Дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия
| Дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия | |
|---|---|
 | |
| Дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия наследуется по аутосомно-доминантному типу. | |
| Специальность | Неврология  |
Дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия (DRPLA) — аутосомно-доминантная спиноцеребеллярная дегенерация, вызванная экспансией повтора CAG, кодирующего полиглутаминовый тракт в белке атрофина-1 . [ 1 ] Он также известен как синдром Хо-Ривер и болезнь Найто-Оянаги . Хотя это состояние, возможно, впервые было описано Smith et al. в 1958 г., и несколько спорадических случаев были зарегистрированы в западных странах, это заболевание, по-видимому, встречается очень редко, за исключением Японии. [ нужна ссылка ]
Существует по меньшей мере восемь нейродегенеративных заболеваний, вызванных расширением CAG-повторов, кодирующих участки полиглутамина (polyQ) (см.: Нарушение тринуклеотидных повторов ). Расширение CAG-повторов приводит к неблагоприятной мутации, приводящей к увеличению функции генных продуктов. Из этих заболеваний ДРПЛА наиболее похож на болезнь Хантингтона . [ нужна ссылка ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]ДРПЛА может проявляться в юношеском возрасте (<20 лет), в раннем взрослом возрасте (20–40 лет) или в позднем взрослом возрасте (>40 лет). ДРПЛА с поздним началом во взрослом возрасте характеризуется атаксией , хореоатетозом и деменцией . ДРПЛА с ранним началом во взрослом возрасте также включает судороги и миоклонус . Ювенильное начало ДРПЛА проявляется атаксией и симптомами, соответствующими прогрессирующей миоклонусной эпилепсии. [ 2 ] (миоклонус, множественные типы судорог и деменция). Другие симптомы, которые были описаны, включают цервикальную дистонию , [ 3 ] дегенерация эндотелия роговицы [ 4 ] аутизм и резистентное к хирургическому вмешательству обструктивное апноэ во сне . [ 5 ]
Генетика
[ редактировать ]Геном человека содержит два гена атрофина; DRPLA коррелирует с экспансией полиглутаминовой области гена атрофина-1 на хромосоме 12p13.3. [ 6 ] Нормальное количество CAG-повторов в гене атрофина-1 составляет 7–34, у больных — 49–93 повтора. DRPLA демонстрирует ожидание (более ранний возраст начала заболевания для последующих поколений) и обратную корреляцию между размером расширенного CAG-повтора и возрастом появления симптомов. Передача от отца приводит к более выраженному ожиданию (26–29 лет), чем передача от матери (14–15 лет). [ 2 ]
Атрофин-1
[ редактировать ]Атрофин-1 (ATN1) кодирует гидрофильный белок из 1184 аминокислот с несколькими повторяющимися мотивами, включая богатую серином область, полиглутаминовый тракт переменной длины, полипролиновый тракт и участок чередующихся кислотных и основных остатков. Он содержит предполагаемый сигнал ядерной локализации на N-конце белка и предполагаемый сигнал ядерного экспорта на С-конце . [ 7 ] ATN1 повсеместно экспрессируется во всех тканях, но протеолитически расщепляется в нейрональных клетках. Функция ATN1 не ясна, однако считается, что он является ко-репрессором транскрипции. ATN1 и атрофин-2 могут совместно иммунопреципитироваться, что указывает на то, что они могут вместе выполнять некоторые функции в молекулярном комплексе. [ 8 ] Атрофин-1 может быть ненужным или избыточным белком, поскольку мыши, выращенные с нулевым аллелем атрофина -1, производят жизнеспособное и плодовитое потомство и не обнаруживают компенсаторной активации атрофина-2. [ 9 ]
Модели трансгенных мышей
[ редактировать ]Были успешно созданы мышиные модели DRPLA, которые демонстрируют ту же нестабильность между поколениями и тяжелый фенотип , что и человеческая DRPLA. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Мыши Шиллинга экспрессируют полноразмерный человеческий атрофин-1 с 65 CAG-повторами под транскрипционным контролем промотора прионного белка мыши. У мышей наблюдались прогрессирующая атаксия, тремор, аномальные движения, судороги и преждевременная смерть. Как и в человеческом мозге, было продемонстрировано накопление ядер и иногда визуализировались NII, но NII не окрашивались на убиквитин и не наблюдалось потери нейронов. [ 13 ] Мыши Сато содержали одну копию полноразмерного человеческого атрофина-1 с 76 или 129 CAG-повторами. У гемизиготного трансгенного потомства мышей Q129 наблюдались симптомы, сходные с DRPLA ювенильного типа, такие как миоклонус и судороги. И снова была отмечена атрофия нейронов, но не потеря нейронов (вплоть до смерти). Диффузное накопление в ядрах началось на 4-й день после рождения, а образование убиквитинированного NII было обнаружено в возрасте 9 недель. Не было обнаружено никаких тел PML, связанных с NII, которые морфологически слегка отличались от тех, что наблюдались в нервных клетках человека. [ 13 ] [ 14 ]
Патология
[ редактировать ]DRPLA характеризуется выраженной генерализованной атрофией головного мозга и накоплением атрофина-1 с увеличением количества глутамина . Мутантные белки атрофина-1 были обнаружены во внутриядерных включениях нейронов (ВВВ) и диффузно накапливались в ядрах нейронов. Хотя роль NII (патологическая или защитная) неясна, диффузное накопление мутантного белка считается токсичным. [ нужна ссылка ]
Атрофия мозга
[ редактировать ]Наблюдается значительное уменьшение ткани ЦНС во всем головном и спинном мозге , при этом вес мозга пациентов с DRPLA часто становится менее 1000 г. [ 15 ] В регионах, где отсутствует явное истощение нейронов, атрофия нейропиля отмечается ( . Бледный шар латеральный сегмент больше медиального) и субталамическое ядро демонстрируют последовательную потерю нейронов и астроцитарный глиоз . Зубчатое ядро демонстрирует потерю нейронов, а оставшиеся атрофические нейроны демонстрируют морщинистую дегенерацию. В целом, паллидолуизовая дегенерация протекает более тяжело, чем дентаторубральная дегенерация в ювенильном возрасте, и обратное верно для позднего взрослого начала. [ 13 ]
Трансгенные мыши DRPLA продемонстрировали несколько нейрональных аномалий, включая уменьшение количества и размера дендритных шипов , а также площади перикарий и диаметра дендритов . [ 14 ] Морфология и плотность позвоночника связаны с функциями обучения и памяти, а также с эпилепсией . Короткие шипы, наблюдаемые у мышей DRPLA, морфологически отличаются от тонких и грибовидных шипов, наблюдаемых у мышей Хантингтона . [ нужна ссылка ]
Морфометрический анализ мозга мышей DRPLA показал потерю нормального расстояния между микротрубочками в аксонах нейронов. Микротрубочки были относительно компактными, что позволяет предположить, что нарушения транспорта белка могут играть роль в дегенерации нейронов. [ 14 ] У людей атрофин-1 взаимодействует с IRSp53, который взаимодействует с Rho GTPases , регулируя организацию актинового цитоскелета и пути, регулирующие ламеллиподии и филоподии . [ 16 ]
Нейрональные внутриядерные включения
[ редактировать ]NIIs не являются исключительными для DRPLA; они были обнаружены при различных нейродегенеративных заболеваниях. При DRPLA NII были обнаружены как в нейронах, так и в глиальных клетках полосатого тела , ядер моста , нижней оливы , коры мозжечка и зубчатого ядра . [ 17 ] хотя частота нейронов с NII невелика, примерно 1-3%. [ 13 ]
При ДРПЛА НИИ представляют собой сферические эозинофильные структуры различных размеров. Они не связаны с мембраной и состоят как из зернистых, так и из нитевидных структур. Они убиквитинированы и могут быть парными или в дублетной форме внутри ядра. [ 18 ]
NII являются иммунопозитивными в отношении нескольких факторов транскрипции, таких как TATA-связывающий белок (TBP), TBP-ассоциированный фактор (TAF II 130), Sp1 , белок, связывающий цэмп-чувствительный элемент ( CREB ) и CREB-связывающий белок (CBP). [ 19 ] [ 20 ] Было высказано предположение, что рекрутирование транскрипционных факторов в NII может вызывать транскрипционные нарушения, которые способствуют прогрессирующей дегенерации нейронов. [ 13 ] другие расстройства PolyQ , такие как болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярная атаксия Было продемонстрировано, что (типы 3 и 7), секвестрируют некоторые из тех же факторов транскрипции. Тот факт, что разные генные продукты секвестрируют одни и те же факторы транскрипции, может способствовать перекрытию симптомов генетически разных заболеваний. [ 21 ]
Также было продемонстрировано, что NII изменяют распределение внутриядерных структур, таких как ядерные тельца белка промиелоцитарного лейкоза (PML). Хотя роль телец ПМЛ неясна, считается, что они участвуют в апоптозе . В нейронах с NII тельца PML у пациентов с DRPLA образуют оболочку или кольцо вокруг убиквитинированного ядра. [ 13 ] [ 21 ] Было показано, что при аналогичных заболеваниях PolyQ ассоциация этой оболочки PML зависит от размера, причем более крупные NII являются PML-отрицательными. [ 22 ] [ 23 ] Это привело к появлению двух моделей: одна, в которой тельца PML представляют собой сайты образования NII, и вторая, в которой тельца PML участвуют в деградации и протеолизе NIIs. [ 21 ]
Филементозные, атрофин-1- положительные включения также наблюдаются исключительно в цитоплазме зубчатого ядра , которые чрезвычайно похожи на включения, наблюдаемые в мотонейронах при боковом амиотрофическом склерозе . [ 24 ]
Диффузное накопление в ядрах
[ редактировать ]В DRPLA диффузное накопление мутантного ATN1 происходит гораздо шире, чем образование NII. Степень и частота нейронов с диффузными ядерными скоплениями меняется в зависимости от длины повтора CAG. Считается, что диффузные ядерные скопления способствуют развитию таких клинических проявлений, как деменция и эпилепсия . [ нужна ссылка ]
ATN1 содержит как последовательность ядерной локализации, так и последовательность ядерного экспорта. Расщепление ATN1 до N-концевого фрагмента освобождает ATN1 от его сигнала ядерного экспорта и концентрирует его в ядре. С помощью анализа трансфекции было продемонстрировано увеличение ядерных концентраций, повышающее клеточную токсичность. [ 7 ]
Как у ювенильных, так и у взрослых форм области, в которых более 40% нейронов становились иммунореактивными к 1С2 ( моноклональное антитело против расширенных полиглутаминовых участков), включали: базальное ядро Мейнерта, крупные нейроны полосатого тела, бледный шар , субталамическое ядро таламус. , интраламинарный ядро , латеральное коленчатое тело , глазодвигательное ядро , красное ядро , субстанция черная , двигательное ядро тройничного нерва , ядро шва моста , ядра моста , вестибулярное ядро , нижняя олива мозжечка и зубчатое ядро . Ювенильный тип также демонстрирует реактивность в коре головного мозга , области CA1 гиппокампа и ретикулярной формации ствола мозга. [ 13 ] Ядра, содержащие скопления мутантного атрофина-1, деформированы с углублениями в ядерной мембране. [ 25 ]
Диагностика
[ редактировать ]Диагностика ДРПЛА основывается на положительном семейном анамнезе, клинических данных и генетическом тестировании . Семейный анамнез может быть трудно получить, если родственнику был поставлен неправильный диагноз, он умер молодым или у него позднее начало симптомов. [ нужна ссылка ]
Другие заболевания при дифференциальной диагностике ДРПЛА у взрослых включают болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярную атаксию . При заболевании с ювенильным началом семейный эссенциальный миоклонус и эпилепсию (FEME), Лафору , Унферрихта-Лундборга , нейроаксональную дистрофию, болезнь Гоше , сиалидоз и галактосиалидоз. следует учитывать [ нужна ссылка ]
Управление
[ редактировать ]Для количественной оценки степени заболевания МРТ , ЭЭГ рекомендуются и нейропсихологическое тестирование. Судороги лечат противосудорожными препаратами, а психические расстройства — психотропными препаратами. Также рекомендуется физиотерапия для поддержания функций по мере прогрессирования заболевания, а трудотерапия – для сосредоточения внимания на повседневной деятельности, консультировании по вопросам карьеры и адаптации к окружающей среде. [ нужна ссылка ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Считается, что распространенность ДРПЛА среди населения Японии составляет 2–7 на 1 000 000. DRPLA наблюдается относительно реже в других этнических популяциях, а анализ нормальных аллелей ATN1 показал, что длина повторов CAG более 17 значительно чаще встречается в японской популяции. [ 26 ] [ 27 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Канадзава I (июнь 1999 г.). «Молекулярная патология дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии» . Филос. Пер. Р. Сок. Лонд. Б Биол. Наука . 354 (1386): 1069–74. дои : 10.1098/rstb.1999.0460 . ПМК 1692599 . ПМИД 10434307 .
- ^ Jump up to: а б Цудзи, С. (1999). «Дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия: клинические особенности и молекулярная генетика». Адв Нейрол . 79 : 399–409. ПМИД 10514829 .
- ^ Хатано, Т.; и др. (2003). «Цервикальная дистония при дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии». Акта Нейрол Сканд . 108 (4): 287–9. дои : 10.1034/j.1600-0404.2003.00150.x . ПМИД 12956864 . S2CID 8681273 .
- ^ Ито, Д.; и др. (2002). «Дегенерация эндотелия роговицы при дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии». Арч Нейрол . 59 (2): 289–91. дои : 10.1001/archneur.59.2.289 . ПМИД 11843701 .
- ^ Лихт Д., Линч Д. (2002). «Ювенильная дентаторубрально-паллидолуизова атрофия: новые клинические особенности». Педиатр Нейрол . 26 (1): 51–4. дои : 10.1016/S0887-8994(01)00346-0 . ПМИД 11814736 .
- ^ Ядзава, я; и др. (1995). «Аномальный генный продукт обнаружен в наследственном мозге DRPLA». Нат Жене . 10 (1): 99–103. дои : 10.1038/ng0595-99 . ПМИД 7647802 . S2CID 5850726 .
- ^ Jump up to: а б Нусифора, Ф; и др. (2003). «Ядерная локализация некаспазного продукта усечения атрофина-1 с расширенным полиглутаминовым повтором увеличивает клеточную токсичность» . J Биол Хим . 278 (15): 13047–55. дои : 10.1074/jbc.M211224200 . ПМИД 12464607 .
- ^ Золтевич, Дж; и др. (2004). «Атрофин-2 рекрутирует деацетилазу гистонов и необходим для функционирования нескольких сигнальных центров во время эмбриогенеза мышей» . Разработка . 131 (1): 3–14. дои : 10.1242/dev.00908 . ПМИД 14645126 .
- ^ Шен, Ю; и др. (2007). «Функциональная архитектура атрофинов» . J Биол Хим . 282 (7): 5037–44. дои : 10.1074/jbc.M610274200 . ПМИД 17150957 .
- ^ Сато, Т; и др. (1999). «Трансгенные мыши, несущие полноразмерный мутантный человеческий ген DRPLA, демонстрируют возрастную межпоколенческую и соматическую нестабильность CAG-повторов, сравнимую с таковой у пациентов с DRPLA» . Хум Мол Жене . 8 (1): 99–106. дои : 10.1093/hmg/8.1.99 . ПМИД 9887337 .
- ^ Сато, Т; и др. (1999). «Трансгенные мыши, несущие полноразмерный человеческий ген DRPLA с сильно расширенными повторами CAG, демонстрируют фенотип тяжелого заболевания». Ам Джей Хум Жене . 65 (доп.): А30.
- ^ Шиллинг, Г; и др. (1999). «Ядерное накопление укороченных фрагментов атрофина-1 в модели DRPLA трансгенных мышей» . Нейрон . 24 (1): 275–86. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80839-9 . ПМИД 10677044 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Ямада, М; и др. (2008). «Модели нарушений повторения CAG и невропатология человека: сходства и различия». Акта Нейропатол . 115 (1): 71–86. дои : 10.1007/s00401-007-0287-5 . ПМИД 17786457 . S2CID 25796375 .
- ^ Jump up to: а б с Сакаи, К; и др. (2006). «Нейрональная атрофия и синаптические изменения в мышиной модели дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии» . Мозг . 129 (Часть 9): 2353–62. дои : 10.1093/brain/awl182 . hdl : 2297/19183 . ПМИД 16891319 .
- ^ Наито Х, Оянаги С (1982). «Семейная миоклонусная эпилепсия и хореоатетоз: наследственная дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия». Неврология . 32 (8): 798–807. дои : 10.1212/wnl.32.8.798 . ПМИД 6808417 . S2CID 37169746 .
- ^ Маки С., Эйткен А. (2005). «Новые белки мозга, взаимодействующие с 14-3-3, участвующие в нейродегенеративных заболеваниях» . Журнал ФЭБС . 272 (16): 4202–10. дои : 10.1111/j.1742-4658.2005.04832.x . ПМИД 16098201 . S2CID 27027519 .
- ^ Хаяши, Ю; и др. (1998). «Наследственная дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия: обнаружение распространенных убиквитинированных нейрональных и глиальных внутриядерных включений в головном мозге». Акта Нейропатол . 96 (6): 547–52. дои : 10.1007/s004010050933 . ПМИД 9845282 . S2CID 12861680 .
- ^ Ямада, М; и др. (2001). «Взаимодействие между нейрональными внутриядерными включениями и белком промиелоцитарного лейкоза, ядерными и спиральными тельцами при повторных заболеваниях CAG» . Я Джей Патол . 159 (5): 1785–95. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63025-8 . ПМК 1867069 . ПМИД 11696439 .
- ^ Ямада, М; и др. (2001). «Широкое распространение внутриядерного накопления атрофина-1 в нейронах центральной нервной системы у пациентов с дентаторубрально-паллидолуизовой атрофией». Энн Нейрол . 49 (1): 14–23. doi : 10.1002/1531-8249(200101)49:1<14::AID-ANA5>3.0.CO;2-X . ПМИД 11198291 . S2CID 37415413 .
- ^ Шимохата, Т; и др. (2000). «Расширенные участки полиглутамина взаимодействуют с TAFII130, мешая CREB-зависимой транскрипции». Нат Жене . 26 (1): 29–36. дои : 10.1038/79139 . ПМИД 10973244 . S2CID 22949605 .
- ^ Jump up to: а б с Вулф, Дж. М. (2007). «Аномалии ядра и ядерных включений при нейродегенеративных заболеваниях: работа в стадии разработки». Нейропатол Аппл Нейробиол . 33 (1): 2–42. дои : 10.1111/j.1365-2990.2006.00819.x . ПМИД 17239006 . S2CID 43663416 .
- ^ Такахаси-Фудзигасаки, Дж; и др. (2006). «Субстраты СУМОилирования при болезни внутриядерных включений нейронов». Нейропатол Аппл Нейробиол . 32 (1): 92–100. дои : 10.1111/j.1365-2990.2005.00705.x . ПМИД 16409557 . S2CID 36501485 .
- ^ Такахаши, Дж; и др. (2002). «Две популяции нейрональных внутриядерных включений в SCA7 различаются по размеру и содержанию белка промиелоцитарного лейкоза» . Мозг . 125 (7): 1534–43. дои : 10.1093/brain/awf154 . ПМИД 12077003 .
- ^ Ямада, М; и др. (2000). «Убиквитинированные нитевидные включения в нейронах зубчатого ядра мозжечка при дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии содержат расширенные участки полиглутамина». Акта Нейропатол . 99 (6): 615–8. дои : 10.1007/s004010051171 . ПМИД 10867794 . S2CID 19300464 .
- ^ Такахаши, Дж; и др. (2001). «Нейрональные ядерные изменения при дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии: ультраструктурные и морфометрические исследования гранулярных клеток мозжечка». Мозговой Рес . 919 (1): 12–9. дои : 10.1016/S0006-8993(01)02986-9 . ПМИД 11689158 . S2CID 30439704 .
- ^ Берк-младший; и др. (1994). «Дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия и синдром Хо-Ривер». Ланцет . 344 (8938): 1711–2. дои : 10.1016/S0140-6736(94)90497-9 . ПМИД 7996992 . S2CID 43014713 .
- ^ Такано, Х; и др. (1998). «Тесные связи между распространенностью доминантно наследуемых спиноцеребеллярных атаксий с расширением CAG-повторов и частотой крупных нормальных аллелей CAG в популяциях Японии и европеоидной расы» . Ам Джей Хум Жене . 63 (4): 1060–6. дои : 10.1086/302067 . ПМЦ 1377499 . ПМИД 9758625 .