✖


Jump to content

Антигенная вариация

Не путать с антигенным дрейфом или антигенным сдвигом .

Антигенная вариация или антигенное изменение относится к механизму, с помощью которого инфекционный агент , такой как простейшие , бактерии или вирусы, изменяет белки или углеводы на своей поверхности и, таким образом, избегает хозяина иммунного ответа , что делает его одним из механизмов ухода антигена . Это связано с изменением фазы . Антигенная вариация не только позволяет возбудителю избежать иммунного ответа у текущего хозяина, но также позволяет повторно заразить ранее инфицированных хозяев. Иммунитет к повторному заражению основан на распознавании антигенов переносимых возбудителем , которые «запоминаются» приобретенным иммунным ответом . Если доминантный антиген патогена можно изменить, патоген может уклониться от приобретенной иммунной системы хозяина. Антигенные вариации могут возникать путем изменения различных поверхностных молекул, включая белки и углеводы . Антигенные вариации могут быть результатом конверсии генов . [1] сайт-специфические инверсии ДНК, [2] гипермутация , [3] или рекомбинация кассет последовательностей. [4] В результате даже клональная популяция патогенов демонстрирует гетерогенный фенотип . [5] Многие из белков, которые, как известно, демонстрируют антигенные или фазовые вариации, связаны с вирулентностью . [6]

У бактерий

[ редактировать ]

Антигенные вариации бактерий лучше всего демонстрируют виды рода Neisseria (особенно Neisseria meningitidis и Neisseria gonorrhoeae , гонококк); виды рода Streptococcus и Mycoplasma . Виды Neisseria варьируют свои пили (белковые полимеры, состоящие из субъединиц, называемых пилинами , которые играют решающую роль в бактериальной адгезии и стимулируют сильный иммунный ответ хозяина), а стрептококки различаются своим М-белком.

У бактерии Borrelia burgdorferi , вызывающей болезнь Лайма , поверхностный липопротеин VlsE может подвергаться рекомбинации, что приводит к антигенному разнообразию. Бактерия несет плазмиду, содержащую пятнадцать молчащих кассет vls и одну функциональную копию vlsE . Сегменты молчащих кассет рекомбинируют с геном vlsE, генерируя варианты поверхностного липопротеинового антигена. [7]

У простейших

[ редактировать ]

Антигенные вариации используются рядом различных простейших паразитов. Trypanosoma brucei и Plasmodium falciparum являются одними из наиболее изученных примеров.

Трипаносома брусей

[ редактировать ]

Trypanosoma brucei — организм, вызывающий сонную болезнь .

реплицируется внеклеточно в кровотоке инфицированных млекопитающих и подвергается воздействию многочисленных защитных механизмов хозяина, включая систему комплемента , а также врожденную и адаптивную иммунную систему. Чтобы защитить себя, паразит украшает себя плотной гомогенной оболочкой (~ 10^7 молекул) вариантного поверхностного гликопротеина (VSG).

На ранних стадиях инвазии оболочки VSG достаточно, чтобы защитить паразита от иммунного обнаружения. Хозяин в конечном итоге идентифицирует VSG как чужеродный антиген и начинает атаку на микроб. Однако геном паразита насчитывает более 1000 генов, кодирующих различные варианты белка VSG, расположенных в субтеломерной части крупных хромосом или на промежуточных хромосомах. Эти гены VSG активируются путем конверсии генов в иерархическом порядке: сначала активируются теломерные VSG, затем массивные VSG и, наконец, псевдогенные VSG. [8] В любой момент времени экспрессируется только один VSG. Каждый новый ген, в свою очередь, переключается на сайт экспрессии VSG (ES). [9] Этот процесс частично зависит от гомологичной рекомбинации ДНК, которая частично опосредована взаимодействием гена BRCA2 T. brucei с RAD51 (однако это не единственный возможный механизм, поскольку варианты BRCA2 все еще демонстрируют некоторое переключение VSG). [9]

Помимо гомологичной рекомбинации, регуляция транскрипции также важна для переключения антигена, поскольку T. brucei имеет множество потенциальных сайтов экспрессии. Новый VSG может быть выбран либо путем транскрипционной активации ранее молчащей ES, либо путем рекомбинации последовательности VSG в активную ES (см. рисунок «Механизмы переключения VSG у T. brucei »). [8] Хотя биологические триггеры, которые приводят к переключению VSG, до конца не известны, математическое моделирование предполагает, что упорядоченное появление различных вариантов VSG контролируется по крайней мере двумя ключевыми факторами, происходящими от паразита: дифференциальной скоростью активации VSG паразита и зависящей от плотности дифференцировкой паразита. [10] [11]

Плазмодий фальципарум

[ редактировать ]

Plasmodium falciparum , основной этиологический агент малярии человека, имеет очень сложный жизненный цикл , который встречается как у людей, так и у комаров. Находясь в организме человека, паразит проводит большую часть своего жизненного цикла в печеночных клетках и эритроцитах (в отличие от T. brucei , который остается внеклеточным). Из-за преимущественно внутриклеточной ниши паразитированные клетки-хозяева, которые содержат паразитные белки, должны быть модифицированы, чтобы предотвратить разрушение иммунной защитой хозяина. В случае Plasmodium это достигается с помощью Plasmodium falciparum мембранного белка 1 эритроцитов двойного назначения (PfEMP1). PfEMP1 кодируется разнообразным семейством генов, известным как семейство генов var (всего около 60 генов). Разнообразие семейства генов дополнительно увеличивается за счет ряда различных механизмов, включая обмен генетической информацией в теломерных локусах, а также мейотическую рекомбинацию. Белок PfEMP1 защищает инфицированные эритроциты от разрушения селезенки посредством адгезии к селезенке. эндотелий . Более того, паразит способен уклоняться от защитных механизмов хозяина, изменяя, какой аллель var используется для кодирования белка PfEMP1. [12] Как и T. brucei , каждый паразит экспрессирует несколько копий одного идентичного белка. Однако, в отличие от T. brucei , механизм var переключения у P. falciparum считается чисто транскрипционным. [13] Var Было показано, что переключение происходит вскоре после вторжения в эритроцит паразита P. falciparum . [14] Флуоресцентный анализ гибридизации in situ показал, что активация аллелей var связана с изменением расположения генетического материала в отдельных «транскрипционно пермиссивных» областях. [15]

В вирусах

[ редактировать ]

Различные семейства вирусов обладают разной способностью изменять свои геномы и заставлять иммунную систему не распознавать их. Некоторые вирусы имеют относительно неизменные геномы, например парамиксовирусы , в то время как другие, такие как грипп, имеют быстро меняющиеся геномы, которые препятствуют нашей способности создавать долгосрочные вакцины против этой болезни. Вирусы в целом имеют гораздо более высокую скорость мутации своих геномов, чем человеческие или бактериальные клетки. В целом, вирусы с более короткими геномами имеют более высокую скорость мутаций, чем более длинные геномы, поскольку они имеют более высокую скорость репликации . [16] Классически считалось, что вирусы с геномом РНК всегда имеют более высокую скорость антигенной изменчивости, чем вирусы с геномом ДНК, поскольку у РНК-полимеразы отсутствует механизм проверки ошибок при трансляции, но недавняя работа Duffy et al. показывает, что некоторые ДНК-вирусы имеют такой же высокий уровень антигенной изменчивости, как и их РНК-аналоги. [16] Антигенные вариации внутри вирусов можно разделить на 6 различных категорий, называемых антигенным дрейфом , сдвигом , разломом, подъемом, просеиванием и дарением. [ нужна ссылка ]

  1. Антигенный дрейф: точечные мутации, возникающие вследствие несовершенной репликации вирусного генома. Все вирусы со временем демонстрируют генетический дрейф , но степень, в которой они способны дрейфовать, не оказывая негативного влияния на их приспособленность, варьируется в зависимости от семьи.
  2. Антигенный сдвиг: рекомбинация вирусного генома, которая происходит, когда одна клетка-хозяин одновременно инфицирована двумя уникальными вирусными частицами. По мере репликации вирусы реассортируются, и гены двух видов смешиваются при упаковке в новый почкующийся вирус. В случае гриппа этот процесс может привести к появлению до 256 новых вариаций вируса, а значимые события антигенного сдвига, как правило, происходят каждые пару десятилетий.
  3. Антигенный разлом: рекомбинация вирусного гена. Это происходит, когда снова появляются две вирусные клетки, которые заражают одну и ту же клетку-хозяина. В этом случае вирусы рекомбинируются, при этом части каждого гена создают новый ген, а не просто заменяют гены. Рекомбинация была тщательно изучена на штаммах птичьего гриппа и показала, как генетика H5N1 менялась с течением времени. [17]
  4. Антигенный анализ: прямая передача зоонозным штаммом вируса. Это происходит, когда человек заражается во время вторичного события.
  5. Антигенный подъем: вирусная передача гена, полученного от хозяина. Некоторые вирусы крадут гены хозяина, а затем включают их в свой собственный вирусный геном, кодируя гены, которые иногда придают им повышенную вирулентность. Примером этого является вирус оспы, который кодирует вирусный фактор роста, который очень похож на фактор роста человека и считается украденным из генома человека. [18]
  6. Антигенный дар: возникает, когда люди намеренно изменяют геном вируса либо в лабораторных условиях, либо с целью создания биологического оружия .

Вирус гриппа

[ редактировать ]

Антигенные свойства вирусов гриппа определяются как гемагглютинином , так и нейраминидазой . Специфические протеазы хозяина расщепляют одиночный пептид НА на две субъединицы НА1 и НА2. Вирус становится высоковирулентным, если аминокислоты в местах расщепления липофильны. Давление отбора в окружающей среде вызывает антигенные изменения в антигенных детерминантах НА, включая места, претерпевающие адаптивную эволюцию, и антигенные места, претерпевающие замены, что в конечном итоге приводит к изменениям антигенности вируса. Гликозилирование НА не коррелирует ни с антигенностью, ни с давлением отбора. [19] Антигенные вариации можно разделить на два типа: антигенный дрейф , возникающий в результате изменения нескольких аминокислот, и антигенный сдвиг , возникающий в результате приобретения новых структурных белков. Новая вакцина требуется каждый год, поскольку вирус гриппа способен подвергаться антигенному дрейфу. Антигенный сдвиг происходит периодически, когда гены структурных белков приобретаются от других животных-хозяев, что приводит к внезапному резкому изменению вирусного генома. Рекомбинация между сегментами, которые кодируют гемагглютинин и нейраминидазу сегментов вируса птичьего и человеческого гриппа, привела к всемирным эпидемиям гриппа, называемым пандемиями, такими как азиатский грипп 1957 года, когда 3 гена евразийских птичьих вирусов были приобретены и подверглись реассортации с 5 генными сегментами циркулирующих в крови вирусов. человеческие штаммы. Другой пример - гонконгский грипп 1968 года, который приобрел 2 гена путем рекомбинации евразийских птичьих вирусов с 6 генными сегментами из циркулирующих человеческих штаммов.

Вакцинация против гриппа

[ редактировать ]

После вакцинации количество плазматических клеток (ASC), секретирующих антитела IgG+, быстро увеличивается и достигает максимального уровня на 7-й день, а затем возвращается к минимальному уровню на 14-й день. В-клетки памяти, специфичные для гриппа, достигают своего максимума на 14–21 день. Секретируемые антитела специфичны к вакцинному вирусу. Кроме того, большинство выделенных моноклональных антител обладают аффинностью связывания с НА, а остальные демонстрируют аффинность против NA, нуклеопротеина (NP) и других антигенов. Эти человеческие моноклональные антитела с высокой аффинностью могут быть произведены в течение месяца после вакцинации, и, поскольку они имеют человеческое происхождение, они практически не вызывают побочных эффектов, связанных с антителами, у людей. Потенциально их можно использовать для разработки пассивной терапии антителами против передачи вируса гриппа.

Картирование антигенной эволюции

[ редактировать ]

Способность противовирусного антитела ингибировать гемагглютинацию можно измерить и использовать для создания двумерной карты с помощью процесса, называемого антигенной картографией, чтобы можно было визуализировать эволюцию антигенов. Эти карты могут показать, как изменения в аминокислотах могут изменить связывание антитела с вирусной частицей, и помочь проанализировать закономерности генетической и антигенной эволюции.Недавние результаты показывают, что в результате вызванной антителами антигенной вариации в одном домене Sa-сайта гемагглютинина H1 может возникнуть компенсаторная мутация в NA, приводящая к антигенной вариации NA. Как следствие, к ингибиторам NA развивается лекарственная устойчивость. Такое явление может маскировать эволюцию эволюции NA в природе, поскольку устойчивость к ингибиторам NA может быть обусловлена ​​​​ускользанием HA, управляемым антителами. [20]

ВИЧ-1

[ редактировать ]
стерическая окклюзия в Env gp120 способствует резистентности за счет нейтрализации моноклональным b12.
steric occlusion in Env gp120 contributes to resistance by neutralization by monoclonal b12

Основной проблемой в борьбе с инфекцией ВИЧ-1 в долгосрочной перспективе является ускользание от иммунной системы. Степень и частота, с которой на эпитоп будет воздействовать конкретный аллель HLA, варьируется от человека к человеку. Более того, как следствие иммунодоминирования, CTL-ответ человека ограничен несколькими эпитопами конкретного аллеля HLA, хотя HLA экспрессируются шесть аллелей класса 1. Хотя ответ CTL в острой фазе направлен против ограниченного числа эпитопов, эпитопный репертуар со временем увеличивается из-за ускользания вируса. Кроме того, коэволюция аминокислот является сложной проблемой, которую необходимо решить. Например, замена в определенном сайте приводит к вторичной или компенсаторной мутации в другом сайте. Бесценным открытием стало то, что при применении селективного давления можно предсказать характер эволюции ВИЧ-1. У людей, экспрессирующих защитный аллель HLA B*27, первая мутация, возникающая в эпитопе Gag KK10, находится в положении 6 с L на M, а через несколько лет происходит изменение положения 2 с R на K. Следовательно, знание предсказуемости путей ухода может быть использовано для разработки иммуногенов. [21] Область gp120 Env ВИЧ-1, которая контактирует с CD4 , его первичным рецептором, функционально консервативна и уязвима для нейтрализующих антител, таких как моноклональное антитело b12. Недавние результаты показывают, что устойчивость к нейтрализации b12 была результатом замен, которые находились в области, проксимальной к контактной поверхности CD4. Таким образом, вирус уклоняется от нейтрализации b12, не влияя на его связывание с CD4. [22]

Флавивирусы

[ редактировать ]

Flaviviridae — это семейство вирусов, которое включает хорошо известные вирусы, такие как вирус Западного Нила и вирус Денге . Род Flavivirus имеет на своей поверхности прототипный оболочечный белок (Е-белок), который служит мишенью для вируснейтрализующих антител. Белок Е играет роль в связывании с рецептором и может играть роль в уклонении от иммунной системы хозяина. Он имеет три основных антигенных домена, а именно A, B и C, которые соответствуют трем структурным доменам II, III и I. Структурный домен III представляет собой предполагаемый домен, связывающий рецептор, и антитела против него нейтрализуют инфекционность флавивирусов. Мутации, приводящие к антигенным различиям, можно объяснить биохимической природой аминокислотных замен, а также расположением мутации в домене III. Например, замены разных аминокислот приводят к разным уровням нейтрализации антителами. Если мутация в критически важной аминокислоте может резко изменить нейтрализацию антителами, то на вакцины против ВЗН и диагностические тесты становится трудно положиться. Другие флавивирусы, вызывающие лихорадку денге, лихорадку и желтую лихорадку, избегают нейтрализации антителами за счет мутаций в домене III белка Е. [23] [24]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Платит, Этьен; и др. (1983). «Генная конверсия как механизм антигенной изменчивости трипаносом». Клетка . 34 (2): 371–381. дои : 10.1016/0092-8674(83)90371-9 . ПМИД   6616615 . S2CID   688880 .
  2. ^ Лиснянский И.; Рон, Ю.; Йогев, Д. (2001). «Сопоставление активного промотора с генами vsp посредством сайт-специфических инверсий ДНК создает антигенные вариации в Mycoplasma bovis» . Журнал бактериологии . 183 (19): 5698–5708. дои : 10.1128/JB.183.19.5698-5708.2001 . ПМК   95462 . ПМИД   11544233 .
  3. ^ Брунэм, Роберт С.; и др. (1993). «Бактериальные антигенные вариации, иммунный ответ хозяина и коэволюция патоген-хозяин» . Инфекция и иммунитет . 61 (6): 2273–2276. дои : 10.1128/IAI.61.6.2273-2276.1993 . ПМК   280844 . ПМИД   8500868 .
  4. ^ Чжан, Цзин-Рэнь; и др. (1997). «Антигенная вариация боррелий болезни Лайма в результате беспорядочной рекомбинации кассет VMP-подобных последовательностей» . Клетка . 89 (2): 275–285. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80206-8 . ПМИД   9108482 .
  5. ^ Эйвери, С.В. (2006). «Индивидуальность микробной клетки и основные источники гетерогенности». Nat Rev Микробиол . 4 (8): 577–87. дои : 10.1038/nrmicro1460 . ПМИД   16845428 . S2CID   27337497 .
  6. ^ ван дер Вауде, Марьян В.; и др. (2004). «Фаза и антигенные вариации бактерий» . Американское общество микробиологии . 17 (3): 581–611. doi : 10.1128/CMR.17.3.581-611.2004 . ПМЦ   452554 . ПМИД   15258095 .
  7. ^ Вишневский-Дай Ф; Флакон Л (2008). «Фаза и антигенные вариации, опосредованные модификациями генома». Антони ван Левенгук . 94 (4): 493–515. дои : 10.1007/s10482-008-9267-6 . ПМИД   18663597 . S2CID   25378695 .
  8. ^ Jump up to: а б Стокдейл С; Свидерски М.Р.; Барри Джей Ди; Маккалок Р. (2008). «Антигенная вариация Trypanosoma brucei: присоединение к DOT» . ПЛОС Биол . 6 (7): е185. doi : 10.1371/journal.pbio.0060185 . ПМЦ   2486309 . ПМИД   18666832 .
  9. ^ Jump up to: а б Хартли КЛ; Маккалок Р. (2008). «Trypanosoma brucei BRCA2 действует в антигенной вариации и недавно претерпел увеличение количества повторов BRC, что важно во время гомологичной рекомбинации» . Мол Микробиол . 68 (5): 1237–51. дои : 10.1111/j.1365-2958.2008.06230.x . ПМК   2408642 . ПМИД   18430140 .
  10. ^ Литгоу К.А., Моррисон Л.Дж., Рид А.Ф., Барри Дж.Д. (2007). «Внутренние факторы паразита могут объяснить упорядоченное развитие антигенных вариаций трипаносом» . Труды Национальной академии наук . 104 (19): 8095–100. Бибкод : 2007PNAS..104.8095L . дои : 10.1073/pnas.0606206104 . ПМЦ   1876577 . ПМИД   17463092 .
  11. ^ Мидео, Николь; Акоста-Серрано, Альваро; Эбишер, Тони; Браун, Марк Дж. Ф.; Фентон, Энди; Фриман, Вилле-Петри ; Рестиф, Оливье; Рис, Сара Э.; Вебстер, Джоан П.; Браун, Сэм П. (2013). «Жизнь в клетках, хозяевах и векторах: эволюция паразитов в разных масштабах» (PDF) . Инфекция, генетика и эволюция . 13 . Эльзевир : 344–347. дои : 10.1016/j.meegid.2012.03.016 . ISSN   1567-1348 . ПМИД   22465537 . S2CID   206881591 .
  12. ^ Кес С.А., Кремер С.М., Смит Дж.Д. (2007). «Антигенная вариация Plasmodium falciparum: организация генов и регуляция мультигенного семейства var» . Эукариотная клетка . 6 (9): 1511–20. дои : 10.1128/EC.00173-07 . ПМК   2043368 . ПМИД   17644655 .
  13. ^ Шерф А., Эрнандес-Ривас Р., Баффет П., Боттиус Э., Бенатар С., Пувель Б., Гайсин Дж., Ланцер М. (1998). «Антигенные вариации при малярии: переключение in situ, расслабленная и взаимоисключающая транскрипция генов var во время внутриэритроцитарного развития у Plasmodium falciparum» . ЭМБО Дж . 17 (18): 5418–26. дои : 10.1093/emboj/17.18.5418 . ПМК   1170867 . ПМИД   9736619 .
  14. ^ Кес С., Христодулу З., Пинчес Р., Крик Н., Хоррокс П., Ньюболд С. (2007). «Экспрессия гена var Plasmodium falciparum контролируется в процессе развития на уровне инициации транскрипции, опосредованной РНК-полимеразой II» . Мол Микробиол . 63 (4): 1237–47. дои : 10.1111/j.1365-2958.2007.05587.x . ПМИД   17257309 .
  15. ^ Ральф С.А., Шайдиг-Бенатар С., Шерф А. (2005). «Антигенная вариация Plasmodium falciparum связана с перемещением локусов var между субъядерными местоположениями» . Proc Natl Acad Sci США . 102 (15): 5414–9. Бибкод : 2005PNAS..102.5414R . дои : 10.1073/pnas.0408883102 . ПМК   556247 . ПМИД   15797990 .
  16. ^ Jump up to: а б Дюфи, Сиобейн (4 марта 2008 г.). «Темпы эволюционных изменений вирусов: закономерности и детерминанты». Природа . 9 (4): 267–276. дои : 10.1038/nrg2323 . ПМИД   18319742 . S2CID   10305325 .
  17. ^ Бин, Уильям (3 декабря 1979 г.). «Рекомбинация вирусов гриппа А человека в природе». Природа . 284 (5757): 638–40. дои : 10.1038/284638a0 . PMID   7366737 . S2CID   4368679 .
  18. ^ Литтл, диджей (январь 1994 г.). «Гомологи фактора роста эндотелия сосудов кодируются поксвирусом или вирусом оспы» . Журнал вирусологии . 68 (1): 84–92. doi : 10.1128/JVI.68.1.84-92.1994 . ПМК   236267 . ПМИД   8254780 .
  19. ^ Чен, Цзечжун; Дэн, И-Мо (2009). «Антигенные вариации вируса гриппа, производство антител хозяина и новый подход к борьбе с эпидемиями» . Вирусологический журнал . 6:30 . дои : 10.1186/1743-422X-6-30 . ПМЦ   2666653 . ПМИД   19284639 .
  20. ^ Хенсли, Скотт Э.; Дас, Суман Р.; Гиббс, Джеймс С.; Бейли, Адам Л.; Шмидт, Лорен М.; Беннинк, Джек Р.; Юделл, Джонатан В. (2011). Де Ла Торре, Хуан К. (ред.). «Ускользание антител к гемагглютинину вируса гриппа А способствует антигенным вариациям нейраминидазы и устойчивости к лекарствам» . ПЛОС ОДИН . 6 (2): e15190. Бибкод : 2011PLoSO...615190H . дои : 10.1371/journal.pone.0015190 . ПМК   3043005 . ПМИД   21364978 .
  21. ^ Карлсон, Дж. М.; Брюмме, ЗЛ (2008). «Эволюция ВИЧ в ответ на давление отбора CTL, ограниченных HLA: популяционный взгляд» . Микробы и инфекция / Институт Пастера . 10 (5): 455–61. дои : 10.1016/j.micinf.2008.01.013 . ПМИД   18407775 .
  22. ^ Ли, Х; Сюй, КФ; Блейс, С; Ван, Кью; Чжан, ХТ; Лэндри, С.Дж.; Хиоэ, CE (2009). «Проксимальные гликаны за пределами эпитопов регулируют представление хелперных эпитопов gp120 оболочки ВИЧ-1» . Журнал иммунологии . 182 (10): 6369–78. doi : 10.4049/jimmunol.0804287 . ПМК   2808118 . ПМИД   19414790 .
  23. ^ Даймонд, MS (2003). «Уклонение от врожденного и адаптивного иммунитета флавивирусами». Иммунология и клеточная биология . 81 (3): 196–206. дои : 10.1046/j.1440-1711.2003.01157.x . ПМИД   12752684 . S2CID   37056432 .
  24. ^ Ли, Ли; Барретт, Алан Д.Т.; Бизли, Дэвид У.К. (2005). «Дифференциальная экспрессия нейтрализующих эпитопов домена III на белках оболочки штаммов вируса Западного Нила» . Вирусология . 335 (1): 99–105. дои : 10.1016/j.virol.2005.02.011 . ПМИД   15823609 .
Викискладе есть медиафайлы, связанные с антигенными вариациями .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Antigenic_variation&oldid=1219007322"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: b29f1e0f81323caf9bfc34dcb89ed6ac__1713148200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/b2/ac/b29f1e0f81323caf9bfc34dcb89ed6ac.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Antigenic variation - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)