Свайнсонин
 | Эта статья может быть слишком технической для понимания большинства читателей . ( январь 2022 г. ) |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК (1S , 2R , 8R , 8aR ) -Октагидроиндолизин-1,2,8-триол | |
| Другие имена Тридолгосир | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| Информационная карта ECHA | 100.123.531 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 8 Н 15 Н О 3 | |
| Молярная масса | 173.2 |
| Температура плавления | От 143 до 144 ° C (от 289 до 291 ° F; от 416 до 417 К) |
| 10 мг/1 мл | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Свайнсонин — индолизидиновый алкалоид . Это мощный ингибитор альфа- маннозидазы II Гольджи , иммуномодулятор и потенциальный химиотерапевтический препарат . [1] В качестве токсина у лосняка (вероятно, его основной токсин [2] ) это также является серьезной причиной экономических потерь в животноводстве , особенно в Северной Америке. Впервые он был выделен из Swainsona canescens . [3]
Фармакология
[ редактировать ]Свайнсонин ингибирует гликозидгидролазы , особенно те, которые участвуют в N -связанном гликозилировании . Разрушение альфа-маннозидазы II Гольджи сваинсонином индуцирует гликаны гибридного типа . Эти гликаны имеют ядро Man5GlcNAc2 с процессингом на 3-плечах, напоминающее так называемые гликаны сложного типа. [ нужна ссылка ]
Фармакологические свойства этого продукта полностью не исследованы. [ нужна ссылка ]
Источники
[ редактировать ]Некоторые растения, такие как Oxytropis ochrocephala , сами не производят токсичное соединение, но являются хозяевами эндофитных грибов, продуцирующих сваинсонин, таких как Alternaria oxytropis . [4]
| Семья | Грибы |
|---|---|
| Плеоспоровые | Ундифилум окситропис [5] |
| Клавиципитовые | Метаризиум анизоплиае [6] |
| Семья | Растения |
|---|---|
| Бобовые | Swainsona canescens , Astragalus Earlei , A. mollissimus , A. pubentissimus , A. lentiginosis , A. wootoni , A. nothoxys , A. tephrodes , A. humistratus [7] [8] [3] |
| Вьюнковые | Jacquemontia corymbulosa , Ipomoea verbascoidea , I. subincana , I. megapotamica , I. rosea , I. carnea , I. sericophylla , I. riedelii [9] [10] [11] [12] |
Биосинтез
[ редактировать ]Биосинтез сваинсонина был исследован у гриба Rhizoctonia leguminicola и первоначально включал превращение лизина в пипеколиновую кислоту . Затем пирролидиновое кольцо группы пипеколата образуется за счет удержания атома углерода карбоксильной , а также присоединения еще двух атомов углерода из ацетата или малоната с образованием пипеколилацетата. Сохранение карбоксильного углерода поразительно, поскольку он обычно теряется при биосинтезе большинства других алкалоидов. [13]
Образующийся оксоиндолизидин затем восстанавливается до (1R , 8aS ) -1-гидроксииндолизидина, который впоследствии гидроксилируется по атому углерода C2 с образованием 1,2-дигидроксииндолизидина. Наконец, 8-гидроксильная группа вводится посредством эпимеризации по C-8a с образованием свайнсонина. Шнайдер и др. предположили, что окисление происходит при C-8a с образованием иона иминия . Восстановление с β-границы тогда привело бы к R-конфигурации свайнсонина, в отличие от S-конфигурации слафрамина , другого индолизидинового алкалоида, биосинтез которого подобен биосинтезу свайнсонина в первой половине пути и также показан выше вместе с биосинтезом свайнсонина. Случай, при котором происходят окисление и восстановление в связи с введением гидроксильных групп в положения С2 и С8, все еще изучается. [13]
Путь биосинтеза свайнсонина также был исследован на рябчике Диабло ( Astragalus oxyphysus ). Путем обнаружения (1,8а- транс )-1-гидроксииндолизидина и (1,8а- транс -1,2- цис )-1,2-дигидроксииндолизидина — двух предшественников свайнсонина в грибковом пути — в побегах растения. , Харрис и др. предположили, что путь биосинтеза свайнсонина у локсовика почти идентичен пути биосинтеза сваинсонина у грибов. [13]
Синтез
[ редактировать ]Несмотря на небольшой размер свайзонина, синтез этой молекулы и ее аналогов весьма сложен из-за наличия четырех хиральных центров. В большинстве случаев синтез подразумевает использование сахаров, хиральных аминокислот в качестве исходных соединений или хиральных катализаторов для индуцирования хиральности. Синтез свайнсонина был систематизирован по трем общим предшественникам: 8-окси-гексагидроиндолизинам, N -защищенным-3-окси-2- замещенные пиперидины и 2-замещенные пирролидин-3,4-защищенные диолы. [14]
Потери скота
[ редактировать ]Поскольку хроническая интоксикация разнообразные неврологические расстройства сваинсонином вызывает у домашнего скота , [15] эти виды растений известны под общим названием локусы . Другие последствия интоксикации включают снижение аппетита и, как следствие, замедление роста молодых животных и потерю веса у взрослых, а также прекращение воспроизводства (потеря либидо, потеря фертильности и аборты). [16]
Возможное использование
[ редактировать ]Свайнсонин обладает потенциалом для лечения рака, такого как глиома. [17] и рак желудка . [18] Однако клинические испытания II фазы GD0039 (гидрохлоридной соли свайнсонина) на 17 пациентах с карциномой почки оказались разочаровывающими. [19] Активность свайнсонина против опухолей объясняется его стимуляцией макрофагов . [20]
Свайнсонин также потенциально может использоваться в качестве вспомогательного средства для противораковых препаратов и других используемых методов лечения. У мышей свайнсонин снижает токсичность доксорубицина , что позволяет предположить, что свайнсонин может позволить использовать более высокие дозы доксорубицина. [21] [22] Свайнсонин может способствовать восстановлению костного мозга , поврежденного некоторыми видами лечения рака. [23] [24]
Молекулярный механизм
[ редактировать ]Было высказано предположение, что ингибирующее действие сваинсонина на маннозидазу II Гольджи (GMII) обусловлено его способностью связываться в связывающем кармане GMII аналогично природному субстрату GMII в его переходном состоянии. [25] Позже было показано, что характер связывания молекулы свайнсонина напоминает характер связывания маннозного комплекса Михаэлиса , и только протонированная молекула свайнсонина с положительным зарядом связывается аналогичным образом с субстратом в его переходном состоянии. [26] Фактическое состояние, в котором сваинсонин связывается с маннозидазой, остается неопределенным и, скорее всего, зависит от pH, при котором работает фермент. [26]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «NCATS Inxight: Наркотики» . Drugs.ncats.io . Проверено 22 января 2020 г.
- ^ Стегельмейер Б.Л., Молинье Р.Дж., Эльбейн А.Д., Джеймс Л.Ф. (май 1995 г.). «Поражения рябчика (Astragalus mollissimus), свайнсонина и кастаноспермина у крыс» . Ветеринарная патология . 32 (3): 289–98. дои : 10.1177/030098589503200311 . ПМИД 7604496 . S2CID 45016726 .
- ^ Перейти обратно: а б Дорлинг П.Р., Хакстейбл Ч.Р., Колегейт С.М. (ноябрь 1980 г.). «Ингибирование лизосомальной альфа-маннозидазы свайнсонином, индолизидиновым алкалоидом, выделенным из Swainsona canescens » . Биохимический журнал . 191 (2): 649–51. дои : 10.1042/bj1910649 . ПМЦ 1162258 . ПМИД 6786280 .
- ^ Чжан Л., Ву Р., Мур, Л.А., Го, К., Чжао, X., Мэн, Х., Ян, Д., Чжан, X., Гуань, Х., Хань, Г. и Guo, B., 2023. Сборка высококачественных геномов локуса Oxytropis ochrocephala и его эндофита Alternaria oxytropis предоставляет новые доказательства их симбиотических отношений и биосинтеза свайнсонина . Ресурсы молекулярной экологии, 23 (1), стр. 253-272.
- ^ Лу, Хао; Цюань, Хайюнь; Жэнь, Чжэньхуэй; Ван, Шуай; Сюэ, Жуйсюй; Чжао, Баоюй (2016). «Геном Undifilum oxytropis дает представление о биосинтезе и локоизме свайнсонина» . Научные отчеты . 6 (1): 30760. Бибкод : 2016NatSR...630760L . дои : 10.1038/srep30760 . ISSN 2045-2322 . ПМЦ 4967851 . ПМИД 27477109 .
- ^ Сим, Ким Лан; Перри, Дэвид (1 сентября 1995 г.). «Продукция свайнсонина Metarhizium anisopliae определяется с помощью ферментативного анализа». Микологические исследования . 99 (9): 1078–1082. дои : 10.1016/S0953-7562(09)80776-4 .
- ^ Кук Д., Гарднер Д.Р., Грум Д., Пфистер Дж.А., Ральфс М.Х., Уэлч К.Д., Грин Б.Т. (февраль 2011 г.). «Взаимоотношения свайнсонина и эндофитов у Astragalus mollissimus и Astragalus lentiginosus». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 59 (4): 1281–7. дои : 10.1021/jf103551t . ПМИД 21214242 .
- ^ Гарднер, доктор медицинских наук; Кук, Д. (2016). «Анализ свайнсонина и N-оксида свайнсонина как триметилсилильных производных методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии и их относительное присутствие в растениях, токсичных для домашнего скота». J Agric Food Chem . 64 (31): 6156–62. дои : 10.1021/acs.jafc.6b02390 . ПМИД 27436221 .
- ^ Кук Д., Болье В.Т., Мотт И.В., Рит-Корреа Ф., Гарднер Д.Р., Грум Д., Пфистер Дж.А., Клей К., Марколонго-Перейра К. (апрель 2013 г.). «Продукция алкалоида свайнсонина грибковым эндосимбионтом отряда Ascomycete Chaetothyriales в хозяине Ipomoea carnea». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 61 (16): 3797–803. дои : 10.1021/jf4008423 . ПМИД 23547913 .
- ^ Барбоза, Россемберг К.; Рит-Корреа, Франклин; Лима, Эвертон Ф.; Медейрос, Розан М.Т.; Гуедес, Карла М.Р.; Гарднер, Дейл Р.; Молинье, Рассел Дж.; Мело, Лусио Э.Х. (2007). «Экспериментальное отравление свайнсонином у коз, проглотивших Ipomoea sericophylla и Ipomoea riedelii (Convolvulaceae)» . Бразильские ветеринарные исследования . 27 (10): 409–414. дои : 10.1590/S0100-736X2007001000004 . ISSN 0100-736X .
- ^ Мендонса, Фабио С.; Силва Фильо, Гивальдо Б.; Чавес, Хисадора А.С.; Айрес, Лорена Д.А.; Брага, Тайза К.; Гарднер, Дейл Р.; Кук, Дэниел; Буриль, Мария Т. (2018). «Обнаружение свайнсонина и калистегинов у видов Convolvulaceae из полузасушливого региона Пернамбуку» . Бразильские ветеринарные исследования . 38 (11): 2044–2051. дои : 10.1590/1678-5150-pvb-5945 . ISSN 1678-5150 .
- ^ Мендонса Ф.С., Альбукерке РФ, Эвенсио-Нето Х., Фрейтас С.Х., Дориа Р.Г., Боабаид Ф.М., Дримейер Д., Гарднер Д.Р., Рит-Корреа Ф., Колодел Э.М. (январь 2012 г.). «Альфа-маннозидоз у коз, вызванный свайнсонинсодержащим растением Ipomoea verbascoidea» . Журнал ветеринарных диагностических исследований . 24 (1): 90–5. дои : 10.1177/1040638711425948 . ПМИД 22362938 .
- ^ Перейти обратно: а б с Харрис, Констанс М.; Брюс К. Кэмпбелл; Рассел Дж. Молинье; Томас М. Харрис (1988). «Биосинтез свайнсонина в рябчике диабло (Astragalus oxyphyrus)». Буквы тетраэдра . 29 (38): 4815–4818. дои : 10.1016/S0040-4039(00)80616-4 .
- ^ Перейти обратно: а б Дрогалин Артем (21 июля 2022 г.). «Достижения в химии (-)-D-свайнсонина» . ХимияВыбрать . 7 (27). дои : 10.1002/slct.202201905 . ISSN 2365-6549 . S2CID 250930070 .
- ^ «МИЛЫЙ ГОРОШОК» . Сидней Морнинг Геральд . Национальная библиотека Австралии. 14 мая 1897 г. с. 5 . Проверено 16 мая 2014 г.
- ^ Пантер К.Е., Джеймс Л.Ф., Стегельмайер Б.Л., Ральфс М.Х., Пфистер Дж.А. (февраль 1999 г.). «Locoweeds: влияние на воспроизводство домашнего скота». Журнал природных токсинов . 8 (1): 53–62. ПМИД 10091128 .
- ^ Сунь Цзюй, Ян Х, Мяо С., Ли Цзиньпин, Ван Св, Чжу МЗ, Се Ю, Ван Дж.Б., Лю Цзи, Ян Ц (май 2009 г.). «Подавляющее действие свайнсонина на клетки глиомы C6 in vitro и in vivo». Фитомедицина . 16 (11): 1070–4. doi : 10.1016/j.phymed.2009.02.012 . ПМИД 19427771 .
- ^ Сунь Цзюй, Чжу М.З., Ван С.В., Мяо С., Се Ю.Х., Ван Дж.Б. (май 2007 г.). «Ингибирование роста рака желудка человека in vivo и in vitro свайнсонином». Фитомедицина . 14 (5): 353–9. doi : 10.1016/j.phymed.2006.08.003 . ПМИД 17097281 .
- ^ Шахин П.Е., Стадлер В., Элсон П., Нокс Дж., Винквист Э., Буковски Р.М. (декабрь 2005 г.). «Исследование фазы II эффективности и безопасности перорального приема GD0039 у пациентов с местно-распространенным или метастатическим почечно-клеточным раком». Исследуемые новые лекарства . 23 (6): 577–81. дои : 10.1007/s10637-005-0793-z . ПМИД 16034517 . S2CID 33471927 .
- ^ Дас ПК, Робертс Дж.Д., Уайт С.Л., Олден К. (1995). «Активация резидентных тканеспецифичных макрофагов свайнсонином». Онкологические исследования . 7 (9): 425–33. ПМИД 8835286 .
- ^ Оредип О.А., Фурберт-Харрис П.М., Ланиян И., Грин В.Р., Гриффин В.М., Шридхар Р. (ноябрь 2003 г.). «Мыши, которым вводили свайнсонин, защищены от летальности, вызванной доксорубицином». Клеточная и молекулярная биология (Нуази-ле-Гран, Франция) . 49 (7): 1089–99. ПМИД 14682391 .
- ^ Оредип О.А., Фурберт-Харрис П.М., Ланиян И., Грин В.Р., Гриффин В.М., Шридхар Р. (ноябрь 2003 г.). «Совместное введение сваинсонина и доксорубицина снижает летальность у мышей, вызванную доксорубицином». Клеточная и молекулярная биология (Нуази-ле-Гран, Франция) . 49 (7): 1037–48. ПМИД 14682385 .
- ^ Оредипе О.А., Фурберт-Харрис П.М., Ланиян И., Гриффин В.М., Шридхар Р. (октябрь 2003 г.). «Пределы стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток костного мозга мышей, получавших свайнсонин». Международная иммунофармакология . 3 (10–11): 1537–47. дои : 10.1016/S1567-5769(03)00186-3 . ПМИД 12946451 .
- ^ Кляйн Дж.Л., Робертс Дж.Д., Джордж М.Д., Курцберг Дж., Бретон П., Черманн Дж.К., Олден К. (апрель 1999 г.). «Свайнсонин защищает кроветворные системы как мыши, так и человека от химиотерапевтической токсичности» . Британский журнал рака . 80 (1–2): 87–95. дои : 10.1038/sj.bjc.6690326 . ПМК 2363022 . ПМИД 10389983 .
- ^ Петерсен, Луис; Ардеволь, Альберт; Ровира, Карме; Рейли, Питер Дж. (23 июня 2010 г.). «Молекулярный механизм стадии гликозилирования, катализируемой α-маннозидазой Гольджи II: исследование метадинамики QM/MM» . Журнал Американского химического общества . 132 (24): 8291–8300. дои : 10.1021/ja909249u . ПМИД 20504027 .
- ^ Перейти обратно: а б Сладек, В.; Коня, Дж.; Токива, Х. (2017). «Анализ in silico переключения паттерна взаимодействия при связывании лиганд-рецептор в α-маннозидазе II Гольджи, индуцированном протонированными состояниями ингибиторов». Физическая химия Химическая физика . 19 (19): 12527–12537. Бибкод : 2017PCCP...1912527S . дои : 10.1039/c7cp01200d . ПМИД 28470253 .
