Дифтерийный токсин

Дифтерийный токсин, домен C
Дифтерийный токсин, домен C
Идентификаторы
Символ	Дифтерия_С
Пфам	PF02763
Пфам Клан	CL0084
ИнтерПро	ИПР022406
СКОП2	1ддт / СКОПе / СУПФАМ
TCDB	1.С.7
Pfam
показывать Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

предшественник дифтерийного токсина
предшественник дифтерийного токсина
	Мультяшное изображение белка дифтерийного токсина
Идентификаторы
Организм	Коринебактерия дифтерии
Символ	токсин
Входить	2650491
RefSeq (защита)	НП_938615
ЮниПрот	P00587
Другие данные
Номер ЕС	2.4.2.36
хромосома	геном: 0,19 - 0,19 Мб
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

Дифтерийный токсин, Т-домен

Идентификаторы

Символ

Дифтерия_Т

1ддт / СКОПе / СУПФАМ

TCDB

1.С.7

Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Дифтерийный токсин, R-домен

Идентификаторы

Символ

Дифтерия_Р

1ддт / СКОПе / СУПФАМ

TCDB

1.С.7

Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Дифтерийный токсин представляет собой экзотоксин, секретируемый в основном Corynebacterium diphtheriae , а также Corynebacterium Ulcerans и Corynebacterium pseudotuberculosis , патогенной бактерией , вызывающей дифтерию . Ген токсина кодируется профагом ^{[аннотация 1]} называется коринефагом β . ^[1]^[2]Токсин вызывает заболевание у людей, проникая в цитоплазму клетки и ингибируя синтез белка . ^[3]

Структура

Дифтерийный токсин представляет собой единственную полипептидную цепь из 535 аминокислот, состоящую из двух субъединиц, связанных дисульфидными мостиками , и известен как AB-токсин . Связывание с поверхностью клетки субъединицы B (менее стабильной из двух субъединиц) позволяет субъединице A (более стабильной части белка) проникать в клетку-хозяина . ^[4]

Кристаллическая структура дифтерийного токсина гомодимера была определена с разрешением 2,5 ангстрем . Структура состоящую Y-образной формы, представляет собой молекулу из трех доменов . Фрагмент A содержит каталитический домен C, а фрагмент B состоит из доменов T и R: ^[5]

Аминоконцевой каталитический домен, известный как C - домен, имеет необычную бета+альфа- складку . ^[6] Домен C блокирует синтез белка путем переноса АДФ-рибозы от НАД к дифтамидному остатку эукариотического фактора элонгации 2 (eEF-2). ^[7]^[3]
транслокационный домен, известный как Т-домен или ТМ-домен, имеет многоспиральную глобиновую складку Центральный с двумя дополнительными спиралями на аминоконце, но не имеет аналога первой глобина спирали . Считается, что этот домен разворачивается в мембране . ^[8] РН - индуцированное конформационное изменение Т-домена запускает вставку в эндосомальную мембрану и облегчает перенос С-домена в цитоплазму . ^[7]^[3]
Домен , связывающий карбокси-концевой рецептор, известный как домен R, имеет бета-сэндвич -складку, состоящую из девяти нитей в двух листах с топологией греческого ключа; это подкласс иммуноглобулиноподобных складок . ^[6] Домен R связывается с рецептором на поверхности клетки , позволяя токсину проникать в клетку путем рецептор-опосредованного эндоцитоза . ^[7]^[3]

Механизм

Дифтерийный токсин имеет тот же механизм действия, что и фермент НАД(+) — дифтамид-АДФ-рибозилтрансфераза ( КФ 2.4.2.36 ). Он катализирует АДФ-рибозилирование необычной аминокислоты дифтамида в eEF-2 путем переноса АДФ-рибозильной группы от НАД. ⁺. АДФ-рибозилирование дифтамида инактивирует белок eEF-2, тем самым ингибируя трансляцию мРНК. Катализируемая реакция выглядит следующим образом:

ОНИ ⁺ + пептид дифтамид

\rightleftharpoons

никотинамид + пептид N- (ADP-D-рибозил)дифтамид.

Экзотоксин А Pseudomonas aeruginosa имеет аналогичный механизм действия.

Шаги, связанные с возникновением токсичности, следующие: ^{[ нужна ссылка ]}

Обработка
1. Лидерная область расщепляется во время секреции.
2. Протеолитическое разрывание разделяет субъединицы A и B, которые остаются соединенными дисульфидными связями до тех пор, пока не достигнут цитозоля.
Токсин связывается с предшественником гепаринсвязывающего эпидермального фактора роста ( HB-EGF ). ^[9]^: 116
Комплекс подвергается эндоцитозу клеткой-хозяином.
Подкисление внутри эндосомы индуцирует транслокацию субъединицы А в цитозоль.
1. Дисульфидные связи разрываются.
2. Субъединица B остается в эндосоме в виде поры.
Субъединица A ADP-рибозилирует eEF-2, который необходим для синтеза белка; когда он инактивирован, хозяин не может производить белок и поэтому умирает.

Смертельная доза и эффекты

Дифтерийный токсин чрезвычайно силен. ^[4] Смертельная доза для человека составляет около 0,1 мкг токсина на кг массы тела. Смерть наступает некроза сердца и вследствие печени . ^[10] Дифтерийный токсин также связан с развитием миокардита. Миокардит, вторичный по отношению к дифтерийному токсину, считается одним из самых больших рисков для неиммунизированных детей.

История

Дифтерийный токсин был открыт в 1888 году Эмилем Ру и Александром Йерсеном . В 1890 году Эмиль Адольф фон Беринг разработал антитоксин на основе крови лошадей, иммунизированных ослабленными бактериями. ^[11] В 1951 году Фримен обнаружил, что ген токсина кодируется не бактериальной хромосомой, а лизогенным фагом ( коринефагом β ). ^[2] заражающие все токсигенные штаммы. ^[12]^[13]^[14]

Клиническое использование

Препарат денилейкин дифтитокс использует дифтерийный токсин в качестве противоопухолевого средства.

Реиммун — это иммунотоксин , который проходит клинические испытания на пациентах с Т-клеточной лимфомой кожи . Он использует дифтерийный токсин (усеченный клеточно-связывающим доменом), связанный с антителом к CD3ε (UCHT1). ^[15]

Исследовать

Подобно другим АТ-токсинам, дифтерийный токсин способен транспортировать экзогенные белки через мембраны клеток млекопитающих, которые обычно непроницаемы для крупных белков. Эту уникальную способность можно использовать для доставки терапевтических белков вместо каталитического домена токсина. ^[16]^[17]

Этот токсин также использовался в нейробиологических и онкологических исследованиях для удаления определенных популяций клеток, экспрессирующих рецептор дифтерийного токсина ( гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста ). Введение токсина в организм, который в природе не экспрессирует этот рецептор (например, мышам), приведет к избирательному уничтожению популяции клеток, которые его экспрессируют. ^[18]^[19]

Аннотации

^ Профаг — это вирус , внедрившийся в геном бактерии-хозяина.

Ссылки

^ ТАБЛИЦА 1. Свойства вирулентности бактерий, измененные бактериофагами из Вагнер П.Л., Вальдор М.К. (август 2002 г.). «Бактериофаговый контроль вирулентности бактерий» . Инфекция и иммунитет . 70 (8): 3985–93. дои : 10.1128/IAI.70.8.3985-3993.2002 . ПМК 128183 . ПМИД 12117903 .
^ Jump up to: ^а ^б Джонсон Л.П., Томай М.А., Шливерт П.М. (май 1986 г.). «Участие бактериофагов в производстве пирогенного экзотоксина А стрептококков группы А» . Журнал бактериологии . 166 (2): 623–7. дои : 10.1128/jb.166.2.623-627.1986 . ПМК 214650 . ПМИД 3009415 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Белл CE, Айзенберг Д. (январь 1996 г.). «Кристаллическая структура дифтерийного токсина, связанного с никотинамидадениндинуклеотидом». Биохимия . 35 (4): 1137–49. дои : 10.1021/bi9520848 . ПМИД 8573568 .
^ Jump up to: ^а ^б Мерфи-младший (1996). « Коринебактерии дифтерии : продукция дифтерийного токсина» . В бароне С. и др. (ред.). Медицинская микробиология (4-е изд.). Галвестон, Техас: Univ. Техасского медицинского отделения. ISBN 978-0-9631172-1-2 . ПМИД 21413281 .
^ Чоу С., Беннетт М.Дж., Фуджи Г., Курми П.М., Кантарджиев К.А., Коллиер Р.Дж., Айзенберг Д. (май 1992 г.). «Кристаллическая структура дифтерийного токсина». Природа . 357 (6375): 216–22. Бибкод : 1992Natur.357..216C . дои : 10.1038/357216a0 . ПМИД 1589020 . S2CID 4264277 .
^ Jump up to: ^а ^б Белл CE, Айзенберг Д. (январь 1997 г.). «Кристаллическая структура безнуклеотидного дифтерийного токсина». Биохимия . 36 (3): 481–8. CiteSeerX 10.1.1.432.7047 . дои : 10.1021/bi962214s . ПМИД 9012663 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Беннетт М.Дж., Айзенберг Д. (сентябрь 1994 г.). «Уточненная структура мономерного дифтерийного токсина при разрешении 2,3 А» . Белковая наука . 3 (9): 1464–75. дои : 10.1002/pro.5560030912 . ПМК 2142954 . ПМИД 7833808 .
^ Беннетт М.Дж., Чоу С., Айзенберг Д. (сентябрь 1994 г.). «Уточненная структура димерного дифтерийного токсина при разрешении 2,0 А» . Белковая наука . 3 (9): 1444–63. дои : 10.1002/pro.5560030911 . ПМК 2142933 . ПМИД 7833807 .
^ Жилле, Дэниел; Барбье, Жюльен (2015). «Глава 4: Дифтерийный токсин». В Алуфе, Джозеф; Ладант, Дэниел; Попофф, Мишель Р. (ред.). Комплексный справочник по бактериальным белковым токсинам (Четвертое изд.). Эльзевир. стр. 111–132. ISBN 978-0-12-800188-2 .
^ Паппенгеймер А.М. (1977). «Дифтерийный токсин». Ежегодный обзор биохимии . 46 (1): 69–94. дои : 10.1146/annurev.bi.46.070177.000441 . ПМИД 20040 .
^ ЭнкеУ (2015). «125 лет дифтерийной лечебной сыворотки: золото Беринга» [125 лет дифтерийной лечебной сыворотки: золото Беринга]. Немецкий медицинский журнал (на немецком языке). 112 (49): А-2088.
^ Фримен VJ (июнь 1951 г.). «Исследование вирулентности инфицированных бактериофагом штаммов Corynebacterium diphtheriae» . Журнал бактериологии . 61 (6): 675–88. дои : 10.1128/JB.61.6.675-688.1951 . ПМК 386063 . ПМИД 14850426 .
^ Фриман VJ, Морс IU (март 1952 г.). «Дальнейшие наблюдения по изменению вирулентности зараженных бактериофагом вирулентных штаммов Corynebacterium diphtheria» . Журнал бактериологии . 63 (3): 407–14. дои : 10.1128/JB.63.3.407-414.1952 . ПМК 169283 . ПМИД 14927573 .
^ Тодар К. (2009). «Дифтерия» . Интернет-учебник по бактериологии Тодара . Университет Висконсина.
^ Ву Дж.Х., Ли Ю.Дж., Невилл Д.М., Франкель А.Е. (2010). «Фармакология дифтерийного иммунотоксина против CD3 в исследованиях CD3-положительных Т-клеточных лимфом». Иммунотерапия рака . Методы молекулярной биологии. Том. 651. стр. 157–75. дои : 10.1007/978-1-60761-786-0_10 . ISBN 978-1-60761-785-3 . ПМИД 20686966 .
^ Огер А., Парк М., Ничке Ф., Минасян Л.М., Бейльхарц Г.Л., Минасян Б.А., Мельник Р.А. (август 2015 г.). «Эффективная доставка структурно разнообразного белкового груза в клетки млекопитающих с помощью бактериального токсина». Молекулярная фармацевтика . 12 (8): 2962–71. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00233 . ПМИД 26103531 .
^ Бейльхарц Г.Л., Сугиман-Марангос С.Н., Мельник Р.А. (октябрь 2017 г.). «Перепрофилирование бактериальных токсинов для внутриклеточной доставки терапевтических белков». Биохимическая фармакология . 142 : 13–20. дои : 10.1016/j.bcp.2017.04.009 . ПМИД 28408344 . S2CID 6212879 .
^ Хан Дж.Х., Кушнер С.А., Ю А.П., Сян Х.Л., Бух Т., Вайсман А. и др. (март 2009 г.). «Выборочное стирание памяти о страхе». Наука . 323 (5920): 1492–6. Бибкод : 2009Sci...323.1492H . дои : 10.1126/science.1164139 . ПМИД 19286560 . S2CID 1257448 .
^ Таммела Т., Сейдж Дж. (2020). «Исследование гетерогенности опухоли на мышиных моделях» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 (1): 99–119. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033413 . ПМЦ 8218894 . ПМИД 34164589 .

Внешние ссылки

Дифтерия + токсин Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR022406.

В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR022405.

В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR022404.

[1] Профаг — это вирус , внедрившийся в геном бактерии-хозяина.

[2] ТАБЛИЦА 1. Свойства вирулентности бактерий, измененные бактериофагами из Вагнер П.Л., Вальдор М.К. (август 2002 г.). «Бактериофаговый контроль вирулентности бактерий» . Инфекция и иммунитет . 70 (8): 3985–93. дои : 10.1128/IAI.70.8.3985-3993.2002 . ПМК 128183 . ПМИД 12117903 .

[Johnson1986-3] Jump up to: ^а ^б Джонсон Л.П., Томай М.А., Шливерт П.М. (май 1986 г.). «Участие бактериофагов в производстве пирогенного экзотоксина А стрептококков группы А» . Журнал бактериологии . 166 (2): 623–7. дои : 10.1128/jb.166.2.623-627.1986 . ПМК 214650 . ПМИД 3009415 .

[pmid8573568-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Белл CE, Айзенберг Д. (январь 1996 г.). «Кристаллическая структура дифтерийного токсина, связанного с никотинамидадениндинуклеотидом». Биохимия . 35 (4): 1137–49. дои : 10.1021/bi9520848 . ПМИД 8573568 .

[Baron-5] Jump up to: ^а ^б Мерфи-младший (1996). « Коринебактерии дифтерии : продукция дифтерийного токсина» . В бароне С. и др. (ред.). Медицинская микробиология (4-е изд.). Галвестон, Техас: Univ. Техасского медицинского отделения. ISBN 978-0-9631172-1-2 . ПМИД 21413281 .

[pmid1589020-6] Чоу С., Беннетт М.Дж., Фуджи Г., Курми П.М., Кантарджиев К.А., Коллиер Р.Дж., Айзенберг Д. (май 1992 г.). «Кристаллическая структура дифтерийного токсина». Природа . 357 (6375): 216–22. Бибкод : 1992Natur.357..216C . дои : 10.1038/357216a0 . ПМИД 1589020 . S2CID 4264277 .

[pmid9012663-7] Jump up to: ^а ^б Белл CE, Айзенберг Д. (январь 1997 г.). «Кристаллическая структура безнуклеотидного дифтерийного токсина». Биохимия . 36 (3): 481–8. CiteSeerX 10.1.1.432.7047 . дои : 10.1021/bi962214s . ПМИД 9012663 .

[pmid7833808-8] Jump up to: ^а ^б ^с Беннетт М.Дж., Айзенберг Д. (сентябрь 1994 г.). «Уточненная структура мономерного дифтерийного токсина при разрешении 2,3 А» . Белковая наука . 3 (9): 1464–75. дои : 10.1002/pro.5560030912 . ПМК 2142954 . ПМИД 7833808 .

[pmid7833807-9] Беннетт М.Дж., Чоу С., Айзенберг Д. (сентябрь 1994 г.). «Уточненная структура димерного дифтерийного токсина при разрешении 2,0 А» . Белковая наука . 3 (9): 1444–63. дои : 10.1002/pro.5560030911 . ПМК 2142933 . ПМИД 7833807 .

[10] Жилле, Дэниел; Барбье, Жюльен (2015). «Глава 4: Дифтерийный токсин». В Алуфе, Джозеф; Ладант, Дэниел; Попофф, Мишель Р. (ред.). Комплексный справочник по бактериальным белковым токсинам (Четвертое изд.). Эльзевир. стр. 111–132. ISBN 978-0-12-800188-2 .

[Pappenheimer_1977-11] Паппенгеймер А.М. (1977). «Дифтерийный токсин». Ежегодный обзор биохимии . 46 (1): 69–94. дои : 10.1146/annurev.bi.46.070177.000441 . ПМИД 20040 .

[12] ЭнкеУ (2015). «125 лет дифтерийной лечебной сыворотки: золото Беринга» [125 лет дифтерийной лечебной сыворотки: золото Беринга]. Немецкий медицинский журнал (на немецком языке). 112 (49): А-2088.

[pmid14850426-13] Фримен VJ (июнь 1951 г.). «Исследование вирулентности инфицированных бактериофагом штаммов Corynebacterium diphtheriae» . Журнал бактериологии . 61 (6): 675–88. дои : 10.1128/JB.61.6.675-688.1951 . ПМК 386063 . ПМИД 14850426 .

[pmid14927573-14] Фриман VJ, Морс IU (март 1952 г.). «Дальнейшие наблюдения по изменению вирулентности зараженных бактериофагом вирулентных штаммов Corynebacterium diphtheria» . Журнал бактериологии . 63 (3): 407–14. дои : 10.1128/JB.63.3.407-414.1952 . ПМК 169283 . ПМИД 14927573 .

[15] Тодар К. (2009). «Дифтерия» . Интернет-учебник по бактериологии Тодара . Университет Висконсина.

[16] Ву Дж.Х., Ли Ю.Дж., Невилл Д.М., Франкель А.Е. (2010). «Фармакология дифтерийного иммунотоксина против CD3 в исследованиях CD3-положительных Т-клеточных лимфом». Иммунотерапия рака . Методы молекулярной биологии. Том. 651. стр. 157–75. дои : 10.1007/978-1-60761-786-0_10 . ISBN 978-1-60761-785-3 . ПМИД 20686966 .

[17] Огер А., Парк М., Ничке Ф., Минасян Л.М., Бейльхарц Г.Л., Минасян Б.А., Мельник Р.А. (август 2015 г.). «Эффективная доставка структурно разнообразного белкового груза в клетки млекопитающих с помощью бактериального токсина». Молекулярная фармацевтика . 12 (8): 2962–71. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00233 . ПМИД 26103531 .

[18] Бейльхарц Г.Л., Сугиман-Марангос С.Н., Мельник Р.А. (октябрь 2017 г.). «Перепрофилирование бактериальных токсинов для внутриклеточной доставки терапевтических белков». Биохимическая фармакология . 142 : 13–20. дои : 10.1016/j.bcp.2017.04.009 . ПМИД 28408344 . S2CID 6212879 .

[19] Хан Дж.Х., Кушнер С.А., Ю А.П., Сян Х.Л., Бух Т., Вайсман А. и др. (март 2009 г.). «Выборочное стирание памяти о страхе». Наука . 323 (5920): 1492–6. Бибкод : 2009Sci...323.1492H . дои : 10.1126/science.1164139 . ПМИД 19286560 . S2CID 1257448 .

[20] Таммела Т., Сейдж Дж. (2020). «Исследование гетерогенности опухоли на мышиных моделях» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 (1): 99–119. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033413 . ПМЦ 8218894 . ПМИД 34164589 .

[аннотация 1]

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

v т и Порообразующие токсины ( ТС 1С )
Antimicrobial cationic peptides	Cathelicidin Defensin Dermcidin Histatin (HTN1, HTN3)
Other, human	Perforin
Other, nonhuman	Cecropin Diphtheria toxin Dermaseptin Latarcin Magainin Melittin Nisin Pneumolysin