Гликогенсинтаза
| гликоген (крахмальная) синтаза | |||
|---|---|---|---|
 Гомотетрамер гликогенсинтазы, Saccharomyces cerevisiae | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 2.4.1.11 | ||
| Номер CAS. | 9014-56-6 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Гликогенсинтаза ( -гликогенглюкозилтрансфераза ) — ключевой фермент гликогенеза УДФ- глюкозо , превращения глюкозы в гликоген . Это гликозилтрансфераза ( EC 2.4.1.11 ), которая катализирует реакцию УДФ-глюкозы и (1,4- α - D -глюкозила) n с образованием УДФ и (1,4- α - D -глюкозила) n+1 .
Структура
[ редактировать ]Много исследований было проведено по деградации гликогена путем изучения структуры и функции гликогенфосфорилазы , ключевого регуляторного фермента деградации гликогена. [1] С другой стороны, гораздо меньше известно о структуре гликогенсинтазы – ключевого регуляторного фермента синтеза гликогена. Однако кристаллическая структура гликогенсинтазы из Agrobacterium tumefaciens была определена с 2,3 А. разрешением [2] В своей асимметричной форме гликогенсинтаза встречается в виде димера, мономеры которого состоят из двух сложенных Россманом доменов, . Это структурное свойство, среди прочего, является общим для родственных ферментов, таких как гликогенфосфорилаза и другие гликозилтрансферазы суперсемейства GT-B. [3] Тем не менее, более поздняя характеристика кристаллической структуры гликогенсинтазы Saccharomyces cerevisiae (дрожжей) показывает, что димеры могут фактически взаимодействовать с образованием тетрамера . В частности, межсубъединичные взаимодействия опосредуются парами спиралей α15/16, образующими аллостерические сайты между субъединицами в одной комбинации димеров и активные центры между субъединицами в другой комбинации димеров. Поскольку структура эукариотической гликогенсинтазы высоко консервативна среди видов, гликогенсинтаза, вероятно, также образует тетрамер у человека. [4]
Гликогенсинтазу можно разделить на два основных семейства белков. Первое семейство (GT3), происходящее от млекопитающих и дрожжей, имеет массу примерно 80 кДа, использует УДФ-глюкозу в качестве донора сахара и регулируется фосфорилированием и связыванием лиганда. [5] Второе семейство (GT5), происходящее от бактерий и растений, имеет массу примерно 50 кДа, использует АДФ-глюкозу в качестве донора сахара и не регулируется. [6]
Механизм
[ редактировать ]Хотя каталитические механизмы, используемые гликогенсинтазой, недостаточно известны, структурное сходство с гликогенфосфорилазой в каталитическом и субстратном сайте связывания позволяет предположить, что механизм синтеза аналогичен у гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы. [2]
Функция
[ редактировать ]Гликогенсинтаза катализирует превращение глюкозильного ( Glc) фрагмента уридиндифосфатглюкозы (UDP-Glc) в глюкозу , которая включается в гликоген через α(1→4) гликозидную связь . Однако, поскольку гликогенсинтаза требует олигосахаридного праймера в качестве акцептора глюкозы, она полагается на гликогенин для инициации синтеза гликогена de novo . [4]
В недавнем исследовании на трансгенных мышах была выявлена сверхэкспрессия гликогенсинтазы. [7] и сверхэкспрессия фосфатазы [8] оба привели к избыточному накоплению гликогена. Это предполагает, что гликогенсинтаза играет важную биологическую роль в регуляции уровней гликогена/глюкозы и активируется путем дефосфорилирования.
изоферменты
[ редактировать ]У человека существует два паралогичных изофермента гликогенсинтазы:
| изофермент | распределение тканей | ген |
|---|---|---|
| гликогенсинтаза 1 | мышцы и другие ткани | ГИС1 [9] |
| гликогенсинтаза 2 | печень | ГИС2 [10] |
Экспрессия печеночных ферментов ограничена печенью, тогда как мышечные ферменты экспрессируются широко. печени Гликоген служит хранилищем для поддержания уровня глюкозы в крови во время голодания, тогда как синтез гликогена в мышцах обеспечивает утилизацию до 90% принятой глюкозы. Роль мышечного гликогена заключается в том, что он служит резервом для обеспечения энергией во время всплесков активности. [11]
Между тем, мышечный изофермент играет важную роль в клеточном ответе на долговременную адаптацию к гипоксии . Примечательно, что гипоксия индуцирует экспрессию только мышечного изофермента, но не печеночного изофермента. Однако активация специфической для мышц гликогенсинтазы может привести к чрезмерному накоплению гликогена, что приводит к повреждению сердца и центральной нервной системы после ишемических инсультов. [12]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Регулирование
[ редактировать ]Реакция в значительной степени регулируется аллостерическими эффекторами, такими как глюкозо-6-фосфат (активатор), и реакциями фосфорилирования (дезактивация). Аллостерическое активирующее действие глюкозо-6-фосфата позволяет гликогенсинтазе действовать как сенсор глюкозо-6-фосфата. Инактивирующее фосфорилирование запускается гормоном глюкагоном , который секретируется поджелудочной железой в ответ на снижение уровня глюкозы в крови. Фермент также расщепляет сложноэфирную связь между положением C1 глюкозы и пирофосфатом самого УДФ.
Контроль гликогенсинтазы является ключевым шагом в регуляции метаболизма гликогена и накопления глюкозы. Гликогенсинтаза напрямую регулируется киназой гликогенсинтазы 3 (GSK-3), AMPK , протеинкиназой А (PKA) и казеинкиназой 2 (CK2). Каждая из этих протеинкиназ приводит к фосфорилированной и каталитически неактивной гликогенсинтазе. Сайты фосфорилирования гликогенсинтазы суммированы ниже.
| Имя | Сайт фосфорилирования | Киназа | Ссылка(и) |
|---|---|---|---|
| Сайт 1а | ПКА | , [13] [14] | |
| Участок 1б | ПКА | , [13] [14] | |
| Сайт 2 | Серин 7 | АМПК | , [15] [16] |
| Сайт 2а | Серин 10 | СК2 | |
| Участок 3а | Серин 641 | ГСК-3 | [17] |
| Участок 3б | Серин 645 | ГСК-3 | [17] |
| Сайт 3с | Серин 649 | ГСК-3 | [17] |
| Сайт 3д | Серин 653 | ГСК-3 | [17] |
| Сайт 4 | Серин 727 |
Для ферментов семейства GT3 эти регуляторные киназы инактивируют гликогенсинтазу путем фосфорилирования ее по N-концу 25-го остатка и С-концу 120-го остатка. [2] Гликогенсинтаза также регулируется протеинфосфатазой 1 ( PP1 ), которая активирует гликогенсинтазу посредством дефосфорилирования. [18] нацеливается на осадок гликогена четырьмя субъединицами-мишенями GM : , GL и , PTG PP1 R6 . Эти регуляторные ферменты регулируются сигнальными путями инсулина и глюкагона .
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в гене GYS1 связаны с болезнью накопления гликогена типа 0 . [19] У людей нарушения жесткого контроля поглощения и утилизации глюкозы также связаны с диабетом и гипергликемией . У пациентов с диабетом 2 типа обычно наблюдаются низкие уровни накопления гликогена из-за нарушений стимулируемого инсулином синтеза гликогена и подавления гликогенолиза. Инсулин стимулирует гликогенсинтазу путем ингибирования киназ гликогенсинтазы и/или активации протеинфосфатазы 1 (PP1), среди других механизмов. [18]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бухбиндер Дж.Л., Рат В.Л., Флеттерик Р.Дж. (2001). «Структурные взаимоотношения между регулируемыми и нерегулируемыми фосфорилазами». Annu Rev Biophys Biomol Struct . 30 (1): 191–209. doi : 10.1146/annurev.biophys.30.1.191 . ПМИД 11340058 .
- ^ Jump up to: а б с Бушиаццо А., Угальде Дж.Э., Герен М.Е., Шепард В., Угальде Р.А., Альзари П.М. (2004). «Кристаллическая структура гликогенсинтазы: гомологичные ферменты катализируют синтез и деградацию гликогена» . ЭМБО Дж . 23 (16): 3195–205. дои : 10.1038/sj.emboj.7600324 . ПМК 514502 . ПМИД 15272305 .
- ^ Коутиньо П.М., Делери Э., Дэвис Дж.Дж., Хенриссат Б. (2003). «Развивающаяся иерархическая семейная классификация гликозилтрансфераз». Дж. Мол. Биол . 328 (2): 307–17. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00307-3 . ПМИД 12691742 .
- ^ Jump up to: а б Палм, округ Колумбия; Ровер, Дж. М.; Хофмейр, Дж. Х. (январь 2013 г.). «Регуляция гликогенсинтазы скелетных мышц млекопитающих - объединяющий взгляд на аллостерическую и ковалентную регуляцию» . Журнал ФЭБС . 280 (1): 2–27. дои : 10.1111/февраль 12059 . ПМИД 23134486 . S2CID 25551676 .
- ^ Роуч Пи Джей (2002). «Гликоген и его метаболизм». Карр Мол Мед . 2 (2): 101–20. дои : 10.2174/1566524024605761 . ПМИД 11949930 .
- ^ Болл С.Г., Морелл МК (2003). «От бактериального гликогена к крахмалу: понимание биогенеза гранул растительного крахмала». Annu Rev Plant Biol . 54 (1): 207–33. doi : 10.1146/annurev.arplant.54.031902.134927 . ПМИД 14502990 .
- ^ Аспиазу I, Манчестер Дж., Скурат А.В., Роуч П.Дж., Лоуренс Дж.К.младший (2000). «Контроль синтеза гликогена распределяется между транспортом глюкозы и гликогенсинтазой в волокнах скелетных мышц». Am J Physiol Endocrinol Metab . 278 (2): E234–43. дои : 10.1152/ajpendo.2000.278.2.E234 . ПМИД 10662707 . S2CID 6226845 .
- ^ Ашенбах В.Г., Сузуки Й., Бриден К., Пратс С., Хиршман М.Ф., Дюфрен С.Д., Сакамото К., Вилардо П.Г., Стил М., Ким Дж.Х., Цзин С.Л., Гудиер Л.Дж., ДеПаоли-Роуч А.А. (2001). «Мышечная специфичная протеинфосфатаза PP1G/R(GL)(G(M)) необходима для активации гликогенсинтазы при физических нагрузках» . J Биол Хим . 276 (43): 39959–67. дои : 10.1074/jbc.M105518200 . ПМИД 11522787 .
- ^ Браунер М.Ф., Накано К., Банг А.Г., Флеттерик Р.Дж. (март 1989 г.). «Последовательность кДНК гликогенсинтазы человека: отрицательно заряженный белок с асимметричным распределением заряда» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (5): 1443–7. Бибкод : 1989PNAS...86.1443B . дои : 10.1073/pnas.86.5.1443 . ПМК 286712 . ПМИД 2493642 .
- ^ Westphal SA, Nuttall FQ (февраль 1992 г.). «Сравнительная характеристика гликогенсинтазы печени человека и крысы». Архив биохимии и биофизики . 292 (2): 479–86. дои : 10.1016/0003-9861(92)90019-S . ПМИД 1731614 .
- ^ Коллберг Г., Тулиниус М., Гиллджам Т., Остман-Смит И., Форсандер Г., Йоторп П., Олдфорс А., Холм Э. (октябрь 2007 г.). «Кардиомиопатия и непереносимость физической нагрузки при болезни накопления мышечного гликогена 0» . Медицинский журнал Новой Англии . 357 (15): 1507–14. doi : 10.1056/NEJMoa066691 . ПМИД 17928598 .
- ^ Фишерман, Н; Вильяр, Д; Сифуэнтес, Д; Гарсиа-Роча, М; Ортис-Бараона, А; Васкес, С; Ордоньес, А; Куэвас, Ю; Саес-Моралес, защитник; Гарсия-Бермехо, ML; Пейзаж, Миссури; Гиновар, Дж; дель Песо, L (12 марта 2010 г.). «Гипоксия способствует накоплению гликогена посредством индукции гликогенсинтазы 1, индуцируемой гипоксией (HIF)» . ПЛОС ОДИН . 5 (3): е9644. Бибкод : 2010PLoSO...5.9644P . дои : 10.1371/journal.pone.0009644 . ПМЦ 2837373 . ПМИД 20300197 .
- ^ Jump up to: а б Хуанг Т.С., Кребс Э.Г. (апрель 1977 г.). «Аминокислотная последовательность сайта фосфорилирования гликогенсинтетазы скелетных мышц». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 75 (3): 643–50. дои : 10.1016/0006-291X(77)91521-2 . ПМИД 405007 .
- ^ Jump up to: а б Гордый К.Г., Райлатт Д.Б., Йеман С.Дж., Коэн П. (август 1977 г.). «Аминокислотные последовательности в двух сайтах гликогенсинтетазы фосфорилируются циклической АМФ-зависимой протеинкиназой и их дефосфорилирование протеинфосфатазой-III» . ФЭБС Летт . 80 (2): 435–42. дои : 10.1016/0014-5793(77)80493-6 . ПМИД 196939 . S2CID 19507389 .
- ^ Райлатт Д.Б., Коэн П. (февраль 1979 г.). «Аминокислотная последовательность в участке гликогенсинтазы скелетных мышц кролика, фосфорилированная за счет активности эндогенной киназы-2 гликогенсинтазы» . ФЭБС Летт . 98 (1): 71–5. дои : 10.1016/0014-5793(79)80154-4 . ПМИД 107044 . S2CID 32058496 .
- ^ Эмби Н., Паркер П.Дж., Коэн П. (апрель 1981 г.). «Повторное исследование фосфорилирования гликогенсинтазы скелетных мышц кролика с помощью циклической АМФ-зависимой протеинкиназы. Идентификация третьего сайта фосфорилирования как серина-7». Евро. Дж. Биохим . 115 (2): 405–13. дои : 10.1111/j.1432-1033.1981.tb05252.x . ПМИД 6263629 .
- ^ Jump up to: а б с д Райлат Д.Б., Эйткен А., Билхэм Т., Кондон Г.Д., Эмби Н., Коэн П. (июнь 1980 г.). «Гликогенсинтаза из скелетных мышц кролика. Аминокислотная последовательность в сайтах, фосфорилированных киназой гликогенсинтазы-3, и расширение N-концевой последовательности, содержащей сайт, фосфорилированный киназой фосфорилазы» . Евро. Дж. Биохим . 107 (2): 529–37. дои : 10.1111/j.1432-1033.1980.tb06060.x . ПМИД 6772446 .
- ^ Jump up to: а б Салтиэль АР (2001). «Новые взгляды на молекулярный патогенез и лечение диабета 2 типа» . Клетка . 104 (4): 517–29. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00239-2 . ПМИД 11239409 . S2CID 14259712 .
- ^ Орхо М., Босхард Н.У., Бьюист Н.Р., Гитцельманн Р., Эйнсли-Грин А., Блюмель П., Гэннон MC, Наттолл FQ, Groop LC (август 1998 г.). «Мутации в гене гликогенсинтазы печени у детей с гипогликемией вследствие болезни накопления гликогена типа 0» . Журнал клинических исследований . 102 (3): 507–15. дои : 10.1172/JCI2890 . ПМК 508911 . ПМИД 9691087 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
- Гликогенсинтаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Центр онкологического образования Университета Ньюкасла (9 октября 1997 г.). «Гликогенсинтетаза» . Проверено 5 ноября 2007 г.
