальными имплантатами), хирургическая техника будет варьироваться в зависимости от инвазивности имплантатов:

• Неинвазивные имплантаты доброкачественны, поэтому консервативную хирургию можно безопасно использовать при условии полной резекции перитонеальных имплантатов.
• Инвазивные имплантаты: наличие инвазивных имплантатов считается вторым наиболее важным фактором плохого прогноза, хотя большинство этих имплантатов остаются стабильными или исчезают после удаления первичной опухоли. Для пациентов с инвазивными имплантатами предпочтительна радикальная операция с полной резекцией имплантатов.

По данным предыдущих исследований, у женщин без инвазивных имплантатов выживаемость в течение 10 лет составляет 95%, поскольку заболевание прогрессирует лишь в 2% случаев. Однако у пациентов с инвазивными имплантатами десятилетняя выживаемость падает до 60–70%, а прогрессирование заболевания в инвазивную опухоль происходит в 30% случаев. Риск рецидива серьезных ПОЯ также зависит от инвазивности имплантатов: он составляет 11% для неинвазивных имплантатов и возрастает до 45% для инвазивных имплантатов через 15 лет. Рецидив с трансформацией в карциному может возникнуть до 77% случаев, что приводит к повышенной смертности.

Продолжаются дебаты о возможности завершения операции у пациенток, впервые прошедших консервативное лечение, путем резекции остатка ипсилатерального яичника и контралатерального яичника, как только эти пациентки исполнят свои желания деторождения. Гистерэктомия у этих женщин представляется ненужной, поскольку появления рецидивов серозных опухолей матки не наблюдалось. Это лечение будет показано только пациентам с ПОЯ с высоким риском рецидива (инвазивные имплантаты, микроинвазия, микропапиллярные структуры или внутрикистозная карцинома). Возможно, можно дождаться рецидива и затем провести радикальное хирургическое вмешательство, поскольку эти состояния не влияют на выживаемость, вероятно, потому, что большинство из них возникают в сохраненном яичнике и могут быть успешно прооперированы. Однако существует также возможность выполнить радикальную операцию раньше из-за психологического воздействия, вызванного ожиданием рецидива, даже с риском рецидива в виде инвазивной опухоли.

Операция после рецидива

Таблица 2. Факторы, предполагающие более высокую частоту инвазивных рецидивов.

Серозная ПОЯ с инвазивными имплантатами Серозный ПОЯ со стромальной микроинвазией Серозная ПОЯ с микропапиллярным рисунком Муцинозный ПОЯ при интраэпителиальном раке Муцинозный ПОЯ после цистэктомии Вовлечение брюшины после операции

Существует два вида хирургического лечения (табл. 2) ипсилатерального яичника:

• Консервативный: должны быть выполнены все следующие требования: женщины < 40 лет, которые хотят сохранить свою фертильность, которые проходят тщательное наблюдение и не имеют инвазивных имплантатов.
• Радикальный: для случаев, в которых присутствуют некоторые из следующих факторов: пациенты старше 40 лет, их детородные желания завершены, им трудно соблюдать требования последующего наблюдения, и инвазивные имплантаты.

При возникновении экстраовариального пограничного или инвазивного рецидива следует провести циторедуктивную операцию, как и при первичном раке яичников. Оптимальная эффективность этой операции является независимым прогностическим фактором и определяет выживаемость пациента: смерть наступает у 12% пациентов, которые получали правильное лечение, по сравнению с 60% тех, кто получил недостаточное лечение.

Адъювантное лечение

Не было продемонстрировано, что адъювантное лечение (химиотерапия или лучевая терапия) улучшает выживаемость пациентов с ПОЯ. Реакция на обычные цитотоксические агенты низкая, что, вероятно, связано с медленной пролиферацией этих опухолей. Похоже, что они также не реагируют на ингибиторы эстрогена, несмотря на то, что в 90% случаев являются положительными рецепторами эстрогена. По этой причине в настоящее время нет показаний к использованию химиотерапии или гормональной терапии даже в запущенных случаях.

Единственная ситуация, в которой была продемонстрирована полезность химиотерапии, - это после операции по поводу серозных ПОЯ с инвазивными имплантатами, в этих случаях используемый режим химиотерапии такой же, как и при инвазивной карциноме (состоящий из платиносодержащего препарата, такого как цисплатин или карбоплатин). и ингибитор митоза, такой как паклитаксел или доцетаксел).

Похоже, что мутации в генах KRAS или BRAF могут приводить к образованию цистоаденом, известных как серозные ПОЯ, которые впоследствии могут эволюционировать в серозную карциному низкой степени. Кроме того, мутация гена KRAS может быть причастна к возникновению муцинозных опухолей с соответствующим их прогрессированием в муцинозную карциному. Эти направления исследований могут послужить разработке новых терапевтических целей, эффективных для ПОЯ, поскольку лекарства и их использование в этом отношении еще не полностью разработаны.

Последующие действия

Двадцать пять процентов рецидивов были диагностированы через пять лет, хотя на самом деле рецидивы могут возникнуть и через 15 лет после операции, поэтому пациентов необходимо тщательно наблюдать в течение длительного времени. Рекомендуется проводить три контрольных осмотра в год в течение первых двух лет, затем один контрольный осмотр каждые шесть месяцев в течение следующих трех-пяти лет, а затем ежегодно. Тщательное наблюдение рекомендуется женщинам, которым проводилось консервативное хирургическое лечение, из-за высокой частоты рецидивов.

Последующие визиты должны включать клиническое обследование, трансвагинальное УЗИ и определение уровня Ca125, хотя некоторые авторы предлагают добавить Ca19.9, поскольку оказывается, что некоторые муцинозные опухоли не определяют Ca125. Важность маркеров крови спорна, особенно на ранних стадиях, поскольку в более ранних публикациях только у 40% женщин с диагнозом I стадии ПОЯ наблюдался повышенный уровень Са125, но если мы посмотрим на цифры для II–IV стадий, процент возрастает до 83%. При подозрении на рецидив методом выбора является трансвагинальное УЗИ, которое может сопровождаться РМ малого таза. При подозрении на развивающееся перитонеальное или внебрюшинное заболевание обследование пациента может также включать КТ или ПЭТ.