✖


Jump to content

Нарушение тринуклеотидных повторов

Нарушение тринуклеотидных повторов
Другие имена Нарушения экспансии тринуклеотидных повторов, нарушения экспансии триплетных повторов или нарушения повторения кодонов

В генетике нарушения тринуклеотидных повторов , подгруппа заболеваний микросателлитной экспансии (также известных как нарушения экспансии повторов), представляют собой набор из более чем 30 генетических нарушений, вызванных экспансией тринуклеотидных повторов , разновидностью мутации , при которой повторяются три нуклеотида ( тринуклеотидные повторы). количество копий увеличивается до тех пор, пока они не преодолеют порог, выше которого они вызывают нарушения развития, неврологические или нервно-мышечные расстройства. [1] [2] [3] Помимо экспансии этих тринуклеотидных повторов, экспансии одного тетрануклеотида (CCTG) [4] , пять пентануклеотидных (ATTCT, TGGAA, TTTTA, TTTCA и AAGGG), три гексануклеотидных (GGCCTG, CCCTCT и GGGGCC) и один додекануклеотидный (CCCCGCCCCGCG) повторы вызывают 13 других заболеваний. [5] В зависимости от своего местоположения нестабильный тринуклеотидный повтор может вызывать дефекты в белке, кодируемом геном ; изменить регуляцию экспрессии генов ; производят токсичную РНК или приводят к производству токсичного белка. [1] [2] В целом, чем больше расширение, тем быстрее развивается заболевание и тем тяжелее оно становится. [1] [2]

Тринуклеотидные повторы представляют собой подмножество более крупного класса нестабильных микросателлитных повторов, которые встречаются во всех геномах .

Первым заболеванием с тринуклеотидными повторами выявленным был синдром ломкой Х-хромосомы , который с тех пор был картирован на длинном плече Х-хромосомы . Пациенты являются носителями от 230 до 4000 повторов CGG в гене, вызывающем синдром ломкой Х-хромосомы, в то время как здоровые люди имеют до 50 повторов, а носители заболевания имеют от 60 до 230 повторов. Хромосомная нестабильность, возникающая в результате экспансии тринуклеотидов, клинически проявляется умственной отсталостью , отличительными чертами лица и макроорхидизмом у мужчин. Второе заболевание, связанное с триплетными повторами ДНК, синдром ломкой ХЕ , также было выявлено на Х-хромосоме, но оказалось, что оно является результатом расширенного повтора CCG. [6] Открытие того, что тринуклеотидные повторы могут расширяться во время передачи из поколения в поколение и вызывать заболевания, стало первым доказательством того, что не все мутации, вызывающие заболевания, стабильно передаются от родителей к потомству. [1]

Нарушения тринуклеотидных повторов и связанные с ними нарушения микросателлитных повторов затрагивают примерно 1 из 3000 человек во всем мире. [ нужна ссылка ] Однако частота возникновения любого конкретного нарушения повторяющихся последовательностей сильно варьируется в зависимости от этнической группы и географического местоположения. [7] Многие участки генома (экзоны, интроны, межгенные участки) в норме содержат тринуклеотидные последовательности или повторяющиеся последовательности одного конкретного нуклеотида, либо последовательности из 2, 4, 5 или 6 нуклеотидов. Такие повторяющиеся последовательности происходят на низком уровне, который можно рассматривать как «нормальный». [8] Иногда у человека может быть больше, чем обычно, количество копий повторяющейся последовательности, связанной с геном, но недостаточно, чтобы изменить функцию этого гена. Этих людей называют «носителями премутации». Частота носителей во всем мире составляет 1 на 340 человек. [ нужна ссылка ] Некоторые носители во время образования яйцеклеток или сперматозоидов могут вызывать более высокие уровни повторения несущих их повторов. Тогда более высокий уровень может находиться на уровне «мутации» и вызывать симптомы у их потомков.

Три категории нарушений тринуклеотидных повторов и связанных с ними микросателлитных (4, 5 или 6 повторов) нарушений описаны Бойвеном и Шарле-Бергераном. [2]

Первая основная категория, которую обсуждают эти авторы, - это экспансия повторов, расположенных внутри промоторной области гена или расположенных рядом с промоторной областью гена, но выше нее. Эти повторы способны способствовать локализованным эпигенетическим изменениям ДНК, таким как метилирование цитозинов . Такие эпигенетические изменения могут ингибировать транскрипцию, [9] вызывая снижение экспрессии ассоциированного кодируемого белка. [2] Эпигенетические изменения и их последствия более полно описаны Барбе и Финкбайнером. [10] Эти авторы приводят доказательства того, что возраст, в котором у человека начинают проявляться симптомы, а также тяжесть заболевания определяются как размером повтора, так и эпигенетическим состоянием внутри повтора и вокруг него. Часто наблюдается повышенное метилирование CpG-островков вблизи области повтора, что приводит к закрытому состоянию хроматина , вызывающему подавление генов . [10] Эта первая категория обозначается как «потеря функции». [2]

Вторая основная категория нарушений тринуклеотидных повторов и связанных с ними микросателлитных нарушений включает механизм усиления функции токсической РНК. При этом втором типе заболевания большие повторы ДНК транскрибируются в патогенные РНК, которые образуют очаги ядерной РНК. Эти очаги привлекают и изменяют расположение и функцию РНК-связывающих белков. Это, в свою очередь, вызывает множественные дефекты процессинга РНК, которые приводят к разнообразным клиническим проявлениям этих заболеваний. [2]

Третья основная категория нарушений тринуклеотидных повторов и связанных с ними микросателлитных нарушений связана с трансляцией секвенированных повторов в патогенные белки, содержащие участок повторяющихся аминокислот. Это приводит, по-разному, к токсическому усилению функции, потере функции, доминантному отрицательному эффекту и/или к сочетанию этих механизмов для белка, принимающего экспансию. Трансляция этих расширений повторов происходит в основном за счет двух механизмов. Во-первых, может быть инициирована трансляция обычного AUG или аналогичного (CUG, GUG, UUG или ACG) стартового кодона. Это приводит к экспрессии патогенного белка, кодируемого одной конкретной кодирующей рамкой. Во-вторых, механизм под названием «трансляция, не связанная с повторением, не-AUG (RAN)» использует инициацию трансляции, которая начинается непосредственно внутри расширения повтора. Это потенциально приводит к экспрессии трех разных белков, кодируемых тремя возможными рамками считывания. Обычно один из трех белков более токсичен, чем два других. Типичными для этих расширений типа RAN являются расширения с тринуклеотидным повтором CAG. Они часто транслируются в содержащие полиглутамин белки, которые образуют включения и токсичны для нейрональных клеток. Примеры нарушений, вызванных этим механизмом, включают болезнь Хантингтона и болезнь Хантингтона 2, спинально-бульбарную мышечную атрофию, зубно-рубберальную паллидолуизовую атрофию и спиноцеребеллярную атаксию 1–3, 6–8 и 17. [2]

Первая основная категория, утрата типа функции с эпигенетическим вкладом, может иметь повторы, расположенные либо в промоторе, либо в 5'-нетранскрибируемых регионах выше промоторов, либо в интронах. Вторая категория, токсичные РНК, имеет повторы, расположенные в интронах или в 3'-нетранслируемой области кода за стоп-кодоном. Третья категория, в основном продуцирующая токсичные белки с полиаланинами или полиглутаминами, имеет тринуклеотидные повторы, которые встречаются в экзонах пораженных генов. [2]

Типы

[ редактировать ]

Некоторые из проблем синдромов тринуклеотидных повторов возникают в результате изменений в кодирующей области гена, тогда как другие вызваны изменением регуляции гена . [1] Более чем в половине этих заболеваний повторяющийся тринуклеотид или кодон представляет собой CAG. В кодирующей области CAG кодирует глютамин (Q), поэтому повторы CAG приводят к расширению полиглутаминового тракта . [11] Эти заболевания обычно называют полиглутаминовыми (или полиQ) заболеваниями . Повторяющиеся кодоны при остальных заболеваниях не кодируют глютамин, и их можно классифицировать как нарушения, не связанные с полиQ или некодирующие тринуклеотидные повторы .

Полиглютаминовые (PolyQ) заболевания

[ редактировать ]
Тип Ген Обычные повторы PolyQ Патогенные повторы PolyQ
ДРПЛА ( Дентаторубропаллидолуизовая атрофия ) АТН1 или ДРПЛА 6 - 35 49 - 88
HD ( болезнь Хантингтона ) ХТТ 6 - 35 36 - 250
СБМА ( спинальная и бульбарная мышечная атрофия ) [12] АР 4 - 34 35 - 72
SCA1 ( спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа ) АТХН1 6 - 35 49 - 88
SCA2 ( спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа) АТХН2 14 - 32 33 - 77
SCA3 ( спиноцеребеллярная атаксия типа 3 или болезнь Мачадо-Джозефа ) АТХН3 12 - 40 55 - 86
SCA6 ( спиноцеребеллярная атаксия 6 типа ) CACNA1A 4 - 18 21 - 30
SCA7 ( спиноцеребеллярная атаксия 7 типа) АТХН7 7 - 17 38 - 120
SCA17 ( спиноцеребеллярная атаксия 17 типа) ТВП 25 - 42 47 - 63

Нарушения некодирующих тринуклеотидных повторов

[ редактировать ]
Тип Ген Кодон Нормальный Патогенный Механизм [1]
ФРАКСА ( синдром ломкой Х-хромосомы ) ФМР1 КГГ (5' UTR) 6 - 53 230+ аномальное метилирование
FXTAS ( синдром тремора/атаксии, связанный с ломкой Х-хромосомой ) ФМР1 КГГ (5' UTR) 6 - 53 55-200 повышенная экспрессия и новый полиглициновый продукт [13]
FRAXE ( Хрупкая умственная отсталость XE ) АФФ2 CCG (5' UTR) 6 - 35 200+ аномальное метилирование
Синдром Баратела-Скотта [14] КСИЛТ1 ГГК (5' UTR) 6 - 35 200+ аномальное метилирование
ФРДА ( атаксия Фридрейха ) FXN ГАА (Интрон) 7 - 34 100+ нарушение транскрипции
СД1 ( миотоническая дистрофия 1 типа) ДМПК КТГ (3' UTR) 5 - 34 50+ на основе РНК; несбалансированные уровни экспрессии DMPK/ZNF9
СД2 ( миотоническая дистрофия 2 типа) [15] ЧНБП ККТГ (3' UTR) 11 - 26 75+ на основе РНК; Накопление ядерной РНК [16]
SCA8 ( спиноцеребеллярная атаксия 8-го типа) SCA8 КТГ (РНК) 16 - 37 110 - 250 ? РНК
SCA12 ( спиноцеребеллярная атаксия 12 типа) [17] [18] PPP2R2B ЦАГ (5' UTR) 7 - 28 55 - 78 влияние на функцию промотора

Симптомы и признаки

[ редактировать ]

По состоянию на 2017 год Известно, что десять неврологических и нервно-мышечных расстройств вызваны повышенным количеством CAG-повторов. [11] Хотя эти заболевания имеют один и тот же повторяющийся кодон (CAG) и некоторые симптомы, повторы обнаруживаются в разных, несвязанных генах. За исключением расширения CAG-повторов в 5'-UTR PPP2R2B в SCA12, расширенные CAG-повторы транслируются в непрерывную последовательность остатков глутамина, образуя полиQ-тракт, а накопление белков PolyQ повреждает ключевые клеточные функции, такие как убиквитин- протеасомная система . Распространенным симптомом заболеваний PolyQ является прогрессирующая дегенерация нервных клеток , обычно поражающая людей в более позднем возрасте. Однако разные полиQ-содержащие белки повреждают разные подмножества нейронов, что приводит к разным симптомам. [19]

Заболевания , не связанные с PolyQ , или нарушения некодирующих тринуклеотидных повторов не имеют каких-либо общих симптомов и отличаются от заболеваний PolyQ. При некоторых из этих заболеваний, таких как синдром ломкой Х-хромосомы, патология вызвана отсутствием нормальной функции белка, кодируемого пораженным геном. В других случаях, таких как миотоническая дистрофия 1 типа, патология вызвана изменением экспрессии или функции белка, опосредованным изменениями в информационной РНК, вырабатываемой экспрессией пораженного гена. [1] У третьих патология вызвана токсическими комплексами РНК в ядрах клеток. [20]

Генетика

[ редактировать ]
Классификация тринуклеотидных повторов и результирующий статус заболевания зависят от количества CAG-повторов при болезни Хантингтона. [21]
Повторить счет Классификация Статус заболевания
<28 Нормальный Не затронуто
28–35 Средний Не затронуто
36–40 Пониженная пенетрантность Может быть затронуто
>40 Полная пенетрантность Затронутый

Нарушения тринуклеотидных повторов обычно демонстрируют генетическое предвосхищение : их тяжесть увеличивается с каждым последующим поколением, которое их наследует. Вероятно, это объясняется добавлением повторов CAG в пораженный ген, поскольку ген передается от родителя к ребенку. Например, болезнь Хантингтона возникает при наличии более 35 CAG-повторов в гене, кодирующем белок HTT . Родитель с 35 повторами будет считаться нормальным и не будет иметь никаких симптомов заболевания. [21] Однако потомство этого родителя будет подвергаться повышенному риску развития болезни Хантингтона по сравнению с населением в целом, поскольку достаточно будет добавить еще один кодон CAG, чтобы вызвать выработку mHTT (мутантный HTT), белка, ответственного за заболевание.

Болезнь Хантингтона очень редко возникает спонтанно; это почти всегда результат наследования дефектного гена от больного родителя. Тем не менее, случаются спорадические случаи болезни Хантингтона у людей, в семьях которых не было этого заболевания. Среди этих спорадических случаев чаще встречаются люди, у которых родитель уже имеет значительное количество CAG-повторов в гене HTT , особенно те, чьи повторы приближаются к числу (36), необходимому для проявления заболевания. Каждое последующее поколение в семье, пораженной болезнью Хантингтона, может добавлять дополнительные CAG-повторы, и чем выше количество повторов, тем тяжелее заболевание и тем раньше его начало. [21] В результате семьи, в которых на протяжении многих поколений болела болезнь Хантингтона, демонстрируют более ранний возраст начала заболевания и более быстрое прогрессирование заболевания. [21]

Нетринуклеотидные расширения

[ редактировать ]

Большинство заболеваний, вызванных экспансией простых повторов ДНК, связаны с тринуклеотидными повторами, но известны также экспансии тетра-, пента- и додекануклеотидных повторов, вызывающие заболевания. При любом конкретном наследственном заболевании в определенном гене увеличивается только один повтор. [22]

Механизм

[ редактировать ]

Расширение триплета вызвано проскальзыванием во время репликации ДНК или во время синтеза репарации ДНК . [23] Поскольку тандемные повторы имеют идентичную последовательность друг другу, спаривание оснований между двумя цепями ДНК может происходить в нескольких точках последовательности. Это может привести к образованию «петлевых» структур во время репликации ДНК или синтеза репарации ДНК. [24] Это может привести к многократному копированию повторяющейся последовательности, увеличивая количество повторов. Были предложены дополнительные механизмы, включающие гибридные промежуточные соединения РНК:ДНК. [25] [26]

Диагностика

[ редактировать ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Орр Х.Т., Зогби Х.И. (2007). «Нарушения тринуклеотидных повторов». Ежегодный обзор неврологии . 30 (1): 575–621. дои : 10.1146/annurev.neuro.29.051605.113042 . ПМИД   17417937 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Бойвен М., Шарле-Бергеран Н. (2022). «Тринуклеотидные повторные заболевания CGG: расширяющаяся область применения полиглициновых белков?» . Фронт Генет . 13 : 843014. doi : 10.3389/fgene.2022.843014 . ПМЦ   8918734 . ПМИД   35295941 .
  3. ^ Депьен, Кристель; Мандель, Жан-Луи (2021). «30 лет повторяющихся нарушений расширения: чему мы научились и каковы оставшиеся проблемы?» . Ам Джей Хум Жене . 108 (5): 764–785. дои : 10.1016/j.ajhg.2021.03.011 . ПМК   8205997 . ПМИД   33811808 .
  4. ^ Папп, Дэвид; Эрнандес, Луис А; Май, Тереза ​​​​А; Хаанен, Терренс Дж; О'Доннелл, Меган А; Дюран, Ариэль Т; Эрнандес, София М; Нарванто, Дженни Э; Аргуэлло, Беренис; Онвукве, Марвин О; Миркин Сергей М; Ким, Джейн С. (07 февраля 2024 г.). Ринд, Н. (ред.). «Массивные сокращения тетрануклеотидных повторов CCTG, связанных с миотонической дистрофией 2-го типа, происходят посредством репарации двухцепочечных разрывов с особыми требованиями к ДНК-хеликазам» . G3: Гены, геномы, генетика . 14 (2). дои : 10.1093/g3journal/jkad257 . ISSN   2160-1836 . ПМЦ   10849350 . ПМИД   37950892 .
  5. ^ Христич, Александра Н.; Миркин, Сергей М. (март 2020 г.). «На неправильном пути ДНК: Молекулярные механизмы повторяющейся нестабильности генома» . Журнал биологической химии . 295 (13): 4134–4170. дои : 10.1074/jbc.rev119.007678 . ISSN   0021-9258 . ПМЦ   7105313 . ПМИД   32060097 .
  6. ^ «Синдром хрупкой XE» . Информационный центр генетических и редких заболеваний (GARD). Архивировано из оригинала 9 марта 2013 года . Проверено 14 сентября 2012 г.
  7. ^ Рамакришнан С., Гупта В. Нарушения тринуклеотидных повторов. 22 августа 2023 г. В: StatPearls [Интернет]. Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing; 2023 январь–. ПМИД 32644680.
  8. ^ Тот Г., Гаспари З., Юрка Дж. (июль 2000 г.). «Микросателлиты в геномах разных эукариот: обзор и анализ» . Геном Рез . 10 (7): 967–81. дои : 10.1101/гр.10.7.967 . ПМК   310925 . ПМИД   10899146 .
  9. ^ Ирвин Р.А., Лин И.Г., Се С.Л. (октябрь 2002 г.). «Метилирование ДНК оказывает локальное влияние на транскрипцию и ацетилирование гистонов» . Мол Клеточная Биол . 22 (19): 6689–96. дои : 10.1128/MCB.22.19.6689-6696.2002 . ПМК   134040 . ПМИД   12215526 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Барбе Л., Финкбайнер С. (2022). «Генетическое и эпигенетическое взаимодействие определяет начало и тяжесть повторных заболеваний» . Нейроны перед старением . 14 : 750629. дои : 10.3389/fnagi.2022.750629 . ПМК   9110800 . ПМИД   35592702 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Адегбуйиро А., Седиги Ф., Пилкингтон А.В., Грувер С., Леглейтер Дж. (март 2017 г.). «Белки, содержащие расширенные полиглутаминовые пути, и нейродегенеративные заболевания» . Биохимия . 56 (9): 1199–1217. doi : 10.1021/acs.biochem.6b00936 . ПМК   5727916 . ПМИД   28170216 .
  12. ^ Ласкаратос А., Бреза М., Карадима Г., Куцис Г. (июнь 2021 г.). «Широкий спектр аллелей пониженной пенетрантности при спинальной и бульбарной мышечной атрофии: модельный подход». Журнал медицинской генетики . 58 (6): 385–391. doi : 10.1136/jmedgenet-2020-106963 . ПМИД   32571900 . S2CID   219991108 .
  13. ^ Гао Ф.Б., Рихтер Дж.Д. (январь 2017 г.). «Болезни расширения микросателлитов: повторяющаяся токсичность, обнаруженная в переводе» . Нейрон . 93 (2): 249–251. дои : 10.1016/j.neuron.2017.01.001 . ПМИД   28103472 .
  14. ^ ЛаКруа А.Дж., Стейбли Д., Сахрауи Р., Адам М.П., ​​Мехаффи М., Кернан К. и др. (январь 2019 г.). «Расширение повторов GGC и метилирование экзона 1 XYLT1 является распространенным патогенным вариантом синдрома Баратела-Скотта» . Американский журнал генетики человека . 104 (1): 35–44. дои : 10.1016/j.ajhg.2018.11.005 . ПМК   6323552 . ПМИД   30554721 .
  15. ^ Шосер, Бенедикт (1993), Адам, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А. (ред.), «Миотоническая дистрофия типа 2» , GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID   20301639 , получено 2 июля 2024 г.
  16. ^ Меола, Джованни; Кардани, Розанна (22 июля 2015 г.). «Миотоническая дистрофия типа 2: обновленная информация о клинических аспектах, генетических и патомолекулярных механизмах» . Журнал нервно-мышечных заболеваний . 2 (Приложение 2): S59–S71. дои : 10.3233/JND-150088 . ISSN   2214-3599 . ПМК   5240594 . ПМИД   27858759 .
  17. ^ Шривастава А.К., Таккар А., Гарг А., Фарук М. (январь 2017 г.). «Клиническое поведение спиноцеребеллярной атаксии типа 12 и аномальных CAG-повторов средней длины в PPP2R2B» . Мозг . 140 (1): 27–36. дои : 10.1093/brain/aww269 . ПМИД   27864267 .
  18. ^ О'Хирн Э., Холмс С.Э., Марголис Р.Л. (1 января 2012 г.). «Глава 34 — Спиноцеребеллярная атаксия 12 типа» . В Subramony SH, Дюрр А. (ред.). Справочник по клинической неврологии . Атаксические расстройства. Том. 103. Эльзевир. стр. 535–547. дои : 10.1016/b978-0-444-51892-7.00034-6 . ISBN  9780444518927 . ПМИД   21827912 . S2CID   25745894 . Проверено 7 декабря 2022 г.
  19. ^ Fan HC, Ho LI, Chi CS, Chen SJ, Peng GS, Chan TM и др. (май 2014 г.). «Полиглутаминовые (PolyQ) заболевания: от генетики до лечения» . Трансплантация клеток . 23 (4–5): 441–458. дои : 10.3727/096368914X678454 . ПМИД   24816443 .
  20. ^ Сандерс Д.В., Брэнгвинн, КП (июнь 2017 г.). «Нейродегенеративное заболевание: повторы РНК замораживают клетки» . Природа . 546 (7657): 215–216. Бибкод : 2017Natur.546..215S . дои : 10.1038/nature22503 . ПМИД   28562583 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с д Уокер Ф.О. (январь 2007 г.). «Болезнь Хантингтона». Ланцет . 369 (9557): 218–228. дои : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . ПМИД   17240289 . S2CID   46151626 .
  22. ^ Миркин С.М. (июнь 2007 г.). «Расширяемые повторы ДНК и болезни человека». Природа . 447 (7147): 932–940. Бибкод : 2007Natur.447..932M . дои : 10.1038/nature05977 . ПМИД   17581576 . S2CID   4397592 .
  23. ^ Усдин К., House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторяющаяся нестабильность во время восстановления ДНК: данные модельных систем» . Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 50 (2): 142–167. дои : 10.3109/10409238.2014.999192 . ПМЦ   4454471 . ПМИД   25608779 .
  24. ^ Петрушка Дж., Хартенстайн М.Дж., Гудман М.Ф. (февраль 1998 г.). «Анализ проскальзывания цепи в расширениях ДНК-полимеразы триплетных повторов CAG/CTG, связанных с нейродегенеративными заболеваниями» . Журнал биологической химии . 273 (9): 5204–5210. дои : 10.1074/jbc.273.9.5204 . ПМИД   9478975 .
  25. ^ МакИвор Э.И., Полак У., Напиерала М. (2010). «Новый взгляд на нестабильность повторов: роль гибридов РНК • ДНК» . Биология РНК . 7 (5): 551–558. дои : 10.4161/rna.7.5.12745 . ПМК   3073251 . ПМИД   20729633 .
  26. ^ Салинас-Риос В., Белоцерковский Б.П., Ханавальт ПК (сентябрь 2011 г.). «Выскальзывания ДНК вызывают остановку РНК-полимеразы II in vitro: потенциальные последствия генетической нестабильности» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (17): 7444–7454. дои : 10.1093/nar/gkr429 . ПМК   3177194 . ПМИД   21666257 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Trinucleotide_repeat_disorder&oldid=1232811754"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 3130ee7be1dbb0278c59c5757fca396d__1720193880
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/31/6d/3130ee7be1dbb0278c59c5757fca396d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Trinucleotide repeat disorder - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)