Мишель Грей

Чтобы узнать о политике из Арканзаса, см. Мишель Грей (политик) .

Мишель Грей
Рожденный	Алабама, США
Национальность	Американский
Альма-матер	Государственный университет Алабамы Университет штата Огайо Калифорнийский университет, Лос-Анджелес
Известный	Разработка линии трансгенных мышей BACHD
Награды	100 лучших вдохновляющих чернокожих ученых Америки 2020 г. CellPress, стипендиат Диксона в области неврологии 2008 г.
Научная карьера
Поля	Нейронаука
Учреждения	Университет Алабамы в Бирмингеме

Мишель Грей — американский нейробиолог и доцент кафедры неврологии и нейробиологии Университета Алабамы в Бирмингеме . Грей — исследователь биологической основы болезни Хантингтона (БГ). В своей постдокторской работе она разработала линию трансгенных мышей BACHD, которая сейчас используется во всем мире для изучения БГ. Исследования Грея в настоящее время сосредоточены на роли глиальных клеток при БГ. В 2020 году Грей был назван одним из 100 вдохновляющих чернокожих ученых Америки по версии Cell Press . Она также является членом научного совета Фонда наследственных заболеваний.

Ранняя жизнь и образование

Грей родился в Западно-Центральной Алабаме и вырос в сельской местности. Ее сельское воспитание привило ей любовь к животной жизни и вдохновило ее получить степень бакалавра биологических наук. В 1993 году Грей поступил в колледж в Университете штата Алабама в Монтгомери, штат Алабама . В рамках нескольких программ, финансируемых Национальными институтами здравоохранения , Грей участвовал в исследованиях как в ASU, так и летом в Университете Висконсина в Мэдисоне . Ее исследовательский опыт в бакалавриате, поддержанный грантом «Поддержка биомедицинских исследований меньшинств» и программой «Доступ меньшинств к исследовательской карьере», позволил ей подтвердить, что академическая деятельность — ее призвание.

После получения степени бакалавра наук в 1997 году Грей последовала своей страсти к исследованиям и поступила в аспирантуру Университета штата Огайо в Колумбусе, штат Огайо . Грей обучался под руководством Кристины Битти на факультете молекулярной, клеточной биологии и биологии развития, изучая развитие нервной системы рыбок данио. Она была первой аспиранткой в ​​лаборатории, и ее работу финансировал грант F31 Национального института здравоохранения. Она исследовала сверхштатное развитие нейронов Маутнера из-за мутаций в смертельном гене Seven/notch1a. Она обнаружила, что дополнительные нейроны, образующиеся в результате мутации, включаются в нервную цепь, необходимую для побега рыбок данио. Поскольку нейроны делят свою территорию, это позволяет предположить, что пластичность или расширение древних нейронных цепей реакции бегства, возможно, проложили путь к более крупным и сложным нейронным цепям бегства у млекопитающих.

После получения докторской степени в 2003 году Грей переехала в Калифорнию, чтобы завершить постдокторантуру в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе . Под наставничеством X. Уильяма Янга Грей переключила свое внимание на нейродегенеративные заболевания, в частности на болезнь Хантингтона . Грей был пионером в разработке новой модели мыши для HD, которая в настоящее время является преобладающей моделью мыши для HD, используемой во всем мире.

Одним из первых проектов Грея в лаборатории была работа с командой над разработкой нового метода сортировки и идентификации генетически определенных популяций клеток. Она применила сортировку клеток с активированной флуоресценцией (FACS) к генетически меченным нейронам, а затем охарактеризовала профили экспрессии их генов. Они идентифицировали новый набор дифференциально экспрессируемых генов в двух подтипах базальных нейронов и обнаружили, что экспрессия Ebf1 имеет решающее значение для дифференцировки стриатонигральных нейронов, которые участвуют в БГ.

В 2008 году Грей опубликовала первую авторскую статью в журнале Neuroscience, в которой осветила разработанную ею новую модель БГ на трансгенных мышах. Она добилась экспрессии мутантного белка хантингтина у мышей, используя искусственную бактериальную хромосому, экспрессирующую полноразмерный мутантный ген хантингтина человека. Мыши BACHD демонстрировали фенотипы HD, как поведенческие, так и нейропатологические, и это стало надежной парадигмой in vivo для изучения патогенеза HD и эффективности лечения.

Карьера

В 2008 году Грей присоединился к Центру нейродегенерации и экспериментальной терапии (CNET) Бирмингемского университета Алабамы на факультете неврологии. Она стала стипендиатом Диксона и в течение двух лет преподавала неврологию, прежде чем в 2010 году ее повысили до должности доцента. Грей также связан с Центром глиальной биологии в медицине, Институтом мозга Эвелин Ф. Макнайт и Центром комплексной неврологии UAB. Помимо своей исследовательской деятельности, Грей является одним из руководителей программы бакалавриата по биомедицинским наукам (SIBS) Медицинской школы и входит в попечительский совет Американского общества по болезни Хантингтона.

Грей — главный исследователь лаборатории, занимающейся изучением роли астроцитов при БГ. Она решила перенести свои исследования на глиальную биологию, чтобы понять роль глиальных клеток при БГ. Исследования БГ в основном были сосредоточены на средних шипистых нейронах, однако большинство клеток головного мозга представляют собой глию, и все чаще признается, что они способствуют нейродегенерации и болезненным процессам в мозге. Грей использовала модель на мышах, которую она впервые разработала в своей постдокторской работе, для достижения специфичной для клеточного типа экспрессии мутантного белка хантингтина, чтобы проанализировать, какие типы клеток играют какую роль в патогенезе заболевания, а также дополнительно проанализировать механизмы, посредством которых нейродегенерация происходит в особенно полосатой среде с шипами. нейроны и кортикальные пирамидные нейроны. Она также исследует возможности модификации глиотрансмиттеров для облегчения симптомов ГБ.

В апреле 2021 года она была избрана в научный совет Фонда наследственных заболеваний, организации, целью которой является поиск лекарства от болезни Хантингтона.

Исследовать

В 2013 году, вскоре после того, как Грей открыла свою лабораторию в UAB, она обнаружила, что астроциты в моделях БХД BACHD у мышей демонстрируют аномальное высвобождение глутамата. Поскольку известно, что эксайтотоксичность, опосредованная глутаматом, повреждает нейроны, это открытие указывает на то, что астроциты играют потенциальную роль в патогенезе ГБ. Исследуя механизмы аберрантного высвобождения глутамата в астроцитах BACHD, Грей и ее команда обнаружили, что у них повышен уровень митохондриального фермента пируваткарбоксилазы, но нет изменений в ферменте, который превращает глутамат в глутамин в клетке.

Затем Грей исследовал, необходима ли экспрессия мутантного хантингтина в астроцитах для проявления симптомов ГБ. Они использовали условный нокаут, чтобы избирательно предотвратить экспрессию мутантного хантингтина в астроцитах. Они обнаружили, что удаление мутантного хантингтина в астроцитах привело к значительному улучшению двигательных движений и психиатрических симптомов, что позволяет предположить, что астроциты способствуют патологии при БГ.

Поскольку лаборатория Грея установила очевидную роль астроцитов в патогенезе ГБ, они затем исследовали потенциальные механизмы, лежащие в основе роли астроцитов при ГБ. Сначала они изучили глиотрансмиссию и ингибировали комплекс SNARE в астроцитах, чтобы предотвратить экзоцитоз глиотрансмиттеров из астроцитов. Они обнаружили общее снижение поведенческих показателей при выполнении определенных задач, когда комплекс SNARE в астроцитах был ингибирован, хотя производительность вращающегося стержня улучшалась к 12-месячному возрасту, что позволяет предположить, что регионально-специфичный подход может подчеркнуть роль определенных популяций астроцитов в патогенезе HD.

Награды и почести

• 100 лучших вдохновляющих чернокожих ученых Америки 2020 года CellPress
• Премия NINDS K01 за развитие карьеры 2010 г.
• Стипендиат Диксона 2008 г. в области неврологии
• 2002–2002 Премия Национальной исследовательской службы Рут Л. Киршштейн NINDS F31

Избранные публикации

• Кинг А.С., Вуд Т.Э., Родригес Э., Парпура В., Грей М. Дифференциальные эффекты SNARE-зависимой глиотрансмиссии на поведенческие фенотипы в мышиной модели болезни Хантингтона [опубликовано в Интернете перед печатью, 7 мая 2020 г.]. Эксп Нейрол. 2020;330:113358. doi:10.1016/j.expneurol.2020.113358
• Чжу Ю., Шамблин И., Родригес Э. и др. Прогрессирующие сердечные аритмии и нарушения ЭКГ на мышиной модели BACHD с болезнью Хантингтона. Хум Мол Жене. 2020;29(3):369-381. дои: 10.1093/hmg/ddz295
• Грей М. Астроциты при болезни Гентингтона. Adv Exp Med Biol. 2019;1175:355-381. дои:10.1007/978-981-13-9913-8_14
• Вуд Т.Э., Барри Дж., Ян З., Сепеда С., Левин М.С., Грей М. Уменьшение мутантного хантингтина в астроцитах замедляет прогрессирование заболевания в мышиной модели условной болезни Хантингтона BACHD. Хум Мол Жене. 2019;28(3):487-500. дои: 10.1093/hmg/ddy363
• Ли В., Рейес Р.К., Готтипати М.К. и др. Усиленное Ca(2+)-зависимое высвобождение глутамата из астроцитов мышиной модели BACHD с болезнью Хантингтона. Нейробиол Дис. 2013;58:192-199. doi:10.1016/j.nbd.2013.06.002
• Уильям Янг X, Модели Грея М. Мауса для проверки доклинических кандидатов на болезнь Хантингтона. В: Lo DC, Hughes RE, ред. Нейробиология болезни Хантингтона: применение к открытию лекарств. Бока-Ратон (Флорида): CRC Press / Тейлор и Фрэнсис; 2011.
• Грей М., Ширасаки Д.И., Сепеда С. и др. Полноразмерный мутантный хантингтин человека со стабильным полиглутаминовым повтором может вызывать прогрессирующий и селективный нейропатогенез у мышей BACHD. Дж. Нейроски. 2008;28(24):6182-6195. doi:10.1523/JNEUROSCI.0857-08.2008
• Лю К.С., Грей М., Отто С.Дж., Фетчо Дж.Р., Битти С.Э. Мутации в смертельном гене Seven/notch1a обнаруживают пластичность развития в цепи реакции побега. Дж. Нейроски. 2003;23(22):8159-8166. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-22-08159.2003

Грей, Мишель. (2019). Астроциты при болезни Хантингтона. 10.1007/978-981-13-9913-8_14.

• Ван, Нан и Грей, Мишель и Лу, Сяо-Хун и Кантл, Джеффри и Холли, Сандра и Грейнер, Эрин и Гу, Сяофэн и Ширасаки, Дайна и Сепеда, Карлос и Ли, Юцин и Донг, Хунвэй и Левин, Майкл и Ян, X. (2014). Нейроны нацелены на снижение экспрессии мутантного хантингтина для облегчения заболевания на мышиной модели болезни Хантингтона. Природная медицина. 20. 10.1038/нм.3514.
• Дин, Хуэйпин и Файнберг, Наоми и Грей, Мишель и Якубиан, Тален. (2013). Сверхэкспрессия α-синуклеина подавляет транскрипцию 14-3-3θ. Журнал молекулярной нейробиологии: МН. 51. 10.1007/с12031-013-0086-5.
• Ширасаки, Дайна и Грейнер, Эрин и Аль-Рамахи, Исмаэль и Грей, Мишель и Бунтеунг, Пинмани и Гешвинд, Дэниел и Ботас, Хуан и Коппола, Джованни и Хорват, Стив и Лу, Джозеф и Ян, Сяомин. (2012). Сетевая организация протеомного интерактома Хантингтина в мозге млекопитающих. Нейрон. 75. 41-57. 10.1016/j.neuron.2012.05.024.
• Миллер, Джейсон и Аррасат, Монтсеррат и Брукс, Элизабет и Питерс-Либе, Клэр и Леглейтер, Джастин и Хэттерс, Дэнни и Кертис, Джессика и Чунг, Кеннет и Кришнан, Прити и Митра, Сиддхартха и Виджаджа, Картика и Шеби, Бенджамин и Лотц, Грегор и Ньюхаус, Ивонн и Зонтаг, Эмили и Османд, Александр и Грей, Мишель и Туласирамин, Ванита и Сауду, Фредерик и Финкбайнер, Стивен. (2011). Идентификация видов полиглутаминовых белков in situ, которые лучше всего предсказывают нейродегенерацию. Химическая биология природы. 7. 925-34. 10.1038/нчембио.694.
• Миллер, Джейсон и Аррасат, Монтсеррат и Брукс, Элизабет и Питерс-Либе, Клэр и Леглейтер, Джастин и Хэттерс, Дэнни и Кертис, Джессика и Чунг, Кеннет и Кришнан, Прити и Митра, Сиддхартха и Виджаджа, Картика и Шеби, Бенджамин и Лотц, Грегор и Ньюхаус, Ивонн и Зонтаг, Эмили и Османд, Александр и Грей, Мишель и Туласирамин, Ванита и Сауду, Фредерик и Финкбайнер, Стивен. (2011). Дополнительный материал.
• Кудо, Лили и Парфенова, Любовь и Рен, Гуйцзе и Ви, Нэнси и Хуэй, Мария и Ма, Чжунцай и Лау, Кимбли и Грей, Мишель и Бардаг-Горсе, Фавзия и Видау-Пазос, Мартина и Хуэй, Кун-Си и Карстен Станислав. (2011). Пуромицин-чувствительная аминопептидаза (PSA/NPEPPS) препятствует развитию нейропатологии у дважды трансгенных мышей HPSA/TAU P301L. Молекулярная генетика человека. 20. 1820-33. 10.1093/хмг/ддр065.
• Грэм, Рона и Денг, Ю и Кэрролл, Джеффри и Вайд, Кулджит и Коуэн, Кэтрин и Пулади, Махмуд и Мецлер, Мартина и Биссада, Нагат и Ван, Лили и Фаулл, Ричард и Грей, Мишель и Ян, Сяомин и Рэймонд, Линн и Хайден, Майкл. (2010). Расщепление по сайту 586 аминокислот каспазы-6 в мутантном хантингтине влияет на активацию каспазы-6 in vivo. Журнал неврологии. 30. 15019-29. 10.1523/JNEUROSCI.2071-10.2010.
• Карстен, Станислав и Парфенова, Любовь и Лау, Кимбли и Ви, Нэнси и Хуэй, Мария и Грей, Мишель и Ян, Сяомин и Хуэй, Кун-Си и Кудо, Лили. (2010). Сверхэкспрессия пуромицин-чувствительной аминопептидазы (PSA/NPEPPS) снижает уровень растворимого тау и задерживает развитие нейропатологии у двойных трансгенных мышей PSA/TAU-P301L. Альцгеймер и деменция. 6. 10.1016/j.jalz.2010.05.923.
• Кудо, Лили и Ви, Нэнси и Лау, Кимбли и Парфенова, Любовь и Хуэй, Мария и Грей, Мишель и Ян, Сяомин и Видау-Пазос, Мартина и Хуэй, Кун-Си и Карстен, Станислав. (2009). Влияние сверхэкспрессии пуромицин-чувствительной аминопептидазы на метаболизм белка TAU in vivo. Альцгеймер и деменция. 5. 10.1016/j.jalz.2009.04.978.
• Лобо, Мэри Кей и Карстен, Станислав и Грей, Мишель и Гешвинд, Дэниел и Ян, Сяомин. (2006). Лобо МК, Карстен С.Л., Грей М., Гешвинд Д.Х., Ян XW. Профилирование FACS-матрицы подтипов проекционных нейронов полосатого тела в мозге юных и взрослых мышей. Nat Neurosci 9: 443-452. Природная неврология. 9. 443-52. 10.1038/nn1654.