Болезнь Унферрихта-Лундборга
Болезнь Унверрихта-Лундборга (сокращенно ULD или EPM1 ) является наиболее распространенной формой редкой группы генетических эпилептических расстройств, называемых прогрессирующей миоклонусной эпилепсией . [1] Это вызвано мутацией гена цистатина B (CSTB). [2] Заболевание названо в честь Генриха Унверрихта , впервые описавшего его в 1891 году. [3] [4] и Герман Бернхард Лундборг , который более подробно исследовал это в 1901 году. [5] и 1903 год. [6] ВЛП возникает у детей в возрасте от 6 до 16 лет; не известны случаи, когда человек был старше 18 лет. [7] Большинство случаев происходит из Балтийского региона Европы, хотя о многих случаях сообщалось из стран Средиземноморья. [2]
Начало заболевания характеризуется миоклоническими подергиваниями и тонико-клоническими судорогами . [7] Ранние случаи часто приводили к необходимости использования инвалидной коляски и смерти в возрасте до 24 лет. [8] но новые методы лечения и лекарства увеличили продолжительность жизни людей с ULD, в некоторых случаях даже почти до уровня здоровых людей. [7]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]У пациентов с болезнью Унверрихта-Лундборга наблюдаются миоклонические подергивания и тонико-клонические судороги в молодом возрасте, в возрасте от 6 до 16 лет. Миоклонические подергивания возникают в мышцах рук и ног, ближайших к туловищу, и запускаются под действием различных распространенных внешних раздражителей. [7] Приступы начинаются в среднем в возрасте 10,8 лет, а миоклонус начинается примерно в 12,1 года. [8] В настоящее время невозможно поставить диагноз без генетического теста, а поскольку ранние симптомы носят общий характер, ее часто ошибочно принимают за другую, более распространенную эпилепсию, во многих случаях ювенильную миоклоническую эпилепсию (ЮМЭ). [7] Эти эпизоды миоклонуса могут быть вызваны физическим напряжением, стрессом, светом или другими раздражителями. В течение 5–10 лет эти эпизоды могут усилиться до такой степени, что станут мешать повседневной деятельности, например ходьбе. У людей с болезнью Унферрихта-Лундборга также часто наблюдаются судороги, сопровождающиеся мышечной ригидностью, судорогами и потерей сознания; их частота также может увеличиваться по мере прогрессирования заболевания, но их можно контролировать с помощью лечения. Через несколько лет частота этих припадков может стабилизироваться или уменьшиться. Со временем у людей с болезнью Унферрихта-Лундборга могут развиться атаксия, интенционный тремор, дизартрия, депрессия и медленное, умеренное снижение интеллектуальных функций. [9]
Причины
[ редактировать ]Генетическая причина ULD известна, но исследования привели к появлению новых областей исследований, которые могут привести к увеличению знаний о причинах ULD. [ нужна ссылка ]
Генетические факторы
[ редактировать ]Известно, что причиной ULD является мутация гена, вырабатывающего цистатин B. [2] Заболевание является аутосомно-рецессивным , поэтому оба родителя человека должны быть носителями рецессивного гена CSTB, чтобы человек унаследовал его, а для того, чтобы у человека проявились симптомы ULD, у него должны быть оба рецессивных гена CSTB. [2] Братья и сестры больных людей, у которых есть только один рецессивный ген, находились под наблюдением и обычно не проявляют признаков ULD, хотя в некоторых случаях могут присутствовать легкие симптомы. [10]
Новые разработки
[ редактировать ]Новое исследование показывает, что цистатин B может быть не единственным фактором, участвующим в болезни Унверрихта-Лундборга. В ходе исследования было установлено, что пациенты с ULD имеют больше дофаминовых рецепторов в определенных областях мозга, чем здоровые люди. [11] Исследователи решили изучить дофаминовые рецепторы, поскольку известно, что они являются фактором миоклонии, которая является значительной частью симптомов ULD. Результаты этого исследования показывают, что причина ULD может быть более сложной, чем считается в настоящее время. [ нужна ссылка ]
Механизм
[ редактировать ]Хотя генетическая причина болезни Унверрихта-Лундборга известна, механизм ее действия до конца не известен. Текущие исследования дали многообещающие результаты, которые могут привести к подтверждению механизма. Это исследование было проведено на мышах, у которых удален ген, вырабатывающий цистатин B, чтобы обеспечить набор симптомов, аналогичный людям с ULD. [12] Механизм, поддерживаемый в настоящее время исследованиями, очень похож на другую теорию прогрессирования эпилепсии, известную как киндлинг . [13]
Начало
[ редактировать ]Текущие исследования связывают цистатин B с выработкой тормозных нейронов, известных как ГАМКергические нейроны. Было показано, что недостаток цистатина B из-за мутации гена CSTB приводит к уменьшению количества тормозных нейронов, и это отсутствие торможения делает клетки головного мозга, особенно гиппокампа , более возбудимыми. Предполагается, что именно это повышение возбудимости является причиной миоклонических подергиваний и тонико-клонических судорог у пациентов с ВЛД. [12]
Прогресс
[ редактировать ]Исследования также подтверждают идею о том, что цистатин B может быть своего рода «защитной» молекулой в мозге. Обычно после приступа присутствие цистатина B предотвращает гибель нейронов из-за токсичного уровня нейротрансмиттеров . Исследования показывают, что отсутствие цистатина B приводит к гибели пораженных нейронов, что приводит к повреждению части мозга. Это повреждение в сочетании с повышенной возбудимостью клеток затем приводит к еще большему повреждению, что и приводит к прогрессированию болезни Унверрихта-Лундборга. [12]
Диагностика
[ редактировать ]Единственным доступным в настоящее время методом диагностики болезни Унверрихта-Лундборга является генетический тест на наличие мутированного гена цистатина B. Если этот ген присутствует у человека с подозрением на заболевание, это может быть подтверждено. Однако проведение генетических тестов этого типа непомерно дорого, особенно из-за редкости ULD. [13] Ранние симптомы УЛД являются общими и во многих случаях похожи на другие, более распространенные эпилепсии, такие как ювенильная миоклоническая эпилепсия. [7] По этим причинам ULD обычно является одним из последних вариантов, которые врачи рассматривают при диагностике пациентов с его симптомами. В большинстве случаев ошибочный диагноз не причиняет вреда пациенту, поскольку для лечения как ULD, так и любого типа эпилепсии, который был поставлен пациенту, используются одни и те же лекарства. Однако существует несколько лекарств от эпилепсии, которые увеличивают частоту судорог и миоклонических подергиваний у пациентов с УЛД, что может привести к увеличению скорости прогрессирования, включая фенитоин , фосфенитоин , блокаторы натриевых каналов , ГАМКергические препараты , габапентин и прегабалин . [7]
В настоящее время изучаются другие методы диагностики болезни Унверрихта-Лундборга. Хотя электроэнцефалограмма (ЭЭГ) полезна для выявления или диагностики других форм эпилепсии, в настоящее время известно, что локализация припадков при ULD распространяется на весь мозг. Без точного определения конкретной области трудно точно отличить показания ЭЭГ человека с ULD от человека с другим типом эпилепсии, характеризующимся генерализованными мозговыми припадками. Однако, согласно недавним исследованиям, связывающим повреждение головного мозга при ULD с гиппокампом, [12] Полезность ЭЭГ как диагностического инструмента может возрасти.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) также часто используется при диагностике пациентов с эпилепсией. Хотя МРТ, сделанные в начале заболевания, обычно аналогичны МРТ у людей без ULD, МРТ, сделанные после прогрессирования заболевания, показывают характерные повреждения. [7]
Хотя ULD является редким заболеванием, отсутствие четко определенных случаев для изучения и трудность подтверждения диагноза дают убедительные доказательства того, что это заболевание, вероятно, недодиагностировано. [2]
Классификация
[ редактировать ]Болезнь Унверрихта-Лундборга также известна как EPM1, поскольку это форма прогрессирующей миоклонической эпилепсии (ПМЭ). Другие прогрессирующие миоклонические эпилепсии включают миоклонусную эпилепсию и рваные красные волокна (синдром MERRF) , болезнь Лафора (EPM2a или EMP2b) , нейрональный цероидный липофусциноз (NCL) и сиалидоз . Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия обычно составляет лишь небольшой процент наблюдаемых случаев эпилепсии, а ULD является наиболее распространенной формой. Хотя ULD может привести к ранней смерти, он считается наименее тяжелой формой прогрессирующей миоклонической эпилепсии. [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]Хотя в настоящее время не существует лекарства для восстановления мутировавшего гена CSTB, несколько противоэпилептических препаратов эффективны для уменьшения судорог и помогают пациентам с ULD контролировать симптомы. Кроме того, проводятся новые исследования для изучения эффективности других видов лечения. [ нужна ссылка ]
Текущие методы
[ редактировать ]Вальпроевая кислота является препаратом первой линии для уменьшения генерализованных судорог и миоклонии . Леветирацетам также эффективен как при генерализованных судорогах, так и при миоклонусе. Клоназепам и высокие дозы пирацетама могут облегчить миоклонус. Фенитоин может усугубить судороги и ускорить нейродегенерацию ; Карбамазепин , окскарбазепин , тиагабин , вигабатрин , габапентин и прегабалин могут усугубить миоклонические и миоклонические судороги . [14] Другие распространенные лекарства для лечения ULD включают топирамат и зонисамид . Если человек с болезнью Унверрихта-Лундборга особенно чувствителен к определенному типу раздражителей, также полезно уменьшить воздействие этого раздражителя на пациента, чтобы снизить вероятность возникновения судорог. [7] Поскольку ULD прогрессирует и со временем может не улучшиться, во многих случаях была зарегистрирована депрессия, поэтому очень полезно обеспечить сильную группу поддержки, состоящую из друзей, семьи и даже других людей с ULD. [8]
Прогноз
[ редактировать ]У пациентов с болезнью Унверрихта-Лундборга на ранней стадии болезнь начинала прогрессировать рано, и отсутствие эффективного лечения означало быстрое прогрессирование. Во многих случаях пациенту требовалась инвалидная коляска для передвижения, и он умирал в молодом возрасте. [8]
Однако рост знаний об этом заболевании и улучшение лечения и лекарств привели к значительному улучшению прогноза для людей с ULD. Противоэпилептические препараты уменьшают возникновение судорог и миоклоний, что приводит к уменьшению повреждений головного мозга вследствие судорог и организма вследствие падений в результате судорог. В результате люди с болезнью Унверрихта-Лундборга теперь с гораздо меньшей вероятностью окажутся в инвалидной коляске, что исключает вероятность осложнений, связанных с пользованием инвалидной коляской. [13] Все эти факторы улучшили прогноз для пациентов. В связи с прогрессирующим характером заболевания преобладает депрессия, [8] но поддержка семьи и друзей, а также правильное лечение могут помочь. В то время как ранние пациенты с ULD имели ожидаемую продолжительность жизни около 24 лет, [8] недавно были зарегистрированы случаи, когда люди доживали до почти нормального возраста. [7]
Эпидемиология
[ редактировать ]Единственная страна, где зарегистрирована заболеваемость болезнью Унверрихта-Лундборга , - это Финляндия, где, как сообщается, она встречается у 4 из 100 000 человек. [7] Тем не менее, ULD получил четкое определение только недавно, и, вероятно, он все еще недостаточно диагностирован. [2] поэтому фактическая заболеваемость может отличаться от той, которая известна в настоящее время. Другие страны с известными случаями включают страны Средиземноморского региона, включая Италию, Францию, Тунис, Алжир и Марокко, затем следует Чехия. [7] а также США.
История
[ редактировать ]Болезнь Унверрихта-Лундборга была впервые известна как одно из двух различных заболеваний, в зависимости от местоположения человека, у которого она была: балтийский миоклонус или средиземноморский миоклонус. [7] Причина разных названий была частично региональной, но также и потому, что прогноз заболевания был разным для каждого человека из-за того, как его лечили в этом регионе. В конце концов выяснилось, что оба заболевания являются одним и тем же заболеванием, ULD. [ нужна ссылка ]
Направления исследований
[ редактировать ]В последнее время было проведено множество исследований по изучению причины, механизма и химической основы болезни Унверрихта-Лундборга.
Характеристики цистатина Б
[ редактировать ]Недавнее исследование попыталось описать поведение нормального и мутировавшего цистатина B при его экспрессии в организме. Результаты показывают, что цистатин B имеет полимерную структуру и что мутантная форма цистатина B, которая присутствует у пациентов с болезнью Унверрихта-Лундборга, вероятно, притягивает другие молекулы цистатина B и образует комки молекулы. Исследователи предполагают, что свертывающее действие молекул цистатина B может быть одним из факторов, вызывающих прогрессирование ULD. [15]
Исследование гетерозиготных мышей
[ редактировать ]У людей общеизвестно, что, если у пациента нет обоих рецессивных генов CSTB (являются гомозиготными рецессивными), у них не будут проявляться симптомы ULD. Недавнее исследование попыталось охарактеризовать эффекты, если таковые имеются, наблюдаемые у мышей, несущих только один рецессивный ген CSTB ( гетерозиготных ). Исследователи проанализировали нормальных и гетерозиготных мышей, заставляя их выполнять различные задачи. Исследование показало, что гетерозиготные мыши выполняли задание так же, как и нормальные мыши, когда задание было начато, но по мере того, как задание продолжалось или становилось более сложным, они с большей вероятностью терпели неудачу. Хотя результаты для гетерозиготных мышей не сильно отличались от нормальных мышей, они указывают на то, что носитель всего одного рецессивного гена CSTB может иметь побочные эффекты, по крайней мере, у мышей. [10]
Анализ ЭЭГ по мере прогрессирования ULD
[ редактировать ]В настоящее время электроэнцефалография (ЭЭГ) не очень эффективна в качестве метода диагностики болезни Унверрихта-Лундборга. Вместо этого это исследование направлено на то, чтобы охарактеризовать изменения ЭЭГ пациентов с ULD по мере прогрессирования заболевания. Исследователи изучили двадцать пять пациентов с ULD и контролировали их ЭЭГ в течение длительного времени. Результаты показывают, что определенные мозговые волны, которые присутствуют в начале прогрессирования ULD, а также присутствуют у здоровых людей, включая спонтанные генерализованные спайк- или полиспайк-волновые разряды и фотопароксизмальную реакцию, имеют тенденцию к снижению через 10–15 лет. [16]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Сането, Рассел П. (редактор). Болезнь Унферрихта-Лундборга . Эпилепсия.com .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Йоэнсуу Т., Лехесйоки А.Е., Копра О. 2008. Молекулярная основа болезни EPM1-Унферрихта-Лундборга. Эпилепсия 49:557–63.
- ^ Унверрихт Х. О семейном миоклонусе. Dtsch Z nervheilk 1891; 7:32–67
- ^ Унверрихт Х. Миоклонус. Лейпциг и Вена, Ф. Дойтике 1891 г.
- ^ Лундборг Х. О вырождении и вырождении полов в Швеции. I. Клинические исследования и опыт семейного миоклонуса и связанных с ним заболеваний. Стокгольм, I. Marcus' Boktr.-Aktiebolag 1901 (= медицинская диссертация, вынесенная на общественную защиту 22 мая 1901 г.)
- ^ Лундборг Х. Прогрессирующая миоклонусная эпилепсия (миоклонус Унверрихта). Упсала, типография Альмквиста и Викселля, 1903 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Калвиайнен Р., Хюппенен Дж., Коскенкорва П., Эрикссон К., Ваннинен Р., Мерваала Э. 2008. Клиническая картина болезни EPM1-Унферрихта-Лундборга. Эпилепсия 49:549-56.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Чу Н.К., Мир П., Эдвардс М.Дж., Кордивари С., Мартино Д. и др. 2008. Естественная история болезни Унферрихта-Лундборга: отчет о восьми генетически доказанных случаях. Расстройства движения 23:107-13
- ^ «Болезнь Унферрихта-Лундборга» . МедлайнПлюс . Проверено 12 марта 2023 г.
- ^ Jump up to: а б Каасик А., Куум М., Аонурм А., Калда А., Ваарман А., Жарковский А. 2007. Судороги, атаксия и потеря нейронов у гетерозиготных мышей с цистатином B. Эпилепсия 48(4):752–57
- ^ Корья М., Каасинен В., Ламусуо С., Парккола Р., Нагрен К., Марттила Р. 2007. Существенный таламостриатальный дофаминергический дефект при болезни Унферрихта-Лундборга. Эпилепсия 48(9):1763-73
- ^ Jump up to: а б с д Франческетти С., Санчини Г., Буцци А., Цуккини С., Парадизо Б. и др. 2007. Патогенетическая гипотеза возникновения и прогрессирования болезни Унферрихта-Лундборга. Нейробиология болезней 25:675-85.
- ^ Jump up to: а б с Уормут Дж., кафедра эпилепсии Университета Эмори, интервью с М. Скрудато, 19 ноября 2008 г.
- ^ Кялвияйнен, Р.; Хюппенен, Дж.; Коскенкорва, П.; Эрикссон, К.; Ваннинен, Р.; Мерваала, Э. (апрель 2008 г.). «Клиническая картина болезни EPM1-Унферрихта-Лундборга». Эпилепсия . 49 (4): 549–56. дои : 10.1111/j.1528-1167.2008.01546.x . ПМИД 18325013 . S2CID 24485277 .
- ^ Чиполлини Э., Риччио М., Ди Джаймо Р., Даль Пиаз Ф., Пулис Г., Катания С., Калдарелли И., Дембик М., Санти С., Мелли М. 2008. Цистатин B и его мутанты EPM1 являются полимерными и склонны к агрегации in vivo. Биохимика и биофизика Acta 1783: 312-22.
- ^ Ферлаццо Э., Магаудда А., Стриано П., Ви-Хонг Н., Серра С., Гентон П. 2007. Долгосрочная эволюция ЭЭГ при болезни Унверрихта-Лундборга. Исследования эпилепсии 73:219-27