✖


Jump to content

болезнь Лафора

болезнь Лафора
Другие имена Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия Лафора, или MELF [1]
Специальность Неврология  Edit this on Wikidata
Обычное начало Позднее детство и подростковый возраст , обычно в возрасте 8–19 лет. [2]
Причины Мутация в генах EPM2A или EPM2B [ NHLRC1 ] [3]
Дифференциальный диагноз Другие прогрессирующие миоклонические эпилепсии ( сиалидоз , миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами , болезнь Унверрихта-Лундборга ), ювенильная миоклоническая эпилепсия , подострый склерозирующий панэнцефалит , шизофрения. [2]
Прогноз Универсально смертелен; в большинстве случаев смерть наступает в течение 10 лет после появления первоначальных симптомов.

Болезнь Лафора – редкое заболевание, возникающее у взрослых и передающееся по аутосомно- рецессивному типу. [4] генетическое заболевание , которое приводит к миоклонусной эпилепсии и обычно приводит к смерти через несколько лет после появления симптомов. Заболевание характеризуется накоплением телец включения , в цитоплазме клеток мышц сердца , печени и , , известных как тельца Лафора кожи . [5] : 545  Болезнь Лафора также является нейродегенеративным заболеванием , вызывающим нарушение развития нейронов коры головного мозга (мозга) и являющимся нарушением обмена гликогена . [6]

Болезнь Лафора (БЛ) была описана испанским невропатологом Гонсало Родригесом Лафорой (1886–1971) в 1911 году, когда он руководил отделением невропатологии в Государственной больнице для душевнобольных (ныне НИЗ , США). [7]

Болезнь Лафора встречается редко, то есть очень редко встречается у детей , подростков и взрослых во всем мире. Однако заболеваемость чаще встречается среди детей и подростков, происходящих из регионов, где кровнородственные распространены отношения, а именно Средиземноморья (Северная Африка, Южная Европа), Ближнего Востока , Индии и Пакистана . [2] Собаки также могут иметь это заболевание. миниатюрная жесткошерстная такса , бассет-хаунд и бигль . У собак болезнь Лафора может спонтанно возникнуть у любой породы, но предрасположены к ней [8]

Большинство пациентов с этим заболеванием не доживают до двадцати пяти лет, и это часто приводит к смерти в течение десяти лет после появления симптомов. Поздние симптомы этого заболевания могут начаться в любом возрасте в зависимости от пораженных генов . [9] В настоящее время не существует лекарства от этого заболевания, но есть способы справиться с симптомами с помощью лечения и лекарств . Во всем мире существует пять организаций пациентов, которые делятся ресурсами и поддерживают сообщество пациентов Лафоры. [10]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Симптомы болезни Лафора начинают развиваться в раннем подростковом возрасте и со временем прогрессируют. До этого, как правило, не было никаких признаков наличия заболевания, хотя в некоторых случаях заболевание проявляется как нарушение обучения примерно в пятилетнем возрасте. [11] В крайне редких случаях симптомы могут вообще не проявляться вплоть до третьего десятилетия жизни, хотя в этих случаях прогрессирование происходит медленнее, чем при типичной БЛ. [12] Наиболее распространенной особенностью болезни Лафора являются судороги, которые наблюдаются в основном в виде затылочных и миоклонических судорог, а также в некоторых случаях генерализованных тонико-клонических судорог, атипичных абсансов, атонических и сложных парциальных судорог. [2] [13] Другими симптомами, характерными для припадков, являются приступы падения , атаксия , временная слепота, зрительные галлюцинации и быстро развивающаяся и драматическая деменция . [4] [13]

Другими распространенными признаками и симптомами, связанными с болезнью Лафора, являются изменения в поведении из-за частоты судорог. [14] Со временем у людей, страдающих болезнью Лафора, наблюдаются изменения в мозге, которые вызывают спутанность сознания, проблемы с речью, депрессию , снижение интеллектуальных функций, нарушение суждений и ухудшение памяти. [14] Если припадки поражают участки мозжечка , у пациентов Лафора часто наблюдаются проблемы с речью, координацией и равновесием. [14]

У собак, страдающих болезнью Лафора, общими симптомами являются быстрая дрожь, тряска или отдергивание головы собаки назад, высокие звуки, которые могут указывать на то, что собака паникует, судороги и – по мере прогрессирования заболевания – слабоумие, слепота и потеря равновесия. [ нужна ссылка ]

В течение десяти лет после появления симптомов ожидаемая продолжительность жизни снижается. Люди, достигшие зрелого возраста, как правило, теряют способность самостоятельно выполнять повседневные задачи, что может потребовать комплексного ухода. Если симптомы прогрессируют очень быстро или в раннем возрасте, пациенты получают комплексную помощь, которая, помимо лекарств, означает поддержку во время повседневной деятельности, как физическую, так и моральную. [15] [16]

Генетика

[ редактировать ]

Болезнь Лафора — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное потерей функции мутаций либо в гене гликогенфосфатазы лафорина ( EPM2A ), либо в гене убиквитинлигазы малина E3 ( NHLRC1 ). [17] [18] Эти мутации в любом из этих двух генов приводят к образованию полиглюкозана или образованию лафоровых телец в цитоплазме сердца, печени, мышц и кожи. [17]

На «Графике 1» показаны данные по 250 семьям, пострадавшим от болезни Лафора, а также распределение случаев заболевания по всему миру. График показывает, что в Италии очень большое количество случаев из-за более высокой частоты мутаций гена EPM2A по сравнению с любой другой страной мира. [19]

« График 1» представляет данные, показывающие, как болезнь Лафора распространялась не только в Соединенных Штатах, но и во всем мире. На этом конкретном графике показаны 250 семей, пострадавших от болезни Лафора. [19]
« График 2» представляет данные, показывающие, как мутация гена EPM2A и EPM2B распространялась по всему миру. Данные показывают, что случаев, вызванных EPM2B, больше, чем EPM2B (NHLRC1). [19]

«График 2» показывает процентное распределение случаев либо мутации гена EPM2A, либо мутации гена EPM2B (NHLRC1). 42% случаев вызваны EPM2A, а 58% — EPM2B (NHLRC1). Наиболее распространенной мутацией гена EPM2A является мутация R241X. Эта генетическая мутация является причиной 17% случаев болезни Лафора, вызванной EPM2A. [19]

EPM2A кодирует белок лафорин , фосфатазу двойной специфичности , которая действует на углеводы, удаляя фосфаты. [17]

NHLRC1 кодирует белок малин, убиквитинлигазу Е3 , который регулирует количество лафорина. [17]

Лафорин необходим для создания нормальной структуры молекулы гликогена. Когда мутация происходит в гене EPM2A , уровень белка лафорина снижается, и этого белка становится меньше или он вообще не вырабатывается. также есть мутация Если в гене NHLRC1 , которая отвечает за синтез белка малина, то лафорин не может регулироваться и, следовательно, его вырабатывается меньше.

Меньшее количество лафорина означает большее фосфорилирование гликогена, вызывающее конформационные изменения, делающие его нерастворимым, что приводит к накоплению деформированного гликогена, что оказывает нейротоксическое действие.

Болезнь Лафора имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. [18] Ген EPM2A обнаружен на хромосоме 6q24, а ген NHLRC1 — на хромосоме 6p22.3. [20]

При мутации лафорина гликоген будет гиперфосфорилирован; это было подтверждено на мышах, нокаутированных по лафорину. [21]

Исследовательская литература также предполагает, что чрезмерная активность гликогенсинтазы , ключевого фермента в синтезе гликогена, может привести к образованию полиглюкозанов, и она может быть инактивирована путем фосфорилирования различных аминокислотных остатков многими молекулами, включая GSK-3beta, протеинфосфатазу 1. и Малин. [22] [23] [24]

Поскольку в производстве этих молекул участвуют дефектные молекулы ферментов (GSK-3beta, PP1 и малин), возникает чрезмерная активность гликогенсинтазы в сочетании с мутациями лафорина, который фосфорилирует образующийся избыток гликогена, делая его нерастворимым. Ключевой игрок, которого не хватает, — это убиквитин. Он не способен расщеплять избыточное количество нерастворимых лафоровых тел. Поскольку мутации возникают в малине, убиквитинлигазе e3, это напрямую препятствует деградации лафорина, в результате чего лафорин не разрушается. В этом случае лафорин гиперфосфорилируется. [25]

Тела Лафоры

[ редактировать ]

Болезнь Лафора отличается наличием включений, называемых тельцами Лафора, в цитоплазме клеток. Тельца Лафора представляют собой агрегаты полиглюкозанов или молекул гликогена аномальной формы. [26] Гликоген у пациентов с болезнью Лафора имеет аномальную длину цепей, из-за чего он становится нерастворимым, накапливается и оказывает нейротоксическое действие. [27]

Чтобы гликоген был растворимым, должны быть короткие цепи и высокая частота точек ветвления, но этого не обнаружено в гликогене у пациентов с Лафорой. Пациенты с БД имеют более длинные цепи с кластерным расположением точек ветвления, которые образуют кристаллические области двойных спиралей, что затрудняет преодоление гематоэнцефалического барьера. [27] Гликоген у пациентов с БД также имеет более высокий уровень фосфатов и присутствует в больших количествах. [27]

Диагностика

[ редактировать ]

Болезнь Лафора диагностируется путем проведения серии анализов неврологом, эпилептологом (человеком, специализирующимся на эпилепсии) или генетиком. Для подтверждения диагноза ЭЭГ , МРТ и генетическое тестирование . необходимы [14] Биопсия также может потребоваться для обнаружения и подтверждения наличия телец Лафора в коже. [14]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Все опубликованные отчеты о болезни Лафора показали, что общая распространенность заболевания составляет около 4 случаев на миллион человек во всем мире. Болезнь Лафора гораздо более распространена в странах с более высоким уровнем инбридинга. Обычно эти места географически или культурно более изолированы от мира в целом. [28]

Уход

[ редактировать ]

Лекарства от болезни Лафора не существует, лечение ограничивается контролем приступов с помощью противоэпилептических и противосудорожных препаратов. [29] Лечение обычно основано на индивидуальных симптомах и тяжести этих симптомов. Некоторые примеры лекарств включают вальпроат , леветирацетам , топирамат , бензодиазепины или перампанел . [30] Хотя симптомы и судороги можно контролировать в течение длительного периода с помощью противоэпилептических препаратов, симптомы будут прогрессировать, и пациенты теряют способность выполнять повседневную деятельность, что приводит к выживаемости примерно через 10 лет после появления симптомов. [30] Качество жизни с годами ухудшается, и некоторым пациентам требуется зонд для кормления, чтобы они могли получать питание и лекарства, необходимые для продолжения жизни, но не обязательно функционирования. [30] Недавно для лечения был одобрен метформин.

Исследовать

[ редактировать ]
Гонсало Родригес Лафора , первооткрыватель болезни

Заболевание названо в честь Гонсало Родригеса Лафоры (1886–1971), испанского невропатолога, который впервые обнаружил небольшие включения у пациентов Лафоры в начале-середине 1900-х годов. [31]

Недавние исследования изучали, может ли ингибирование синтеза гликогена посредством ограничения потребления глюкозы потенциально остановить образование телец Лафора в нейронах на моделях мышей с дефицитом лафорина, а также снизить вероятность судорог . [32] [ нужен неосновной источник ]

Исследователи из США, Канады и Европы сформировали Инициативу Лафора по лечению эпилепсии при финансовой поддержке Национальных институтов здравоохранения . Группа стремится прервать процесс того, как мутации лафорина и малина мешают нормальному углеводному обмену на моделях мышей. [33]

Пациентские организации

[ редактировать ]

Организации пациентов есть в США ( «Челси Хоуп» ), Италии ( «Темпо Зеро» и AILA ), Франции ( «Франс Лафора» ) и Испании ( «АЕВЕЛ» ).

«Надежда Челси» зародилась осенью 2007 года как веб-сайт, предназначенный для того, чтобы поделиться историей Челси Гербер с ее семьей и друзьями. Поскольку семья Гербер связалась с другими людьми, пострадавшими от Лафоры, в сентябре 2009 года они сформировали организацию по защите прав пациентов. Детский исследовательский фонд Челси Хоуп Лафора является некоммерческой организацией IRS 501(c)3, EIN: 27-1008382. Миссия «Надежды Челси» — улучшить жизнь людей, пострадавших от болезни Лафора, и помочь ускорить разработку методов лечения. [34]

В 2016 году, незадолго до смерти Челси, ее мать Линда записала видео, в котором рассказывается об одном дне из их жизни. [35] От миоклонуса до замены зонда для кормления — зрители смогут узнать, что значит жить с болезнью Лафора.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Библиотека здоровья Healthgrades» .
  2. ^ Jump up to: а б с д Янсен, AC; Андерманн, Э. (21 февраля 2019 г.) [Первоначально опубликовано 28 декабря 2007 г.]. «Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия типа Лафора». В Адаме, члене парламента; Фельдман, Дж.; Мирзаа, генеральный менеджер; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Бин, LJH; Грипп, К.В.; Амемия, А. (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл: Вашингтонский университет, Сиэтл. ISSN   2372-0697 . ПМИД   20301563 .
  3. ^ «Ассоциация по болезни накопления гликогена - болезни Лафора» . 17 октября 2018 г.
  4. ^ Jump up to: а б Янзано Л., Чжан Дж., Чан Э.М., Чжао XC, Лохи Х., Шерер С.В., Минасян Б.А. (2005). «База данных мутаций прогрессирующей миоклонусной эпилепсии Lafora - гены EPM2A и NHLRC1 (EPM2B)» . Человеческая мутация . 26 (4): 397. doi : 10.1002/humu.9376 . ПМИД   16134145 .
  5. ^ Джеймс, Уильям Д.; Бергер, Тимоти Г. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. ISBN  978-0-7216-2921-6 .
  6. ^ Ортолано, С.; Вьейтез, И.; Агис-Бальбоа, RC; Спуч, К. (2014). «Потеря ГАМКергических корковых нейронов лежит в основе невропатологии болезни Лафора» . Молекулярный мозг . 7 :7. дои : 10.1186/1756-6606-7-7 . ПМЦ   3917365 . ПМИД   24472629 .
  7. ^ Лафора, Гонсало Р.; Глюк, Бернар (декабрь 1911 г.). «Вклад в гистопатологию миоклонической эпилепсии: редактирование клинической части» . Журнал всей неврологии и психиатрии (на немецком языке). 6 (1): 1–14. дои : 10.1007/BF02863929 . ISSN   0303-4194 . S2CID   80976415 .
  8. ^ Камм, Курт. «Исследование болезни Лафора» . www.canineeepilepsy.co.uk . Проверено 7 ноября 2017 г.
  9. ^ Минассан, Берге А. (2000). «Болезнь Лафоры: на пути к клиническому, патологическому и молекулярному синтезу». Детская неврология . 25 (1): 21–29. дои : 10.1016/S0887-8994(00)00276-9 . ПМИД   11483392 .
  10. ^ "Дом" . Детский исследовательский фонд Челси Хоуп Лафора . 4 апреля 2024 г.
  11. ^ «Обзор Лафоры» .
  12. ^ Линч, Дэвид С.; Вуд, Николас В.; Хоулден, Генри (2016). «Болезнь Лафора с поздним началом и выраженным паркинсонизмом из-за редкой мутации EPM2A» . Неврология: Генетика . 2 (5): е101. дои : 10.1212/NXG.0000000000000101 . ПМЦ   4988466 . ПМИД   27574708 .
  13. ^ Jump up to: а б «Болезнь Лафора | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 9 декабря 2017 г.
  14. ^ Jump up to: а б с д и «Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия Лафора» . Фонд эпилепсии . Проверено 12 декабря 2017 г.
  15. ^ «Болезнь Лафора» . AGSD-Великобритания . 17.10.2018 . Проверено 28 ноября 2021 г.
  16. ^ «Болезнь Лафора | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 28 ноября 2021 г.
  17. ^ Jump up to: а б с д Кецманович, Миляна; Кеккаревич-Маркович, Милица; Кеккаревич, Душан; Стеванович, Галина; Йович, Небойша; Ромак, Станка (2 мая 2016 г.). «Генетика прогрессирующей миоклонической эпилепсии Лафора: современные перспективы» . Применение клинической генетики . 9 : 49–53. дои : 10.2147/TACG.S57890 . ISSN   1178-704X . ПМЦ   4859416 . ПМИД   27194917 .
  18. ^ Jump up to: а б Справочник, Дом генетики. «Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия Лафора» . Домашний справочник по генетике . Проверено 12 декабря 2017 г.
  19. ^ Jump up to: а б с д Тернбулл, Джули; Стриано, Паскуале; Жантон, Пьер; Карпентер, Стерлинг; Акерли, Кэмерон А.; Минасян, Берге А. (01 сентября 2016 г.). «Болезнь Лафора» . Эпилептические расстройства . 18 (Приложение 2): 38–62. дои : 10.1684/epd.2016.0842 . ISSN   1294-9361 . ПМК   5777303 . ПМИД   27702709 .
  20. ^ Янзано, Леонарда; Чжан, Цзюньцзюнь; Чан, Илэйн М.; Чжао, Сяо-Чу; Лохи, Ханнес; Шерер, Стивен В.; Минасян, Берге А. (октябрь 2005 г.). «База данных мутаций прогрессирующей миоклонусной эпилепсии Lafora - гены EPM2A и NHLRC1 (EPM2B)» . Человеческая мутация . 26 (4): 397. doi : 10.1002/humu.9376 . ISSN   1098-1004 . ПМИД   16134145 .
  21. ^ Матье, Сесиль; из Сьерра-Галлай Инес Ли; Дюваль, Ромен; Сюй, Симин; Кокан, Анжелика; Леже, Тибо; Воффендин, Гэри; Камадро, Жан-Мишель; Эчебест, Кэтрин; Хауз, Ахмед; Дюпре, Жан-Мари; Родригес-Лима, Фернандо (26 августа 2016 г.). «Взгляд на метаболизм гликогена в мозге» . Журнал биологической химии . 291 (35): 18072–18083. дои : 10.1074/jbc.M116.738898 . ПМК   5000057 . ПМИД   27402852 .
  22. ^ Ван, Вэй; Лохи, Ханнес; Скурат Александр Владимирович; ДеПаоли-Роуч, Анна А.; Минасян, Берге А.; Роуч, Питер Дж. (15 января 2007 г.). «Метаболизм гликогена в тканях на мышиной модели болезни Лафора» . Архив биохимии и биофизики . 457 (2): 264–269. дои : 10.1016/j.abb.2006.10.017 . ISSN   0003-9861 . ПМЦ   2577384 . ПМИД   17118331 .
  23. ^ Салливан, Митчелл А.; Ничке, Сильвия; Штеуп, Мартин; Минасян, Берге А.; Нитшке, Феликс (11 августа 2017 г.). «Патогенез болезни Лафора: переход растворимого гликогена в нерастворимый полиглюкозан» . Международный журнал молекулярных наук . 18 (8): 1743. doi : 10.3390/ijms18081743 . ISSN   1422-0067 . ПМЦ   5578133 . ПМИД   28800070 .
  24. ^ Янзано, Л; Чжао, XC; Минасян, бакалавр; Шерер, SW (июнь 2003 г.). «Идентификация нового белка, взаимодействующего с лафорином, продуктом гена прогрессирующей миоклонусной эпилепсии EPM2a». Геномика . 81 (6): 579–87. дои : 10.1016/S0888-7543(03)00094-6 . ISSN   0888-7543 . ПМИД   12782127 .
  25. ^ Джентри, Мэтью С.; Уорби, Кэролайн А.; Диксон, Джек Э. (14 июня 2005 г.). «Взгляд на болезнь Лафора: Малин представляет собой убиквитинлигазу Е3, которая убиквитинирует и способствует деградации лафорина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (24): 8501–8506. дои : 10.1073/pnas.0503285102 . ISSN   0027-8424 . ПМЦ   1150849 . ПМИД   15930137 .
  26. ^ Тернбулл, Джули; Жирар, Жан-Мари; Лохи, Ханнес; Чан, Илэйн М.; Ван, Пэсян; Тиберия, Эрика; Омер, Салах; Ахмед, Муштак; Беннетт, Кристофер (сентябрь 2012 г.). «Болезнь тела Лафора с ранним началом» . Мозг . 135 (9): 2684–2698. дои : 10.1093/brain/aws205 . ISSN   0006-8950 . ПМЦ   3437029 . ПМИД   22961547 .
  27. ^ Jump up to: а б с Нитшке, Феликс; Салливан, Митчелл А; Ван, Пэсян; Чжао, Сяочу; Чоун, Эрин Э; Перри, Ами М; Израильтянка Лори; Хуана-Лопес, Люсия; Боволента, Паола (июль 2017 г.). «Аномальная длина цепи гликогена, а не гиперфосфорилирование, имеет решающее значение при болезни Лафора» . ЭМБО Молекулярная медицина . 9 (7): 906–917. дои : 10.15252/emmm.201707608 . ISSN   1757-4676 . ПМЦ   5494504 . ПМИД   28536304 .
  28. ^ ЗАРЕЗЕРВИРОВАНО, ВСТАВИТЬ US14 -- ВСЕ ПРАВА. «Сирота: болезнь Лафора» . www.orpha.net . Проверено 28 ноября 2021 г. {{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  29. ^ Стриано, Паскуале; Зара, Федерико; Тернбулл, Джули; Жирар, Жан-Мари; Акерли, Кэмерон А.; Червазио, Мариаросария; Де Роза, Гаэтано; Дель Бассо-Де Каро, Мария Лаура; Стриано, Сальваторе (февраль 2008 г.). «Типичное прогрессирование миоклонической эпилепсии типа Лафора: описание случая». Природная клиническая практика Неврология . 4 (2): 106–111. дои : 10.1038/ncpneuro0706 . ISSN   1745-8358 . ПМИД   18256682 . S2CID   19653919 .
  30. ^ Jump up to: а б с «Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия Лафора» . Фонд эпилепсии . Проверено 13 декабря 2017 г.
  31. ^ Болезнь Лафоры в Who Named It?
  32. ^ Рай, Анупама; Мишра, Рохит; Ганеш, Субраманиам (15 декабря 2017 г.). «Подавление передачи сигналов лептина уменьшает включения полиглюкозана и восприимчивость к судорогам на мышиной модели болезни Лафора» . Молекулярная генетика человека . 26 (24): 4778–4785. дои : 10.1093/hmg/ddx357 . ISSN   0964-6906 . ПМИД   28973665 .
  33. ^ «Исследователи координируют усилия по поиску лекарства от болезни Лафора» . Фонд эпилепсии . Проверено 13 декабря 2017 г.
  34. ^ «Надежда Челси, Детский исследовательский фонд Лафоры – Надежда Челси» . Детский исследовательский фонд Челси Хоуп Лафора . Проверено 4 апреля 2024 г.
  35. ^ Один день из жизни Челси | Жизнь с болезнью Лафора | Лафора Герои . Проверено 4 апреля 2024 г. - через www.youtube.com.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lafora_disease&oldid=1235816985"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 65e1832f829e3a7647705d2b984ff93f__1721549340
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/65/3f/65e1832f829e3a7647705d2b984ff93f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Lafora disease - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)