Соматическая гипермутация

Соматическая гипермутация (или SHM ) — это клеточный механизм, с помощью которого иммунная система адаптируется к новым чужеродным элементам, противостоящим ей (например, микробам ). Являясь основным компонентом процесса созревания аффинности , SHM диверсифицирует рецепторы B-клеток, используемые для распознавания чужеродных элементов ( антигенов ), и позволяет иммунной системе адаптировать свой ответ к новым угрозам в течение жизни организма. ^[1] Соматическая гипермутация включает в себя запрограммированный процесс мутации, затрагивающий вариабельные области генов иммуноглобулинов . В отличие от мутации зародышевой линии организма , SHM влияет только на отдельные иммунные клетки организма , и мутации не передаются потомству . ^[2] Поскольку этот механизм является просто избирательным и не имеет точной направленности, соматическая гипермутация тесно связана с развитием В-клеточных лимфом. ^[3] и многие другие виды рака. ^[4]^[5]

Таргетинг

Когда В-клетка распознает антиген, она стимулируется к делению (или пролиферации ). Во время пролиферации рецептора В-клеток локус подвергается чрезвычайно высокой частоте соматических мутаций, которая составляет не менее 10 ⁵–10 ⁶ раза превышает нормальную скорость мутаций по всему геному. ^[2] Вариации в основном представлены в виде одноосновных замен , при этом вставки и делеции встречаются реже. Эти мутации происходят в основном в «горячих точках» ДНК , которые сосредоточены в гипервариабельных областях . Эти области соответствуют областям, определяющим комплементарность ; сайты, участвующие в распознавании антигена на иммуноглобулине. ^[6] «Горячие точки» соматической гипермутации различаются в зависимости от мутирующего основания. RGYW для G, WRCY для C, WA для A и TW для T. ^[7]^[8] Общий результат процесса гипермутации достигается за счет баланса между вероятностью ошибок и высокой точностью восстановления. ^[9] Эта направленная гипермутация позволяет отбирать В-клетки, экспрессирующие рецепторы иммуноглобулинов, обладающие повышенной способностью распознавать и связывать специфический чужеродный антиген . ^[1]

Механизмы

Механизм SHM включает дезаминирование цитозина фермента в урацил , в ДНК с помощью цитидиндезаминазы, индуцированной активацией или AID. ^[10]^[11] Таким образом, пара цитозин: гуанин непосредственно мутирует в несоответствие урацил:гуанин. Остатки урацила обычно не обнаруживаются в ДНК, поэтому для поддержания целостности генома большинство этих мутаций должны быть исправлены с помощью высокоточных эксцизионной репарации Base ферментов . Основания урацила удаляются ферментом репарации урацил-ДНК-гликозилазой . ^[11] с последующим расщеплением основной цепи ДНК апуриновой эндонуклеазой. Затем привлекаются склонные к ошибкам ДНК-полимеразы, чтобы заполнить пробел и создать мутации. ^[10]^[12]

В синтезе этой новой ДНК участвуют склонные к ошибкам ДНК-полимеразы , которые часто вносят мутации в положение самого дезаминированного цитозина или соседних пар оснований . Внедрение мутаций в быстро пролиферирующую популяцию В-клеток в конечном итоге приводит к образованию тысяч В-клеток, обладающих несколько разными рецепторами и различной специфичностью к антигену, из которых можно выбрать В-клетку с самым высоким сродством к антигену. Затем будут выбраны В-клетки с наибольшим сродством для дифференцировки в плазматические клетки, продуцирующие антитела долгоживущей , и В-клетки памяти , способствующие усилению иммунного ответа при реинфекции. ^[2]

В процессе гипермутации также используются клетки, которые автоматически отбирают «подпись» собственных клеток организма. Предполагается, что сбои в этом процессе автоотбора также могут привести к развитию аутоиммунного ответа . ^[13]

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Джейнвей, Калифорния; Трэверс, П.; Уолпорт, М.; Шломчик, МЮ (2005). Иммунобиология (6-е изд.). Гирляндная наука. ISBN 978-0-8153-4101-7 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Опрея, М. (1999) Репертуар антител и распознавание патогенов: Архивировано 6 сентября 2008 г. в Wayback Machine. Роль разнообразия зародышевой линии и соматической гипермутации (Диссертация), Университет Лидса.
^ Одегард В.Х.; Шац Д.Г. (2006). «Нацеливание на соматическую гипермутацию». Нат. Преподобный Иммунол . 6 (8): 573–583. дои : 10.1038/nri1896 . ПМИД 16868548 . S2CID 6477436 .
^ Стил, Э.Дж.; Линдли, РА (2010). «Схемы соматических мутаций при нелимфоидном раке напоминают спектры соматических гипермутаций генов антител со смещением цепи» (PDF) . Восстановление ДНК . 9 (6): 600–603. дои : 10.1016/j.dnarep.2010.03.007 . ПМИД 20418189 .
^ Линдли, РА; Стил, Э.Дж. (2013). «Критический анализ сигнатур соматических мутаций со смещением цепи в генах TP53 по сравнению с Ig, в общегеномных данных и этиологии рака» . ISRN Геномика . 2013 Номер статьи 921418: 18 страниц.
^ Ли, З.; Вул, СиДжей; Иглесиас-Юссель; доктор медицинских наук, Ронай, Д.; Шарфф, доктор медицины (2004). «Поколение разнообразия антител посредством соматической гипермутации и рекомбинации переключения классов» . Гены и развитие . 18 (1): 1–11. дои : 10.1101/gad.1161904 . ПМИД 14724175 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Данн-Уолтерс, Дания; Доган, А; Бурсье, Л; Макдональд, CM; Спенсер, Дж (1998). «Базоспецифические последовательности, которые смещают соматическую гипермутацию, выявленные путем анализа генов вне рамки» . Дж. Иммунол . 160 : 2360–64. дои : 10.4049/jimmunol.160.5.2360 . S2CID 23647692 .
^ Спенсер, Дж; Данн-Уолтерс, ДК (2005). «Гипермутация пар оснований АТ: на спектр замен нуклеотидов А влияют соседние нуклеотиды, и нет обратной комплементарности последовательностей вокруг нуклеотидов А и Т» . Дж. Иммунол . 175 (8): 5170–77. дои : 10.4049/jimmunol.175.8.5170 . ПМИД 16210621 .
^ Лю, М.; Шац, Д.Г. (2009). «Балансирование AID и восстановления ДНК во время соматической гипермутации» . Тенденции в иммунологии . 30 (4): 173–181. дои : 10.1016/j.it.2009.01.007 . ПМИД 19303358 .
^ Jump up to: ^а ^б Тенг, Г.; Папавасилиу, ФН (2007). «Соматическая гипермутация иммуноглобулина». Анну. Преподобный Жене . 41 : 107–120. дои : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130340 . ПМИД 17576170 .
^ Jump up to: ^а ^б Ларсон, Эд; Майзелс, Н. (2004). «Транскрипционно-связанный мутагенез с помощью ДНК-дезаминазы AID» . Геном Биол . 5 (3): 211. doi : 10.1186/gb-2004-5-3-211 . ПМЦ 395756 . ПМИД 15003109 .
^ Бахл, Дж.; Эртонгур И.; Юнгникель, Б. (2006). «Участие Rad18 в соматической гипермутации» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (32): 12081–86. Бибкод : 2006PNAS..10312081B . дои : 10.1073/pnas.0605146103 . ПМК 1567700 . ПМИД 16873544 .
^ Мецгер, ТК (2011). «Контроль центральной и периферической толерантности по Эйру» . Иммунологические обзоры . 241 (1): 89–103. дои : 10.1111/j.1600-065X.2011.01008.x . ПМК 3093413 . ПМИД 21488892 .

Внешние ссылки

Иммуноглобулин+соматическая+гипермутация в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[Janeway2005-1] Jump up to: ^а ^б Джейнвей, Калифорния; Трэверс, П.; Уолпорт, М.; Шломчик, МЮ (2005). Иммунобиология (6-е изд.). Гирляндная наука. ISBN 978-0-8153-4101-7 .

[Oprea1999-2] Jump up to: ^а ^б ^с Опрея, М. (1999) Репертуар антител и распознавание патогенов: Архивировано 6 сентября 2008 г. в Wayback Machine. Роль разнообразия зародышевой линии и соматической гипермутации (Диссертация), Университет Лидса.

[Odegard2006-3] Одегард В.Х.; Шац Д.Г. (2006). «Нацеливание на соматическую гипермутацию». Нат. Преподобный Иммунол . 6 (8): 573–583. дои : 10.1038/nri1896 . ПМИД 16868548 . S2CID 6477436 .

[:18-4] Стил, Э.Дж.; Линдли, РА (2010). «Схемы соматических мутаций при нелимфоидном раке напоминают спектры соматических гипермутаций генов антител со смещением цепи» (PDF) . Восстановление ДНК . 9 (6): 600–603. дои : 10.1016/j.dnarep.2010.03.007 . ПМИД 20418189 .

[:19-5] Линдли, РА; Стил, Э.Дж. (2013). «Критический анализ сигнатур соматических мутаций со смещением цепи в генах TP53 по сравнению с Ig, в общегеномных данных и этиологии рака» . ISRN Геномика . 2013 Номер статьи 921418: 18 страниц.

[Li2004-6] Ли, З.; Вул, СиДжей; Иглесиас-Юссель; доктор медицинских наук, Ронай, Д.; Шарфф, доктор медицины (2004). «Поколение разнообразия антител посредством соматической гипермутации и рекомбинации переключения классов» . Гены и развитие . 18 (1): 1–11. дои : 10.1101/gad.1161904 . ПМИД 14724175 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[:1-7] Данн-Уолтерс, Дания; Доган, А; Бурсье, Л; Макдональд, CM; Спенсер, Дж (1998). «Базоспецифические последовательности, которые смещают соматическую гипермутацию, выявленные путем анализа генов вне рамки» . Дж. Иммунол . 160 : 2360–64. дои : 10.4049/jimmunol.160.5.2360 . S2CID 23647692 .

[:2-8] Спенсер, Дж; Данн-Уолтерс, ДК (2005). «Гипермутация пар оснований АТ: на спектр замен нуклеотидов А влияют соседние нуклеотиды, и нет обратной комплементарности последовательностей вокруг нуклеотидов А и Т» . Дж. Иммунол . 175 (8): 5170–77. дои : 10.4049/jimmunol.175.8.5170 . ПМИД 16210621 .

[Liu2009-9] Лю, М.; Шац, Д.Г. (2009). «Балансирование AID и восстановления ДНК во время соматической гипермутации» . Тенденции в иммунологии . 30 (4): 173–181. дои : 10.1016/j.it.2009.01.007 . ПМИД 19303358 .

[Teng2007-10] Jump up to: ^а ^б Тенг, Г.; Папавасилиу, ФН (2007). «Соматическая гипермутация иммуноглобулина». Анну. Преподобный Жене . 41 : 107–120. дои : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130340 . ПМИД 17576170 .

[Larson2004-11] Jump up to: ^а ^б Ларсон, Эд; Майзелс, Н. (2004). «Транскрипционно-связанный мутагенез с помощью ДНК-дезаминазы AID» . Геном Биол . 5 (3): 211. doi : 10.1186/gb-2004-5-3-211 . ПМЦ 395756 . ПМИД 15003109 .

[Bachl2006-12] Бахл, Дж.; Эртонгур И.; Юнгникель, Б. (2006). «Участие Rad18 в соматической гипермутации» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (32): 12081–86. Бибкод : 2006PNAS..10312081B . дои : 10.1073/pnas.0605146103 . ПМК 1567700 . ПМИД 16873544 .

[13] Мецгер, ТК (2011). «Контроль центральной и периферической толерантности по Эйру» . Иммунологические обзоры . 241 (1): 89–103. дои : 10.1111/j.1600-065X.2011.01008.x . ПМК 3093413 . ПМИД 21488892 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]