ДНК-связывающие металлоинтеркаляторы
ДНК-связывающие металлоинтеркаляторы — это положительно заряженные, плоские , полициклические , ароматические соединения которые раскручивают двойную спираль ДНК и встраиваются между парами оснований ДНК . [1] Металлоинтеркаляторы азотистые встраиваются между двумя неповрежденными парами оснований, не вытесняя и не заменяя исходные основания ; водородные связи между азотистыми основаниями в месте интеркаляции остаются неразрывными. [1] [2] [3] Помимо π-стекинга между ароматическими областями интеркалятора и азотистыми основаниями ДНК, интеркаляция стабилизируется за счет ван-дер-ваальсовых , гидрофобных , электростатических и энтропийных взаимодействий. [2] Эта способность связываться со специфическими парами оснований ДНК позволяет потенциально использовать металлоинтеркаляторы в терапевтических целях.
Синтез металлоинтеркаляторов [ править ]
В случае интеркаляторов рутения общий синтез состоит из получения интеркалятивных лигандов с последующим их связыванием с металлическим комплексом рутения, координируемым специфическими вспомогательными лигандами. [6] [7] Примеры известных комплексов рутения, используемых в качестве предшественников металлоинтеркалаторов, включают цис-[Ru(bpy) 2 Cl 2 ) 2 Cl 2 ] и цис-[Ru(phen) 2 Cl 2 ] и цис-[Ru(phen) 2 Cl 2 ]∙2H 2 O, которые можно синтезировать в [Ru(bpy) 2 Cl 2 ]∙2H 2 O, которые можно синтезировать в [Ru(bpy ]∙2H 2 O, ) 2 (маип)] 2+ , [Ru(bpy) 2 (труба)] 2+ , [Ru(bpy) 2 (bfipH)](ClO 4 ) 2 и Ru(phen) 2 (bfipH)](ClO 4 ) 2 . [4] [5]
Механизм ДНК-интеркаляции [ править ]
Металло-интеркаляторы π-складывают неразрывные пары оснований ДНК после входа через бороздку, обычно большую (в отличие от металло-инсерторов, которые заменяют удаленные пары оснований после входа в двухцепочечную ДНК через малую бороздку). [9] [10] Интеркаляция металлоинтеркалятора создает меньшую нагрузку в дуплексе ДНК, чем вставка; металло-инсерторы вызывают раскручивание двойной спирали и открытие фосфатного остова, в то время как металло-интеркаляторы незначительно увеличивают подъем и ширину основной борозды. [1] [9] Интеркаляция соединений металлов между парами оснований ДНК эффективно стабилизирует двойную спираль, повышая температуру плавления дуплекса ДНК. [8] Связывание металлоинтеркалаторов с ДНК обратимо и зависит от свойств интеркалирующей молекулы. Металлоинтеркаляторы с разными металлоцентрами, степенями окисления, координационной геометрией и габаритными размерами будут демонстрировать различную «глубину внедрения». [3] Например, квадратно-плоские комплексы проникают глубже в пары оснований ДНК, чем октаэдрические или тетраэдрические комплексы. [3] Кроме того, положительные заряды металлоинтеркалятора усиливают связывание ДНК из-за электростатического притяжения к отрицательно заряженному сахарофосфатному остову. [6]
применение Терапевтическое
Металлоинтеркаляторы имеют множество потенциальных терапевтических применений благодаря их структурному разнообразию и универсальным фотоокислительным свойствам. Одним из возможных терапевтических применений металло-интеркаляторов является борьба с раковыми опухолевыми клетками в организме путем воздействия на определенные несовпадающие пары оснований ДНК; способность модифицировать лиганды, связанные с металлическим центром, обеспечивает высокую степень специфичности во взаимодействиях связывания между металлоинтеркалятором и последовательностью ДНК. [11] [12] [13] Например, лиганд 5,6-хризенхинондиимин (хриси) и его аналоги спроектированы так, чтобы быть слишком широкими, чтобы поместиться внутри нормального промежутка пар оснований B-ДНК, что заставляет его вместо этого связываться с более широкими частями спирали. в дестабилизированных местах несовпадающих баз. [11] [12] После интеркаляции образец можно фотоактивировать за счет поглощения энергии во время облучения коротковолновым светом. [1] Эта активация приводит к тому, что фотоокислительные свойства металло-интеркалятора вызывают расщепление сахарофосфатного остова в месте несоответствия по радикальному механизму. [1] [11] [12] Даже в отсутствие облучения взаимодействие металлоинтеркалятора с ДНК может существенно уменьшить пролиферацию клеток, содержащих ДНК с несовпадающими парами оснований. [13]
Ссылки [ править ]
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и Зеглис, Брайан М.; Пьер, Валери К.; Бартон, Жаклин К. (2007). «Металло-интеркаляторы и Металло-инсерторы» (PDF) . Химические коммуникации . 44 (44): 4565–79. дои : 10.1039/b710949k . ПМК 2790054 . ПМИД 17989802 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Гилл, Мартин Р. и Джим А. Томас. «Полипиридильные комплексы рутения (ii) и ДНК – от структурных зондов к клеточной визуализации и терапии - (RSC Publishing)». Chem Soc Rev, nd Web. 26 января 2015 г. < http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticlePDF/2012/CS/c2cs15299a >.
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Пейджс, Бенджамин Дж., Дейл Л. Энг, Элиза П. Райт и Дженис Р. Олдрич-Райт. «Взаимодействие металлических комплексов с ДНК». Королевское химическое общество, nd Web. 26 января 2015 г. < http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2014/dt/c4dt02700k >.
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Варджиу, Аттилио В. и Алессандра Магистрато. «Обнаружение несоответствий ДНК с помощью металлоинсерторов: исследование молекулярного моделирования». Неорганическая химия. Неорганическая химия и Интернет. 26 января 2015 г. < http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/ic201659v >.
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Раман, Натараджан; Раджакумар, Рамасуббу (2014). «Бис-амидные комплексы переходных металлов: исследование изомерии и взаимодействия ДНК». Spectrochimica Acta Часть A: Молекулярная и биомолекулярная спектроскопия . 120 : 428–436. дои : 10.1016/j.saa.2013.10.037 . ПМИД 24211801 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Лю, Юн-Цзюнь; Лян, Чжэнь-Хуа; Ли, Чжэн-Чжэн; Яо, Цзюнь-Хуа; Хуан, Хун-Лян (2011). «Полипиридильные комплексы рутения (II): синтез и исследование связывания ДНК, фоторасщепления, цитотоксичности, апоптоза, клеточного поглощения и антиоксидантной активности». ДНК и клеточная биология . 30 (2): 829–38. дои : 10.1016/j.ejmech.2009.10.043 . ПМИД 19932529 .
- ^ Ду, Кэ-Цзе, Цзинь-Цюань Ван, Цзюнь-Фэн Коу, Гуань-Ин Ли, Ли-Ли Ван, Хуэй Чао и Лян-
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Килкопф, К.Л., К.Э. Эрккила, Б.П. Хадсон, Дж.К. Бартон и Д.С. Рис. «ИНТЕРКАЛЯЦИЯ И РАСПОЗНАВАНИЕ ОСНОВНЫХ КАНАВОК В РАЗРЕШАЮЩЕЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ RH[ME2TRIEN]PHI, СВЯЗАННОЙ С 5'-G(5IU)TGCAAC-3'» 1.2 A Банк данных белков RCSB. Нп и Интернет. 26 января 2015 г. < http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=454D >.
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Лаурия, Антонино, Риккардо Бонсиньоре и Алессио Теренци. «Металло-интеркаляторы никеля (ii), меди (ii) и цинка (ii): структурные детали связывания ДНК путем комбинированного экспериментального и вычислительного исследования - (RSC Publishing)». Королевское химическое общество, nd Web. 26 января 2015 г. < http://pubs.rsc.org/EN/content/articlehtml/2014/dt/c3dt53066c >.
- ^ Алессандро Бьянкарди, Аззурра Бургаласси, Алессио Теренци, Анджело Спинелло, Джампаоло Бароне, Тарита Бивер и Бенедетта Меннуччи. |title="Теоретическое и экспериментальное исследование спектроскопических свойств ДНК-интеркаляторного комплекса ZnII сальфенового типа" |journal=Chemistry–A European Journal, |date=2015 |volume=20 |issue=24 |pages=7439- 7447. |doi=10.1002/chem.201304876
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д Пьер, ВК; Кайзер, Дж. Т.; Бартон, Дж. К. (2007). «Понимание того, как найти несоответствие в структуре неправильно спаренной ДНК, связанной интеркалятором родия» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 104 (2): 429–34. Бибкод : 2007PNAS..104..429P . дои : 10.1073/pnas.0610170104 . ПМК 1766401 . ПМИД 17194756 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д Юнике, Х.; Харт, младший; Киско, Дж.; Глебов О.; Кирш, ИК; Бартон, Дж. К. (2003). «Специальный обзор бионеорганической химии: комплекс родия (III) для распознавания несоответствия пар оснований ДНК с высоким сродством» . Труды Национальной академии наук . 100 (7): 3737–42. Бибкод : 2003PNAS..100.3737J . дои : 10.1073/pnas.0537194100 . ПМК 152991 . ПМИД 12610209 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Харт, младший; Глебов О.; Эрнст, Р.Дж.; Кирш, ИК; Бартон, Дж. К. (2006). «Нацеливание, специфичное для несовпадений ДНК, и гиперчувствительность клеток с дефицитом репарации несовпадений к объемистым интеркалаторам родия (III)» . Труды Национальной академии наук . 103 (42): 15359–5363. Бибкод : 2006PNAS..10315359H . дои : 10.1073/pnas.0607576103 . ПМЦ 1622828 . ПМИД 17030786 .