Самосогласованное среднее поле (биология)

Метод самосогласованного среднего поля (SCMF) представляет собой адаптацию теории среднего поля, используемой при предсказании структуры белка для определения оптимальной аминокислот упаковки боковой цепи с учетом фиксированной основной цепи белка . ^[1] Это быстрее, но менее точно, чем устранение тупика , и обычно используется в ситуациях, когда интересующий белок слишком велик, чтобы проблема могла быть решена с помощью DEE. ^[2]

Общие принципы

Подобно устранению тупика, метод SCMF исследует конформационное пространство путем дискретизации двугранных углов каждой боковой цепи на набор ротамеров для каждой позиции в последовательности белка. Метод итеративно разрабатывает вероятностное описание относительной популяции каждого возможного ротамера в каждой позиции, а вероятность данной структуры определяется как функция вероятностей ее отдельных компонентов ротамера.

Основными требованиями для эффективного внедрения SCMF являются:

Хорошо определенный конечный набор дискретных независимых переменных
Предварительно вычисленное числовое значение (считающееся «энергией»), связанное с каждым элементом в наборе переменных и связанное с каждой парой двоичных элементов.
Начальное распределение вероятностей, описывающее стартовую популяцию каждого отдельного ротамера.
Способ обновления энергий и вероятностей ротамеров в зависимости от энергии среднего поля.

Процесс обычно инициализируется с равномерным распределением вероятностей по ротамерам, т.е. $p$ ротамеры в $kth$ положение в белке, то вероятность существования любого отдельного ротамера $r_{k}^{A}$ является $1/p$ . Преобразование между энергиями и вероятностями обычно осуществляется через распределение Больцмана , которое вводит температурный фактор (что делает метод пригодным для моделирования отжига ). Более низкие температуры увеличивают вероятность сходимости к одному решению, а не к небольшой группе решений.

Энергии среднего поля

Энергия отдельного ротамера $r_{k}$ зависит от энергии «среднего поля» других позиций, то есть в каждой другой позиции вклад энергии каждого ротамера пропорционален его вероятности. Для белка длиной $N$ с $p$ ротамеров на остаток, энергия на текущей итерации описывается следующим выражением. Обратите внимание, что для ясности энергия среднего поля на итерации $i$ обозначается $M_{i}$ , тогда как предварительно вычисленные энергии обозначены $E$ , а вероятность данного ротамера обозначается $P_{i}(r_{k}^{A})$ .

M_{i}(r_{k}^{A})=E_{k}(r_{k}^{A})+\sum _{x=1}^{N}\sum _{y=1}^{p}P_{i-1}(r_{x}^{y})E_{xy}(r_{k}^{A},r_{x}^{y})

Эти энергии среднего поля используются для обновления вероятностей с помощью закона Больцмана:

P_{i}(r_{k}^{A})=\left(\exp \left(-{\frac {M_{i}(r_{k}^{A})}{kT}}\right)\right)\left(\sum _{y=1}^{p}\exp \left(-{\frac {M_{i}(r_{k}^{y})}{kT}}\right)\right)^{-1}

где $k$ – постоянная Больцмана и $T$ – температурный фактор.

Энергия системы

Хотя вычисление энергии системы не требуется при использовании метода SCMF, полезно знать общие энергии сходящихся результатов. Энергия системы $M_{sys}$ состоит из двух сумм:

M_{sys}=M_{single}+M_{pair}

где дополнения определяются как:

M_{single}=\sum _{x=1}^{N}\sum _{y=1}^{p}P(r_{x}^{y})E_{x}(r_{x}^{y})

M_{pair}=\sum _{x=1}^{N}\sum _{y=1}^{p}\sum _{a=x+1}^{N}\sum _{b=1}^{p}\left(P(r_{x}^{y})P(r_{a}^{b})E_{xy}(r_{x}^{y},r_{a}^{b})\right)

Конвергенция

Идеальная сходимость метода SCMF привела бы к вероятности 1 ровно для одного ротамера в каждой позиции. $k$ в белке и вероятность равна нулю для всех остальных ротамеров в каждой позиции. Сходимость к единственному решению требует вероятностей, близких к 1, ровно для одного ротамера в каждой позиции. На практике, особенно когда используются более высокие температуры, алгоритм вместо этого идентифицирует небольшое количество ротамеров с высокой вероятностью в каждой позиции, позволяя затем подсчитать относительные энергии результирующих конформаций (на основе заранее вычисленных энергий, а не на основе тех, которые получены из приближение среднего поля). Один из способов улучшить сходимость — повторить эксперимент при более низкой температуре, используя вероятности, рассчитанные на основе предыдущего эксперимента при более высокой температуре.

Точность

В отличие от устранения тупиков, SCMF не гарантирует сходимости к оптимальному решению. Однако он является детерминированным (т.е. он будет сходиться к одному и тому же решению каждый раз при одних и тех же начальных условиях), в отличие от альтернатив, основанных на анализе Монте-Карло. По сравнению с DEE, который гарантированно находит оптимальное решение, SCMF работает быстрее, но в целом менее точен; значительно лучше определить правильные конформации боковой цепи в ядре белка, чем определить правильные конформации поверхности. ^[3]. Ограничения геометрической упаковки менее ограничительны на поверхности и, следовательно, предоставляют меньше границ для конформационного поиска.

Ссылки

^ Кёль П., Деларю М. (1994). Применение теории самосогласованного среднего поля для прогнозирования конформации боковых цепей белков и оценки их конформационной энтропии. J Мол Биол 239(2):249-75.
^ Фойгт Калифорния, Гордон Д.Б., Мэйо С.Л. (2000). Обмен точности на скорость: количественное сравнение алгоритмов поиска при проектировании последовательностей белков. J Мол Биол 299(3):789-803.