Лолитрем Б
![]() | |
Имена | |
---|---|
Название ИЮПАК (3S,4aR,4bR,5aS,5bS,16bS,18aS,19aS)-5b-Гидрокси-1,1,10,10,12,12,16b,16c-октаметил-3-(2-метил-1-пропен) -1-ил)-1,4а,4b,6,7,7а,9,9а,10,12,12а,16,16b,16c,17,18,18а,19а-октадекагидро-5bH-[2]бензофуро [5,6-e][1,3]диоксино[5,4 : 2',3']оксирено[4',4a']хромено[5',6':6,7]индено[1,2- б]индол-13(8H)-он | |
Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
ХимическийПаук | |
КЕГГ | |
ПабХим CID | |
НЕКОТОРЫЙ | |
Характеристики | |
C42H55NOC42H55NO7 | |
Молярная масса | 685.8886 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). |
Лолитрем Б — один из многих токсинов, вырабатываемых грибом Epichloë festucae var. lolii ), произрастающий на Lolium perenne (райграсе многолетнем). Гриб симбиотичен с райграсом; он не вредит растению, а вырабатываемые им токсины убивают насекомых, питающихся райграсом. Лолитрем Б является одним из таких токсинов, но он также вреден для млекопитающих. В побегах и цветках зараженного райграса особенно высока концентрация лолитрема Б, и когда скот поедает его в слишком большом количестве, у него шатается райграс многолетний . При малых дозах у животных появляется тремор, при более высоких — шатание, а при еще более высоких — животные парализуются и погибают. Кровяное давление у животных также повышается. Эффект лолитрема Б проявляется медленно и медленно угасает, поскольку после употребления райграса он откладывается в жире. Это заболевание особенно распространено в Новой Зеландии и Австралии, где селекционеры растений пытаются вывести штаммы грибов, которые производят токсины, вредные только для вредителей, но не для млекопитающих.
Лолитрем Б влияет на своего рода ионные каналы, называемые BK-каналами . Эти каналы обычно временно открываются, чтобы позволить нейронам и другим электрически чувствительным клеткам, например некоторым сердечным клеткам, «перезагрузиться» после срабатывания; лолитрем Б блокирует их, предотвращая повторную активацию нейрона или сердечной клетки. Это влияет на работу нервов и сердца. Канал также участвует в расслаблении кровеносных сосудов, а блокирование канала приводит к сужению кровеносных сосудов, повышая кровяное давление.
Этимология
[ редактировать ]Токсин Лолитрем B получил первую часть своего названия («Loli») от гриба-хозяина ( Lolium perenne ), среднюю часть («trem») из-за сотрясений, которые, как известно, вызывает токсин, а последняя часть его названия («B») как часть способа различать разные лолитремы на основе их различий в химической структуре (см. «Химия»).
Источники
[ редактировать ]Лолитрем Б обнаружен в райграсе многолетнем, зараженном грибом E. f. лоли [1] (ранее Neotyphodium lolii ). [2] Этот гриб является эндофитом ; часть своего жизненного цикла он живет внутри растений, растущих между растительными клетками; он наиболее распространен в стебле райграса . [1] Гриб вырабатывает лолитрем B, один из нескольких микотоксинов , которые убивают вредителей, но которые также могут быть нейротоксинами для млекопитающих. [1]
Токсичность
[ редактировать ]При поедании животными стеблей райграса, зараженных E. f. lolii, у них возникает состояние, называемое пошатыванием многолетнего райграса ; при легком отравлении у животных появляется тремор, а при тяжелом отравлении они шатаются и падают в обморок. [1] [3] У лошадей наблюдается тремор мышц глазного яблока, который усиливается во время еды и физических упражнений. [4] Лолитрем Б также может увеличивать частоту сердечных сокращений, артериальное давление, частоту дыхания и нарушать процесс пищеварения. [5] [6] Лолитремы выделяются среди треморгенных нейротоксинов, поскольку оказывают длительное влияние на двигательную функцию и частоту сердечных сокращений. Тремор может длиться часами, а при высоких концентрациях может привести к смерти. У животных лолитрем Б чаще вызывает смерть в результате несчастных случаев, таких как падение в пруд. Нейротоксические эффекты можно полностью обратить вспять. [7]
Порог токсичности варьирует в зависимости от вида животных: для овец установлено пороговое значение 1,8-2,0 мг/кг, для крупного рогатого скота 1,55 мг/кг. [3] [7] Измерение концентрации лолитрема B в жировой ткани можно использовать для оценки количества потребляемого лолитрема B, а также для определения причины смерти крупного рогатого скота с неврологическими симптомами. [6] [8] Лолитрем Б, вероятно, действует синергично с эрготамином, усиливая сокращение гладких мышц. [9]
Эпидемиология
[ редактировать ]Э. ф. lolii поражает райграс во всем мире, но случаи поражения многолетнего райграса редки за пределами Австралии и Новой Зеландии; Причины этого неясны, но, возможно, они связаны с целенаправленным отбором зараженного эндофитами райграса селекционерами, которые ценят его устойчивость к вредителям, которые более распространены в Австралии и Новой Зеландии, чем где-либо еще, а также с практикой монокультуры фермерами в Австралии. эти страны. [1]
Профилактика
[ редактировать ]Селекционеры растений работали с микологами в Австралии и Новой Зеландии над созданием штаммов грибов, которые производят микотоксины, токсичные для вредителей, но не для млекопитающих. [1] До тех пор, пока они не станут коммерческими, лучшей профилактикой является отказ от выпаса скота на райграсе во время появления стеблей и во время цветения растения (наибольшие концентрации наблюдаются в зрелых соцветиях и у основания растения), а также избегание чрезмерного выпаса; как только воздействие лолитрема Б прекращается, симптомы постепенно уменьшаются. [1]
Фармакология
[ редактировать ]Лолитрем Б быстро выводится из сыворотки, период полувыведения составляет 14 минут. [10] Лолитрем Б плохо растворим, после приема внутрь обычно откладывается в жире и медленно высвобождается; Вероятно, именно поэтому его эффект проявляется медленно и сохраняется после прекращения приема внутрь. [1] Чем больше потребляется, тем больше откладывается в жир. [11] [12]
Лолитрем B нацелен на активируемые кальцием калиевые каналы с большой проводимостью ( каналы BK ) и, в частности, на субъединицу α (hSlo) каналов BK . [1] Эти каналы временно открываются, чтобы позволить нейронам «перезагрузиться» после срабатывания; лолитрем Б блокирует их, предотвращая повторную активацию нейрона после его деполяризации , что при низких дозах приводит к тремору, а при высоких — к параличу и смерти. [1]
Сайт связывания лолитрема B, вероятно, расположен в этой α-субъединице. [13] [14] При добавлении лолитрема B поток калия быстро прекращается, и это ингибирование не может быть устранено вымыванием (это изменение возможно для паксиллина ). Однако с течением времени лолитрем В медленно диссоциирует от места связывания. Ингибирование лолитремом В зависит от концентрации кальция. Концентрация с половиной максимального ингибирования ( IC 50 ) для hSlo составила 3,7 ± 0,4 нМ. Лолитрем Б является более сильным нейротоксином in vitro по сравнению с паксиллином . [10] [13] [14]
Лолитрем B предпочтительно блокирует открытую конфигурацию BK-каналов , поскольку при высоких концентрациях кальция, способствующих открытию BK-каналов , кажущееся сродство увеличивается в три раза. [15] [16] Ингибирование лолитремом В и его сродство различаются в зависимости от концентрации кальция. Лолитрем B имеет самое высокое сродство к каналам BK , когда существует высокая вероятность открытой конформации, например, когда кальций связывается с сайтами с высоким сродством. Торможение происходит, когда каналы находятся в открытом состоянии. [15]
BK-каналы противодействуют вазоконстрикции кровеносных сосудов, что приводит к вазорелаксации. Блокировка каналов приводит к сужению сосудов и повышению артериального давления. [17] α- субъединица BK-канала экспрессируется в мышечной и нервной тканях, а BK-каналы широко распространены в головном мозге. [18] Каналы BK модулируют высвобождение нейромедиаторов, форму потенциала действия и повторяющиеся импульсы. [19] Торможение каналов может объяснить, почему происходит повышенное высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, что приводит к тремору, атаксии, гиперчувствительности, усилению сокращения гладких мышц толстой кишки и увеличению частоты сердечных сокращений. [5] [9] [20]
Химия
[ редактировать ]Лолитрем Б — самый мощный представитель семейства лолитремов. [1] Он содержит индол - дитерпеновое звено, а также реакционноспособную эпоксидную группу. [21]
Структурно он похож на паксиллин , который является родственным индуктором тремора. [22] Есть несколько лолитремов, которые помечены буквой. Разница между ними заключается в положении и количестве арильных и гидроксильных заместителей, а также отсутствии или наличии I-кольца. Кольцо I, по-видимому, необходимо для возникновения продолжительного тремора. [23] Промежуточные метаболиты, такие как терпендолы и паспалин, могут стать лолитремами путем добавления двух колец (А и В) в положениях С20-С21 к индольному фрагменту молекулы. [24]
Биосинтез
[ редактировать ]Для производства лолитремов, включая B, требуется 10 различных генов. [25] на локусе (т. локус LTM ), который организован в три кластера. Эти кластеры разделены большими последовательностями, богатыми АТ. Кластер 1 содержит гены ltmG, ltmK и ltmM. Кластер 2 содержит ltmP, ltmF, ltmB, ltmQ и ltmC, а кластер 3 ltmE и ltmJ. Четыре гена из кластера 2 являются ортологами функционально охарактеризованных генов паксиллина, что означает, что гены имеют гомологичные последовательности. Гены в кластере 3, по-видимому, уникальны для рода Epichloë . [26] [27] Большая часть этих исследований синтеза лолитрема была проведена группой Янга, включая Young et al 2005, 2006 и 2009. Young et al 2009 предсказывают различия в способности к синтезу индол-дитерпена между видами Epichloë . [25]
См. также
[ редактировать ]- Пенитрем А - структурно родственный грибковый нейротоксин, обнаруженный в райграсе.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Филипп, Дж. (15 февраля 2016 г.). «Лолитрем Б и индол-дитерпеновые алкалоиды, продуцируемые эндофитными грибами рода Epichloë , и их токсическое воздействие на домашний скот» . Токсины . 8 (2): 47. doi : 10.3390/toxins8020047 . ПМК 4773800 . ПМИД 26891327 .
- ^ Лейхтманн, Адриан; Бэкон, Чарльз В.; Шардл, Кристофер Л.; Уайт, Джеймс Ф.; Тадыч, Мариуш (01 марта 2014 г.). «Номенклатурное приведение видов Neotyphodium к роду Epichloë » . Микология . 106 (2): 202–215. дои : 10.3852/13-251 . ПМИД 24459125 . S2CID 25222557 .
- ^ Jump up to: а б Чик, PR (11 октября 2016 г.). «Эндогенные токсины и микотоксины кормовых трав и их влияние на животноводство» . Журнал зоотехники . 73 (3): 909–918. дои : 10.2527/1995.733909x . ISSN 0021-8812 . ПМИД 7608026 . Архивировано из оригинала 10 октября 2016 г. Проверено 9 октября 2016 г.
- ^ Джонстон, ЛК; Мэйхью, И.Г.; Флетчер, ЛР (1 мая 2012 г.). «Клиническое проявление интоксикации лолитремом Б (райграсом многолетним) у лошадей». Ветеринарный журнал лошадей . 44 (3): 304–309. дои : 10.1111/j.2042-3306.2011.00439.x . ISSN 2042-3306 . ПМИД 21793878 .
- ^ Jump up to: а б МакЛИ, Л.М.; СМИТ, Б.Л.; МУНДЕЙ-ФИНЧ, Южная Каролина (1 апреля 1999 г.). «Треморгенные микотоксины паксиллин, пенитрем и лолитрем В, нетреморгенный 31-эпилотрем В и электромиографическая активность ретикулума и рубца овец». Исследования в области ветеринарии . 66 (2): 119–127. дои : 10.1053/rvsc.1998.0253 . ПМИД 10208889 .
- ^ Jump up to: а б Фишер, MJ; Бонерт, Д.В.; Акерман, CJ; Шауэр, CS; ДельКурто, Т.; Крейг, AM; Ванзант, ES; Хармон, ДЛ; Шрик, ФН (01 июля 2004 г.). «Оценка соломы райграса многолетнего как источника корма для жвачных животных» . Журнал зоотехники . 82 (7): 2175–84. дои : 10.2527/2004.8272175x . ISSN 1525-3163 . ПМИД 15309967 . Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 г. Проверено 9 октября 2016 г.
- ^ Jump up to: а б Галлахер, RT; Хоукс, AD (1986). «Мощные треморгенные нейротоксины лолитрем B и афлатрем: сравнение реакции тремора у мышей». Эксперименты . 42 (7): 823–825. дои : 10.1007/BF01941539 . ISSN 0014-4754 . ПМИД 3732493 . S2CID 32692691 .
- ^ Тор-Агбидье, Дж.; Блайт, LL; Крейг, AM (1 июня 2001 г.). «Корреляция эндофитных токсинов (эрговалина и лолитрема Б) с клинической картиной заболевания: овсяница стопа и райграс многолетний». Ветеринарная и человеческая токсикология . 43 (3): 140–146. ISSN 0145-6296 . ПМИД 11383653 .
- ^ Jump up to: а б Далзиел, Дж. Э.; Данстан, Кентукки; Финч, Южная Каролина (1 ноября 2013 г.). «Комбинированное воздействие грибковых алкалоидов на перистальтику кишечника на модели крыс in vitro» . Журнал зоотехники . 91 (11): 5177–5182. дои : 10.2527/jas.2013-6449 . ISSN 1525-3163 . ПМИД 23989880 .
- ^ Jump up to: а б «Распределение лолитрема Б и эрговалина после внутрибрюшного болюсного введения кормящей козе» (PDF) . Совещания по исследованию жвачных животных . 11 .
- ^ Миядзаки, Сигэру; Ишизаки, Икуми; Ишизака, Масуми; Канбара, Тадаши; Исигуро-Такеда, Юрико (1 июля 2004 г.). «Остаток лолитрема Б в жировых тканях крупного рогатого скота, потребляющего зараженную эндофитами солому многолетнего райграса». Журнал ветеринарных диагностических исследований . 16 (4): 340–342. дои : 10.1177/104063870401600416 . ISSN 1040-6387 . ПМИД 15305749 .
- ^ Финч, Южная Каролина; Флетчер, ЛР; Бабу, СП (01 января 2012 г.). «Оценка остатков эндофитных токсинов в овечьем жире». Новозеландский ветеринарный журнал . 60 (1): 56–60. дои : 10.1080/00480169.2011.634746 . ISSN 0048-0169 . ПМИД 22175431 . S2CID 5498335 .
- ^ Jump up to: а б Далзил, Джули Э.; Финч, Сара С.; Данлоп, Джеймс (15 марта 2005 г.). «Грибковый нейротоксин лолитрем B ингибирует функцию калиевых каналов с большой проводимостью человека, активируемых кальцием». Письма по токсикологии . 155 (3): 421–426. дои : 10.1016/j.toxlet.2004.11.011 . ПМИД 15649626 .
- ^ Jump up to: а б Имлах, Венди Л.; Финч, Сара С.; Данлоп, Джеймс; Мередит, Андреа Л.; Олдрич, Ричард В.; Далзил, Джули Э. (12 ноября 2008 г.). «Молекулярный механизм «шатания райграса», неврологического расстройства K-каналов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 327 (3): 657–664. дои : 10.1124/jpet.108.143933 . ПМИД 18801945 . S2CID 16508546 .
- ^ Jump up to: а б Имлах, Венди Л.; Финч, Сара С.; Чжан, Яньли; Данлоп, Джеймс; Далзил, Джули Э. (01 апреля 2011 г.). «Механизм действия лолитрема B, токсина, полученного из грибковых эндофитов, который ингибирует Ca2+-активируемые K+-каналы с большой проводимостью BK». Токсикон . 57 (5): 686–694. дои : 10.1016/j.токсикон.2011.01.013 . ПМИД 21300077 .
- ^ Цзэн, Сюй-Хуэй; Ся, Сяо-Мин; Лингл, Кристофер Дж. (01 марта 2005 г.). «Чувствительность активации BK-канала к двухвалентным катионам подтверждает существование трех различных сайтов связывания» . Журнал общей физиологии . 125 (3): 273–286. дои : 10.1085/jgp.200409239 . ISSN 0022-1295 . ПМК 2234011 . ПМИД 15738049 .
- ^ Брейден, Дж. Э.; Нельсон, Монтана (24 апреля 1992 г.). «Регуляция артериального тонуса путем активации кальций-зависимых калиевых каналов». Наука . 256 (5056): 532–535. Бибкод : 1992Sci...256..532B . дои : 10.1126/science.1373909 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 1373909 .
- ^ Кнаус, Х.Г. (1996). «Распределение Ca2+-активируемых K+-каналов с высокой проводимостью в мозге крыс: нацеливание на аксоны и нервные окончания» . Журнал неврологии . 16 (3): 955–963. doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-03-00955.1996 . ПМК 6578788 . ПМИД 8558264 .
- ^ Шао, Ли-Ронг; Халворсруд, Рагнхильд; Борг-Грэм, Лайл; Шторм, Йохан Ф. (1 ноября 1999 г.). «Роль Ca2+-зависимых K+-каналов BK-типа в расширении спайков во время повторяющихся импульсов в пирамидных клетках гиппокампа крысы» . Журнал физиологии . 521 (1): 135–146. дои : 10.1111/j.1469-7793.1999.00135.x . ISSN 1469-7793 . ПМК 2269638 . ПМИД 10562340 .
- ^ Мантл, П.Г. «Высвобождение нейротрансмиттеров аминокислот из цереброкортикальных синаптосом овец с тяжелыми поражениями райграса в Новой Зеландии». Исследования в области ветеринарии . 34 .
- ^ Галлахер, RT; Уайт, EP; Мортимер, PH (1 октября 1981 г.). «Райграс Штеггерс: Выделение мощных нейротоксинов лолитрема А и Лолитрема Б из пастбищ, на которых растут шатеры». Новозеландский ветеринарный журнал . 29 (10): 189–190. дои : 10.1080/00480169.1981.34843 . ISSN 0048-0169 . ПМИД 6950333 .
- ^ Майлз, Кристофер О.; Уилкинс, Алистер Л.; Галлахер, Рекс Т.; Хоукс, Аллан Д.; Мандей, Сара С.; Тауэрс, Нил Р. (1 февраля 1992 г.). «Синтез и треморгенность пакситриолов и лолитриола: возможные биосинтетические предшественники лолитрема B». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 40 (2): 234–238. дои : 10.1021/jf00014a013 . ISSN 0021-8561 .
- ^ Мандей-Финч, Сара С.; Уилкинс, Алистер Л.; Майлз, Кристофер О.; Томода, Хироши; Омура, Сатоши (1 января 1997 г.). «Выделение и выяснение структуры лолилина, возможного биосинтетического предшественника семейства лолитремов треморгенных микотоксинов». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 45 (1): 199–204. дои : 10.1021/jf960396r . ISSN 0021-8561 .
- ^ Янг, Кэролайн А.; Таппер, Брайан А.; Мэй, Кимберли; Мун, Кристина Д.; Шардл, Кристофер Л.; Скотт, Барри (1 апреля 2009 г.). «Способность биосинтеза индол-дитерпена эндофитов эпихлои , предсказанная с помощью ltm анализа генов » . Прикладная и экологическая микробиология . 75 (7): 2200–2211. Бибкод : 2009ApEnM..75.2200Y . дои : 10.1128/АЕМ.00953-08 . ISSN 0099-2240 . ПМЦ 2663189 . ПМИД 19181837 .
- ^ Jump up to: а б Смит, К. Майкл; Клемент, Стивен Л. (07 января 2012 г.). «Молекулярные основы устойчивости растений к членистоногим». Ежегодный обзор энтомологии . 57 (1). Годовые обзоры : 309–328. doi : 10.1146/annurev-ento-120710-100642 . ISSN 0066-4170 .
- ^ Янг, Кэролайн А.; Фелитти, Сильвина; Шилдс, Кэтрин; Шпангенберг, немец; Джонсон, Ричард Д.; Брайан, Грегори Т.; Сайкиа, Санджай; Скотт, Барри (01 октября 2006 г.). «Сложный кластер генов биосинтеза индол-дитерпенов у травяного эндофита Neotyphodium lolii ». Грибковая генетика и биология . 43 (10): 679–693. дои : 10.1016/j.fgb.2006.04.004 . ПМИД 16765617 .
- ^ Янг, Калифорния; Брайант, МК; Кристенсен, MJ; Таппер, бакалавр искусств; Брайан, GT; Скотт, Б. (1 июля 2005 г.). «Молекулярное клонирование и генетический анализ экспрессируемого симбиозом кластера генов биосинтеза лолитрема из мутуалистического эндофита райграса многолетнего». Молекулярная генетика и геномика . 274 (1): 13–29. дои : 10.1007/s00438-005-1130-0 . ISSN 1617-4615 . ПМИД 15991026 . S2CID 24611433 .