Рамочная область
В молекулярной биологии каркасная область представляет собой подразделение вариабельной области (Fab) антитела . Вариабельная область состоит из семи аминокислотных областей, четыре из которых являются каркасными, а три — гипервариабельными. [1] Каркасная область составляет около 85% вариабельной области. [2] Каркасные области, расположенные на кончиках Y-образной молекулы, выполняют функцию каркаса для областей, определяющих комплементарность (CDR), также называемых гипервариабельными областями Fab. Эти CDR находятся в прямом контакте с антигеном и участвуют в связывании антигена, тогда как каркасные области поддерживают связывание CDR с антигеном. [3] и помогают поддерживать общую структуру четырех вариабельных доменов антитела. [4] Чтобы повысить стабильность, каркасная область имеет меньшую вариабельность аминокислотных последовательностей по сравнению с CDR. [2]
Функция
[ редактировать ]Антитело имеет трехмерную структуру с бета-складчатыми листами и альфа-спиралями. [5] Антитело складывается так, что вариабельные области образуют три петли, причем каркасные области свернуты друг в друга, а области CDR на концах каждой из этих петель находятся в прямом контакте с антигеном. [5] [6] [7] Отдельные остатки в каркасной области можно разделить на две категории в зависимости от того, находятся ли они в прямом контакте с антигеном. Остатки каркаса, которые контактируют с антигеном, являются частью сайта связывания антитела и расположены либо близко по последовательности к CDR, либо в непосредственной близости от CDR в сложенной трехмерной структуре. [4] Остатки каркаса, которые не вступают в контакт с антигеном, влияют на связывание косвенно, способствуя структурной поддержке CDR. Это позволяет CDR принять правильную ориентацию и положение и оказаться на поверхности цепи, готовой к связыванию с антигеном. [2]
Каркасные области представляют собой высококонсервативные области вариабельной части антитела. Эволюционная причина консервации этих областей заключается в поддержании правильного сворачивания антитела, позволяющего стабилизировать области CDR. Складывание FR приводит к гибкости структуры антитела или жесткости связывающей области антитела. [8] [9]
Мутации
[ редактировать ]Мутации в каркасных областях антитела происходят в клетках в результате соматической гипермутации и во время созревания аффинности антитела. In vitro мутации FR могут возникать по естественным причинам или под воздействием мутагенов . [8] [9] Недавние исследования каркасных мутаций показывают, что гибкость или жесткость каркасной области могут изменить специфичность антитела к предполагаемому эпитопу. Хотя каркасная область не взаимодействует напрямую с антигеном, ее структура определяет, могут ли CDR взаимодействовать с антигеном. Было обнаружено, что если области CDR обладают высоким сродством к эпитопу антигена, более эффективно иметь более жесткую каркасную область. Когда CDR не обладает высоким сродством к антигену, мутации в FR, которые создают более гибкую структуру, могут обеспечить созревание более высокого сродства. [8]
Естественные мутации в вариабельной области обычно возникают из -за активации цитидиндезаминазы (AID). АИД приводит к дезаминированию цитозина в урацил в ДНК и приводит к соматической гипермутации. Эта соматическая гипермутация позволяет переключить класс иммуноглобулина , но также приводит к созреванию аффинности антитела. CDR — это области вариабельных областей, контактирующие с антигеном, и поэтому мы видим наибольшее количество мутаций в этих областях. Хотя каркасные области антитела также мутированы. Исследования показали, что когда CDR блокируется от мутаций и мутирует только FR, определенные мутации могут привести к усилению экспрессии и термостабильности антитела в целом. [9] Гуманизация антител является примером полезной генной инженерии в современной медицине. [10] Гуманизированное антитело означает создание нечеловеческого антитела in vivo и в ответ на антиген, а затем выделение и гуманизацию каркаса и константных областей. Было обнаружено, что, хотя эти антитела остаются относительно интактными при переходе, эти модификации могут также приводить к снижению аффинности связывания в областях гуманизированного каркаса и приводить к неправильному сворачиванию у людей. Считается, что это наблюдение связано с ролью каркасной области в структуре антитела. [10]
также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Структура антитела» . www.biology.arizona.edu . Проверено 16 января 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Эльгерт, Клаус (1998). Иммунология: понимание иммунной системы . John Wiley & Sons, Inc. с. 63.
- ^ Иллинойс, ЧР; Гонсалес, JN; Хаутц, ЕК; Людвиг-младший; Мельчер, Эд; Хейл, Дж. Э.; Пурманд, Р.; Кейвенс, В.М.; Майерс, Л. (1 августа 1997 г.). «Проектирование и конструирование гибридного домена иммуноглобулина со свойствами вариабельных областей как тяжелой, так и легкой цепи» . Белковая инженерия . 10 (8): 949–957. дои : 10.1093/белок/10.8.949 . ISSN 0269-2139 . ПМИД 9415445 .
- ^ Jump up to: а б Села-Куланг, Инбал; Куник, Веред; Офран, Блэк (08 октября 2013 г.). «Структурная основа распознавания антитело-антиген» . Границы в иммунологии . 4 : 302. дои : 10.3389/fimmu.2013.00302 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 3792396 . ПМИД 24115948 .
- ^ Jump up to: а б Чжу, Кай; Дэй, Тайлер; Варшавяк, Дора; Мюрретт, Коллин; Фриснер, Ричард; Перлман, Дэвид (01 августа 2014 г.). «Определение структуры антител с использованием комбинации моделирования гомологии, уточнения на основе энергии и прогнозирования петель» . Белки: структура, функции и биоинформатика . 82 (8): 1646–1655. дои : 10.1002/прот.24551 . ISSN 1097-0134 . ПМК 5282925 . ПМИД 24619874 .
- ^ Стэнфилд, Робин Л.; Уилсон, Ян А. (1 января 2015 г.). «Структура антитела». В Кроу; Бораски; Раппуоли (ред.). Антитела к инфекционным заболеваниям . стр. 49–62. дои : 10.1128/9781555817411 . ISBN 9781555817350 .
- ^ Чарльз Джейнвей-младший; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк; Шломчик, Марк Дж. (2001). «Структура типичной молекулы антитела» .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Jump up to: а б с Овчинников, Виктор; Луво, Джой Э; Бартон, Джон П; Карплюс, Мартин; Чакраборти, Аруп К. (14 февраля 2018 г.). «Роль каркасных мутаций и гибкости антител в эволюции широко нейтрализующих антител» . электронная жизнь . 7 . дои : 10.7554/elife.33038 . ISSN 2050-084X . ПМЦ 5828663 . ПМИД 29442996 .
- ^ Jump up to: а б с Ломбана, Т. Ноэль; Диллон, Майкл; III, Джек Беверс; Шписс, Кристоф (3 декабря 2015 г.). «Оптимизация экспрессии антител путем использования природного разнообразия каркасов в системе отображения живых бактериальных антител» . Научные отчеты . 5 (1): 17488. Бибкод : 2015NatSR...517488L . дои : 10.1038/srep17488 . ISSN 2045-2322 . ПМЦ 4668361 . ПМИД 26631978 .
- ^ Jump up to: а б КАЛДАС, Кристина; КОЭЛЬО, Вероника; КАЛЛС, Хорхе; МОРО, Ана Мария; МАРАНЬЯО, Андреа К; Бригидо, Марсело М (2003). «Гуманизация антитела против CD18 6.7: неожиданное влияние каркасного остатка на связывание антигена». Молекулярная иммунология . 39 (15): 941–952. дои : 10.1016/s0161-5890(03)00022-1 . ПМИД 12695120 .