Связывающий потенциал

В фармакокинетике и кинетике рецептор-лиганд потенциал связывания (BP) представляет собой комбинированную меру плотности «доступных» нейрорецепторов и сродства лекарственного средства к этому нейрорецептору.

Описание

Рассмотрим систему связывания лиганда с рецептором. Лиганд с концентрацией L связывается с рецептором концентрации или доступности R с образованием комплекса лиганд-рецептор с концентрацией RL . Потенциал связывания в этом случае представляет собой отношение комплекса лиганд-рецептор к свободному лиганду в равновесии и в пределе L, стремящемуся к 0, и обозначается символом BP:

$BP={\frac {RL}{L}}{\bigg |}_{L\approx 0}$

Эта величина, первоначально определенная Минтуном, ^[1] описывает способность рецептора связывать лиганд. Это предел (L << Ki) общего уравнения ассоциации рецепторов:

$RL={\frac {R*L}{L+Ki}}$

и, таким образом, также эквивалентно:

$BP={\frac {R}{K_{i}}}$

Эти уравнения одинаково применимы при измерении общей плотности рецепторов или остаточной плотности рецепторов, доступных после связывания со вторым лигандом - доступности.

АД в позитронно-эмиссионной томографии

АД является ключевым показателем при использовании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для измерения плотности «доступных» рецепторов, например, для оценки занятости лекарствами или для характеристики нервно-психических заболеваний (однако следует иметь в виду, что потенциал связывания — это комбинированный показатель, который зависит как от плотности рецепторов, так и от сродства). Обзор соответствующей методологии представлен, например, в Laruelle et al. (2002). ^[2]Оценка АД с помощью ПЭТ обычно требует наличия эталонной ткани. Эталонная ткань имеет незначительную плотность рецепторов, и объем ее распределения должен быть таким же, как объем распределения в целевой области, если бы все рецепторы были заблокированы. Хотя АД можно измерить относительно объективно, измеряя весь временной ход ассоциации меченых лигандов и радиоактивности крови, это практически не всегда необходимо. Были выведены два других общих показателя, которые основаны на предположениях, но в результате получают показатели, которые должны коррелировать с АД: $BP_{1}$ и $BP_{2}$ .

$BP_{2}$ : «Коэффициент разделения специфического и неспецифического равновесия», в литературе также обозначаемый как $V_{3}''$ . Это соотношение специфически связанного и несмещаемого индикатора в ткани мозга при истинном равновесии. Его можно рассчитать без забора артериальной крови. В модели с двумя тканями : $BP_{2}=k_{3}/k_{4}$ и $BP_{2}=f_{2}BP$ где $f_{2}$ – свободная фракция индикатора в первом тканевом компартменте, т.е. мера, зависящая от неспецифического связывания лиганда в ткани головного мозга
$BP_{1}$ : Отношение специфически связанного индикатора к индикатору в плазме при истинном равновесии, в литературе также обозначается $BP'$ . Измерение $BP_{1}$ включает измерения радиоактивности в плазме, включая коррекцию метаболитов. Из модели двух тканей и предположения, что существует только пассивная диффузия через гематоэнцефалический барьер, можно получить: $BP_{1}=f_{1}BP$ где $f_{1}$ представляет собой свободную фракцию индикатора в артериальной плазме, т.е. меру, которая зависит от связывания с плазмой. Измерение и деление на $f_{1}$ наконец-то позволяет получить БП.

Определения и символы

Пока $BP_{1}$ и $BP_{2}$ являются однозначными символами, а BP — нет. Существует множество публикаций, в которых БП обозначает $BP_{2}$ . Обычно, если не было взято артериальных образцов («неинвазивная визуализация»), АД обозначает $BP_{2}$ .

$B_{max}$ : Общая плотность рецепторов = $R+RL$ . При ПЭТ-визуализации количество радиолиганда обычно очень мало (L << Ki, см. выше), поэтому $B_{max}\approx R$

$k_{3}$ и $k_{4}$ : Константы скорости переноса из модели двух тканевых отсеков .

НОВЫЕ УСЛОВИЯ ОБОЗНАЧЕНИЙ:В Иннисе и др., ^[3] большая группа исследователей, работающих в этой области, согласилась на согласованную номенклатуру этих терминов с намерением сделать литературу в этой области более прозрачной для неспециалистов. Соглашение предполагает использование индексов p для количеств, относящихся к плазме, и ND для количеств, относящихся к свободной и неспецифически связанной концентрации в мозге (неперемещаемые). В соответствии с консенсусной номенклатурой параметры, указанные выше как f ₁ и BP _1, теперь называются f _p и BP _p , а f ₂ и BP ₂ называются f _ND и BP _ND .

См. также

Объем распределения

Ссылки

^ Минтун М.А., Рэйхл М.Е., Килборн М.Р., Вутен Г.Ф., Уэлч М.Дж. (март 1984 г.). «Количественная модель для оценки мест связывания лекарств in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии» . Анналы неврологии . 15 (3): 217–227. дои : 10.1002/ana.410150302 . ПМИД 6609679 . Архивировано из оригинала 10 декабря 2012 г.
^ Ларуэль М., Слифштейн М., Хуан Ю. (июль 2002 г.). «Позитронно-эмиссионная томография: визуализация и количественная оценка доступности нейротранспортеров». Методы . 27 (3): 287–299. дои : 10.1016/S1046-2023(02)00085-3 . ПМИД 12183117 .
^ Иннис и др., Согласованная номенклатура для визуализации обратимо связывающихся радиолигандов in vivo, J. Cereb Blood Flow and Metab. 2007, 27(9) 1533-1539

[1] Минтун М.А., Рэйхл М.Е., Килборн М.Р., Вутен Г.Ф., Уэлч М.Дж. (март 1984 г.). «Количественная модель для оценки мест связывания лекарств in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии» . Анналы неврологии . 15 (3): 217–227. дои : 10.1002/ana.410150302 . ПМИД 6609679 . Архивировано из оригинала 10 декабря 2012 г.

[2] Ларуэль М., Слифштейн М., Хуан Ю. (июль 2002 г.). «Позитронно-эмиссионная томография: визуализация и количественная оценка доступности нейротранспортеров». Методы . 27 (3): 287–299. дои : 10.1016/S1046-2023(02)00085-3 . ПМИД 12183117 .

[3] Иннис и др., Согласованная номенклатура для визуализации обратимо связывающихся радиолигандов in vivo, J. Cereb Blood Flow and Metab. 2007, 27(9) 1533-1539

[1]

[2]

[3]