Конверсия генов
Конверсия генов — это процесс, при котором одна последовательность ДНК заменяет гомологичную последовательность, так что последовательности становятся идентичными после события конверсии. Конверсия гена может быть либо аллельной , то есть одна аллель того же гена заменяет другую аллель, либо эктопической , то есть одна паралогичная последовательность ДНК преобразует другую.
Аллельная конверсия генов
[ редактировать ]Аллельная конверсия генов происходит во время мейоза , когда гомологичная рекомбинация между гетерозиготными сайтами приводит к несовпадению пар оснований. Это несоответствие затем распознается и корректируется клеточным механизмом, вызывая преобразование одной из аллелей в другую. Это может вызвать неменделевскую сегрегацию аллелей в зародышевых клетках. [1]
Неаллельная/эктопическая конверсия генов
[ редактировать ]Рекомбинация происходит не только во время мейоза, но и как механизм восстановления двухцепочечных разрывов (DSB), вызванных повреждением ДНК. Эти DSB обычно восстанавливаются с использованием сестринской хроматиды разорванного дуплекса, а не гомологичной хромосомы, поэтому они не приводят к аллельной конверсии. Рекомбинация также происходит между гомологичными последовательностями, присутствующими в разных геномных локусах (паралогичные последовательности), возникшими в результате предыдущих дупликаций генов. Предполагается, что конверсия генов, происходящая между паралогичными последовательностями ( эктопическая конверсия генов ), ответственна за согласованную эволюцию семейств генов. [1] [2] [3]
Механизм
[ редактировать ]
Преобразование одной аллели в другую часто происходит из-за репарации несоответствия оснований во время гомологичной рекомбинации : если одна из четырех хроматид во время мейоза соединяется с другой хроматидой, что может произойти из-за гомологии последовательностей , может произойти перенос цепи ДНК с последующим восстановлением несоответствия. Это может изменить последовательность одной из хромосом так, что она станет идентичной другой.
Мейотическая рекомбинация инициируется образованием двухцепочечного разрыва (DSB). Затем 5'-концы разрыва разрушаются, оставляя длинные 3'-выступы длиной в несколько сотен нуклеотидов. Один из этих 3'-сегментов одноцепочечной ДНК затем вторгается в гомологичную последовательность на гомологичной хромосоме, образуя промежуточное соединение, которое может быть восстановлено различными путями, что приводит либо к кроссинговерам (CO), либо к некроссинговерам (NCO). На различных стадиях процесса рекомбинации образуется гетеродуплексная ДНК (двухцепочечная ДНК, состоящая из одиночных нитей каждой из двух гомологичных хромосом, которые могут быть или не быть полностью комплементарными). Когда в гетеродуплексной ДНК возникают несоответствия, последовательность одной цепи восстанавливается, чтобы связать другую цепь с идеальной комплементарностью, что приводит к преобразованию одной последовательности в другую. Этот процесс восстановления может идти по одному из двух альтернативных путей, как показано на рисунке. Одним из путей является структура, называемая двойным соединением Холлидея. (DHJ), что приводит к обмену цепей ДНК. По другому пути, называемому отжигом нитей, зависимым от синтеза (SDSA), происходит обмен информацией, но не физический обмен. Конверсия генов произойдет во время SDSA, если две молекулы ДНК гетерозиготны в месте рекомбинационной репарации. Конверсия генов также может происходить во время рекомбинационной репарации с участием DHJ, и эта конверсия генов может быть связана с физической рекомбинацией дуплексов ДНК на двух сторонах DHJ.
Предвзятая и объективная конверсия генов
[ редактировать ]Смещенная генная конверсия (BGC) происходит, когда одна аллель имеет более высокую вероятность стать донором, чем другая, в событии генной конверсии. Например, когда возникает несоответствие T:G, оно с большей или меньшей вероятностью будет исправлено на пару C:G, чем на пару T:A. Это дает этому аллелю более высокую вероятность передачи следующему поколению. Непредвзятая конверсия генов означает, что обе возможности реализуются с равной вероятностью.
Конверсия генов, основанная на GC
[ редактировать ]GC-смещенная конверсия генов (gBGC) — это процесс, при котором содержание GC в ДНК увеличивается за счет конверсии генов во время рекомбинации. [2] Доказательства существования gBGC существуют для дрожжей и человека, а совсем недавно эта теория была проверена на других эукариотических линиях. [4] Было обнаружено, что в проанализированных последовательностях ДНК человека скорость кроссинговера положительно коррелирует с содержанием GC. [2] Псевдоаутосомные районы (PAR) X- и Y-хромосом человека, которые, как известно, обладают высокой скоростью рекомбинации, также имеют высокое содержание GC. [1] Некоторые гены млекопитающих, претерпевающие согласованную эволюцию (например, рибосомальные опероны, тРНК и гены гистонов), очень богаты GC. [1] Показано, что содержание GC выше в паралогичных генах гистонов человека и мыши, входящих в большие подсемейства (предположительно претерпевающие согласованную эволюцию), чем в паралогичных генах гистонов с относительно уникальными последовательностями. [5] Есть также свидетельства смещения GC в процессе исправления несоответствий. [1] Считается, что это может быть адаптацией к высокой скорости дезаминирования метилцитозина, которая может приводить к переходам C→T.
BGC гена Fxy в Mus musculus
[ редактировать ]Ген Fxy или Mid1 у некоторых млекопитающих, тесно связанных с домашними мышами (человек, крыса и другие виды Mus), расположен в сцепленном с полом участке Х-хромосомы. Однако у Mus musculus он недавно транслоцировался так, что 3'-конец гена перекрывается с областью PAR Х-хромосомы, которая, как известно, является горячей точкой рекомбинации. В этой части гена произошло резкое увеличение содержания GC и скорости замен в 3-м положении кодона, а также в интронах, но в 5'-области гена, которая является Х-связанной, этого не произошло. Поскольку этот эффект присутствует только в области гена, в которой наблюдается повышенная скорость рекомбинации, он должен быть обусловлен предвзятой конверсией гена, а не селективным давлением. [2]
Влияние конверсии генов, обусловленной GC, на геномные структуры человека
[ редактировать ]Содержание GC широко варьируется в геноме человека (40–80%), но, по-видимому, существуют большие участки генома, где содержание GC в среднем выше или ниже, чем в других регионах. [1] Эти области, хотя и не всегда имеют четкие границы, известны как изохоры. Одним из возможных объяснений присутствия изохор, богатых GC, является то, что они возникли в результате конверсии генов, обусловленной GC, в регионах с высоким уровнем рекомбинации.
Эволюционное значение
[ редактировать ]Адаптивная функция рекомбинации
[ редактировать ]Исследования конверсии генов способствовали нашему пониманию адаптивной функции мейотической рекомбинации. Обычный образец сегрегации пары аллелей (Аа) среди четырех продуктов мейоза — 2А:2а. Обнаружение нечастых событий генной конверсии (например, паттернов сегрегации 3:1 или 1:3 во время отдельных мейозов) дает представление об альтернативных путях рекомбинации, приводящих либо к кроссинговерным, либо к некроссинговерным хромосомам. Считается, что события генной конверсии возникают там, где аллели «А» и «а» оказываются рядом с точным местом события молекулярной рекомбинации. Таким образом, можно измерить частоту, с которой события генной конверсии связаны с кроссинговером или некроссинговером хромосомных областей, прилегающих к непосредственному событию конверсии, но за его пределами. Были проведены многочисленные исследования конверсии генов у различных грибов (которые особенно подходят для таких исследований), и результаты этих исследований были проанализированы Уайтхаусом. [6] Из этого обзора становится ясно, что большинство событий генной конверсии не связаны с обменом внешними маркерами. Таким образом, большинство событий генной конверсии у нескольких изученных различных грибов связаны с отсутствием кроссинговера внешних маркеров. События некроссоверной конверсии генов в основном вызываются синтез-зависимым отжигом цепи (SDSA). [7] Этот процесс включает ограниченный информационный обмен, но не физический обмен ДНК между двумя участвующими гомологичными хромосомами в месте события конверсии, и генетические вариации возникают незначительно. Таким образом, объяснения адаптивной функции мейотической рекомбинации, которые сосредоточены исключительно на адаптивных преимуществах создания новых генетических вариаций или физического обмена, кажутся неадекватными для объяснения большинства событий рекомбинации во время мейоза. Однако большинство событий мейотической рекомбинации можно объяснить предположением, что они представляют собой адаптацию к восстановлению повреждений ДНК, которые должны быть переданы гаметам. [8]
Особый интерес с точки зрения того, что рекомбинация является адаптацией к репарации ДНК, представляют исследования на дрожжах, показывающие, что конверсия генов в митотических клетках увеличивается под воздействием УФ-излучения. [9] [10] и ионизирующее излучение [11]
Генетические заболевания человека
[ редактировать ]
При обсуждении генетических заболеваний у человека опосредованная псевдогенами конверсия генов, которая приводит к возникновению патогенных мутаций хорошо известным механизмом мутаций является в функциональных генах. Напротив, возможно, что псевдогены могут служить шаблонами. В ходе эволюции потенциально полезные функциональные исходные гены были получены из множества копий их единственного исходного гена. Изменения, заложенные в шаблон псевдогенов, могут в конечном итоге закрепиться, если они не будут иметь вредных последствий. [12] Таким образом, фактически псевдогены могут выступать в качестве источников вариантов последовательностей, которые можно переносить на функциональные гены в новых комбинациях и на которые можно воздействовать путем отбора . Лектин 11 ( SIGLEC 11), иммуноглобулин человека, который связывается с сиаловой кислотой, можно считать примером такого события генной конверсии, которое сыграло значительную роль в эволюции. При сравнении гомологичных генов человеческого SIGLEC11 и его псевдогена у шимпанзе , гориллы и орангутанга выяснилось, что произошла генная конверсия последовательности 5'-вышестоящих областей и экзонов, которые кодируют домен распознавания сиаловой кислоты, примерно на 2 т.п.н. фланкирующий псевдоген hSIGLECP16 (Hayakawa et al., 2005). Все три свидетельства, касающиеся этого события, вместе позволяют предположить, что это адаптивное изменение, которое очень важно с эволюционной точки зрения для рода Homo . Это включает в себя то, что только в человеческой линии произошла эта конверсия генов, кора головного мозга приобрела важную экспрессию SIGLEC11, особенно в человеческой линии, и продемонстрировано изменение связывания субстрата в человеческой линии по сравнению с его аналогом у шимпанзе. Конечно, частота вклада этого механизма конверсии генов, опосредованного псевдогенами, в функциональные и адаптивные изменения в эволюции человека до сих пор неизвестна и до сих пор мало изучена. [13] Несмотря на это, введение позитивно-селективных генетических изменений по такому механизму можно предложить к рассмотрению на примере SIGLEC11. Иногда из-за вмешательства мобильных элементов в некоторые члены семейства генов это вызывает различия между ними и, наконец, может также остановить скорость конверсии генов из-за отсутствия сходства последовательностей, что приводит к дивергентной эволюции .
Геномный анализ
[ редактировать ]На основании различных анализов генома был сделан вывод, что двухцепочечные разрывы (DSB) могут быть восстановлены посредством гомологичной рекомбинации по крайней мере двумя разными, но связанными путями. [12] В случае основного пути будут использоваться гомологичные последовательности по обе стороны от DSB, что, по-видимому, аналогично консервативной модели репарации DSB. [14] это было первоначально предложено для мейотической рекомбинации у дрожжей. [15] где второстепенный путь ограничен только одной стороной DSB, как постулируется неконсервативной моделью односторонней инвазии. [16] Однако в обоих случаях последовательность партнеров рекомбинации будет абсолютно сохранена. В силу своей высокой степени гомологии новые копии генов, появившиеся в результате дупликации гена, естественным образом склонны к событиям либо неравного скрещивания, либо однонаправленной генной конверсии. В последнем процессе существуют акцепторная и донорная последовательности, и акцепторная последовательность заменяется последовательностью, скопированной у донора, в то время как последовательность донора остается неизменной. [13]
Эффективная гомология между взаимодействующими последовательностями делает событие конверсии гена успешным. Кроме того, частота конверсии генов обратно пропорциональна расстоянию между взаимодействующими последовательностями в цис, [17] [12] и скорость конверсии гена обычно прямо пропорциональна длине непрерывного участка последовательности в предполагаемой преобразованной области. Кажется, что конверсионные пути, сопровождающие кроссинговер, длиннее (средняя длина = ~ 460 п.н.), чем конверсионные пути без кроссинговера (средняя длина = 55–290 п.н.). [18] В исследованиях генов глобулинов человека уже давно подтверждено, что событие конверсии гена или событие миграции ветвей может либо стимулироваться, либо ингибироваться специфическими мотивами, которые существуют вблизи последовательности ДНК (Papadakis and Patrinos, 1999). [12] Другая базовая классификация событий генной конверсии — это интерлокусные (также называемые неаллельными) и межаллельные конверсии генов. Цис- или транс-конверсии неаллельных или интерлокусных генов происходят между неаллельными копиями генов, расположенными на сестринских хроматидах или гомологичных хромосомах, а в случае межаллельных событий генные конверсии происходят между аллелями, расположенными на гомологичных хромосомах (адаптировано из Chen et al., (2007). [13] [12] Если сравнить события конверсии интерлокусных генов, часто будет обнаружено, что они демонстрируют смещенную направленность. Иногда, как в случае с глобиновыми генами человека (Papadakis and Patrinos, 1999), [12] направление конверсии генов коррелирует с относительными уровнями экспрессии генов, которые участвуют в событии, при этом ген, экспрессируемый на более высоком уровне, называется «главным» геном, преобразующий ген с более низкой экспрессией, называемый «подчиненным» геном. Первоначально сформулированное в эволюционном контексте правило «главного/подчиненного гена» следует объяснять с осторожностью. Фактически, увеличение транскрипции гена демонстрирует не только увеличение вероятности его использования в качестве донора, но и в качестве акцептора. [12] [19]
Эффект
[ редактировать ]Обычно организм, унаследовавший разные копии гена от каждого из своих родителей, называется гетерозиготным. В общих чертах это представлено как генотип: Аа (т.е. одна копия варианта ( аллели ) «А» и одна копия аллели «а»). Когда гетерозигота создает гаметы путем мейоза , аллели обычно дублируются и в конечном итоге оказываются в соотношении 2:2 в образующихся четырех клетках, которые являются прямыми продуктами мейоза. Однако при конверсии генов наблюдается соотношение, отличное от ожидаемого 2А:2а, в котором А и а являются двумя аллелями. Примеры: 3A:1a и 1A:3a. Другими словами, например, аллелей А может быть в три раза больше, чем аллелей, экспрессируемых в дочерних клетках, как в случае с 3А:1а.
Медицинская значимость
[ редактировать ] |
Конверсия генов, приводящая к мутации гена CYP21A2, является распространенной генетической причиной врожденной гиперплазии надпочечников . Соматическая конверсия генов является одним из механизмов, которые могут привести к семейной ретинобластоме , врожденному раку сетчатки . Предполагается, что конверсия генов может играть роль в развитии болезни Хантингтона .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж Галтье Н., Пигано Г., Муширу Д., Дюре Л. (октябрь 2001 г.). «Эволюция содержания GC в геномах млекопитающих: гипотеза предвзятой конверсии генов» . Генетика . 159 (2): 907–911. дои : 10.1093/генетика/159.2.907 . ПМК 1461818 . ПМИД 11693127 .
- ^ Jump up to: а б с д Дюре Л., Галтье Н. (2009). «Предвзятая конверсия генов и эволюция геномных ландшафтов млекопитающих». Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 10 : 285–311. doi : 10.1146/annurev-genom-082908-150001 . ПМИД 19630562 .
- ^ Харпак А., Лан Х, Гао З., Притчард Дж. К. (ноябрь 2017 г.). «Частая неаллельная конверсия генов в линии человека и ее влияние на расхождение дубликатов генов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (48): 12779–12784. Бибкод : 2017PNAS..11412779H . дои : 10.1073/pnas.1708151114 . ПМЦ 5715747 . ПМИД 29138319 .
- ^ Пессия Э., Попа А., Муссе С., Резвой С., Дюре Л., Марэ Г.А. (2012). «Доказательства широко распространенной конверсии генов, обусловленной GC, у эукариот» . Геномная биология и эволюция . 4 (7): 675–682. дои : 10.1093/gbe/evs052 . ПМЦ 5635611 . ПМИД 22628461 .
- ^ Галтье Н. (февраль 2003 г.). «Конверсия генов стимулирует эволюцию содержания GC в гистонах млекопитающих». Тенденции в генетике . 19 (2): 65–68. дои : 10.1016/s0168-9525(02)00002-1 . ПМИД 12547511 .
- ^ Уайтхаус Х.Л. (1982). Генетическая рекомбинация: понимание механизмов . Уайли. п. 321 и таблица 38. ISBN 978-0471102052 .
- ^ МакМахилл М.С., Шам К.В., Бишоп Д.К. (ноябрь 2007 г.). «Синтез-зависимый отжиг цепи при мейозе» . ПЛОС Биология . 5 (11): е299. doi : 10.1371/journal.pbio.0050299 . ПМК 2062477 . ПМИД 17988174 .
- ^ Бернштейн Х., Бернштейн С., Мишод Р.Э. (2011). «19. Мейоз как эволюционная адаптация к восстановлению ДНК». В Крумане I (ред.). Восстановление ДНК . ИнТех. дои : 10.5772/25117 . ISBN 978-953-307-697-3 . S2CID 32156088 .
- ^ Ито Т., Кобаяши К. (октябрь 1975 г.). «Исследования по индукции митотической конверсии генов ультрафиолетовым облучением. II. Спектры действия». Мутационные исследования . 30 (1): 43–54. дои : 10.1016/0027-5107(75)90251-1 . ПМИД 1101053 .
- ^ Ханнан М.А., Калкинс Дж., Лассвелл В.Л. (1980). «Рекомбинагенные и мутагенные эффекты облучения солнечной лампой (УФ-Б) на Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная и общая генетика . 177 (4): 577–580. дои : 10.1007/bf00272666 . ПМИД 6991864 . S2CID 31023471 .
- ^ Раджу М.Р., Гнанапурани М., Стэклер Б., Мартинс Б.И., Мадхванатх У., Ховард Дж. и др. (сентябрь 1971 г.). «Индукция гетероаллельных реверсий и летальности у Saccharomyces cerevisiae при воздействии излучений различных ЛПЭ (60 Co-лучей, тяжелых ионов и --мезонов) в воздухе и атмосфере азота». Радиационные исследования . 47 (3): 635–643. Бибкод : 1971РадР...47..635Р . дои : 10.2307/3573356 . JSTOR 3573356 . ПМИД 5119583 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Чен Дж. М. (2001). Генная конверсия в эволюции и болезнях . Уайли. ISBN 9780470015902 .
- ^ Jump up to: а б с Чен Дж.М., Купер Д.Н., Чужанова Н., Ферек С., Патринос Г.П. (октябрь 2007 г.). «Конверсия генов: механизмы, эволюция и болезни человека». Обзоры природы. Генетика . 8 (10): 762–775. дои : 10.1038/nrg2193 . ПМИД 17846636 . S2CID 205484180 .
- ^ Шостак Дж.В., Орр-Уивер Т.Л., Ротштейн Р.Дж., Шталь Ф.В. (май 1983 г.). «Модель репарации двухцепочечного разрыва для рекомбинации». Клетка . 33 (1): 25–35. дои : 10.1016/0092-8674(83)90331-8 . ПМИД 6380756 . S2CID 39590123 .
- ^ Ота Т., Ней М. (январь 1995 г.). «Эволюция псевдогенов иммуноглобулина VH у кур» . Молекулярная биология и эволюция . 12 (1): 94–102. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040194 . ПМИД 7877500 .
- ^ Бельмааза А., Чартран П. (май 1994 г.). «События односторонней инвазии при гомологичной рекомбинации при двухцепочечных разрывах». Мутационные исследования . 314 (3): 199–208. дои : 10.1016/0921-8777(94)90065-5 . ПМИД 7513053 .
- ^ Шильдкраут Э., Миллер К.А., Николофф Дж.А. (2005). «Частота генной конверсии и делеции во время восстановления двухцепочечного разрыва в клетках человека контролируется расстоянием между прямыми повторами» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (5): 1574–1580. дои : 10.1093/nar/gki295 . ПМЦ 1065255 . ПМИД 15767282 .
- ^ Джеффрис А.Дж., май, Калифорния (февраль 2004 г.). «Интенсивная и высоко локализованная активность генной конверсии в горячих точках мейотического кроссовера человека» . Природная генетика . 36 (2): 151–156. дои : 10.1038/ng1287 . ПМИД 14704667 .
- ^ Шильдкраут Э., Миллер К.А., Николофф Дж.А. (апрель 2006 г.). «Транскрипция донора расширяет его использование во время конверсии гена, индуцированной двухцепочечным разрывом, в клетках человека» . Молекулярная и клеточная биология . 26 (8): 3098–3105. дои : 10.1128/MCB.26.8.3098-3105.2006 . ПМЦ 1446947 . ПМИД 16581784 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Ген + конверсия в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- изображения: http://www.web-books.com/MoBio/Free/Ch8D4.htm. Архивировано 20 марта 2022 г. на Wayback Machine и http://www.web-books.com/MoBio/Free/Ch8D2. htm. Архивировано 27 января 2022 г. в Wayback Machine.