Jump to content

Лолитрем Б

Лолитрем Б
Имена
Название ИЮПАК
(3S,4aR,4bR,5aS,5bS,16bS,18aS,19aS)-5b-Гидрокси-1,1,10,10,12,12,16b,16c-октаметил-3-(2-метил-1-пропен) -1-ил)-1,4а,4b,6,7,7а,9,9а,10,12,12а,16,16b,16c,17,18,18а,19а-октадекагидро-5bH-[2]бензофуро [5,6-e][1,3]диоксино[5,4 : 2',3']оксирено[4',4a']хромено[5',6':6,7]индено[1,2- б]индол-13(8H)-он
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
ХимическийПаук
КЕГГ
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
C42H55NOC42H55NO7
Молярная масса 685.8886
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Лолитрем Б — один из многих токсинов, вырабатываемых грибом Epichloë festucae var. lolii ), произрастающий на Lolium perenne (райграсе многолетнем). Гриб симбиотичен с райграсом; он не вредит растению, а вырабатываемые им токсины убивают насекомых, питающихся райграсом. Лолитрем Б является одним из таких токсинов, но он также вреден для млекопитающих. В побегах и цветках зараженного райграса особенно высока концентрация лолитрема Б, и когда скот поедает его в слишком большом количестве, у него шатается райграс многолетний . При малых дозах у животных появляется тремор, при более высоких — шатание, а при еще более высоких — животные парализуются и погибают. Кровяное давление у животных также повышается. Эффект лолитрема Б проявляется медленно и медленно угасает, поскольку после употребления райграса он откладывается в жире. Это заболевание особенно распространено в Новой Зеландии и Австралии, где селекционеры растений пытаются вывести штаммы грибов, которые производят токсины, вредные только для вредителей, но не для млекопитающих.

Лолитрем Б влияет на своего рода ионные каналы, называемые BK-каналами . Эти каналы обычно временно открываются, чтобы позволить нейронам и другим электрически чувствительным клеткам, например некоторым сердечным клеткам, «перезагрузиться» после срабатывания; лолитрем Б блокирует их, предотвращая повторную активацию нейрона или сердечной клетки. Это влияет на работу нервов и сердца. Канал также участвует в расслаблении кровеносных сосудов, а блокирование канала приводит к сужению кровеносных сосудов, повышая кровяное давление.

Этимология

[ редактировать ]

Токсин Лолитрем B получил первую часть своего названия («Loli») от гриба-хозяина ( Lolium perenne ), среднюю часть («trem») из-за сотрясений, которые, как известно, вызывает токсин, а последняя часть его названия («B») как часть способа различать разные лолитремы на основе их различий в химической структуре (см. «Химия»).

Источники

[ редактировать ]

Лолитрем Б обнаружен в райграсе многолетнем, зараженном грибом E. f. лоли [1] (ранее Neotyphodium lolii ). [2] Этот гриб является эндофитом ; часть своего жизненного цикла он живет внутри растений, растущих между растительными клетками; он наиболее распространен в стебле райграса . [1] Гриб вырабатывает лолитрем B, один из нескольких микотоксинов , которые убивают вредителей, но которые также могут быть нейротоксинами для млекопитающих. [1]

Токсичность

[ редактировать ]

При поедании животными стеблей райграса, зараженных E. f. lolii, у них возникает состояние, называемое пошатыванием многолетнего райграса ; при легком отравлении у животных появляется тремор, а при тяжелом отравлении они шатаются и падают в обморок. [1] [3] У лошадей наблюдается тремор мышц глазного яблока, который усиливается во время еды и физических упражнений. [4] Лолитрем Б также может увеличивать частоту сердечных сокращений, артериальное давление, частоту дыхания и нарушать процесс пищеварения. [5] [6] Лолитремы выделяются среди треморгенных нейротоксинов, поскольку оказывают длительное влияние на двигательную функцию и частоту сердечных сокращений. Тремор может длиться часами, а при высоких концентрациях может привести к смерти. У животных лолитрем Б чаще вызывает смерть в результате несчастных случаев, таких как падение в пруд. Нейротоксические эффекты можно полностью обратить вспять. [7]

Порог токсичности варьирует в зависимости от вида животных: для овец установлено пороговое значение 1,8-2,0 мг/кг, для крупного рогатого скота 1,55 мг/кг. [3] [7] Измерение концентрации лолитрема B в жировой ткани можно использовать для оценки количества потребляемого лолитрема B, а также для определения причины смерти крупного рогатого скота с неврологическими симптомами. [6] [8] Лолитрем Б, вероятно, действует синергично с эрготамином, усиливая сокращение гладких мышц. [9]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Э. ф. lolii поражает райграс во всем мире, но случаи поражения многолетнего райграса редки за пределами Австралии и Новой Зеландии; Причины этого неясны, но, возможно, они связаны с целенаправленным отбором зараженного эндофитами райграса селекционерами, которые ценят его устойчивость к вредителям, которые более распространены в Австралии и Новой Зеландии, чем где-либо еще, а также с практикой монокультуры фермерами в Австралии. эти страны. [1]

Профилактика

[ редактировать ]

Селекционеры растений работали с микологами в Австралии и Новой Зеландии над созданием штаммов грибов, которые производят микотоксины, токсичные для вредителей, но не для млекопитающих. [1] До тех пор, пока они не станут коммерческими, лучшей профилактикой является отказ от выпаса скота на райграсе во время появления стеблей и во время цветения растения (наибольшие концентрации наблюдаются в зрелых соцветиях и у основания растения), а также избегание чрезмерного выпаса; как только воздействие лолитрема Б прекращается, симптомы постепенно уменьшаются. [1]

Фармакология

[ редактировать ]

Лолитрем Б быстро выводится из сыворотки, период полувыведения составляет 14 минут. [10] Лолитрем Б плохо растворим, после приема внутрь обычно откладывается в жире и медленно высвобождается; Вероятно, именно поэтому его эффект проявляется медленно и сохраняется после прекращения приема внутрь. [1] Чем больше потребляется, тем больше откладывается в жир. [11] [12]

Лолитрем B нацелен на активируемые кальцием калиевые каналы с большой проводимостью ( каналы BK ) и, в частности, на субъединицу α (hSlo) каналов BK . [1] Эти каналы временно открываются, чтобы позволить нейронам «перезагрузиться» после срабатывания; лолитрем Б блокирует их, предотвращая повторную активацию нейрона после его деполяризации , что при низких дозах приводит к тремору, а при высоких — к параличу и смерти. [1]

Сайт связывания лолитрема B, вероятно, расположен в этой α-субъединице. [13] [14] При добавлении лолитрема B поток калия быстро прекращается, и это ингибирование не может быть устранено вымыванием (это изменение возможно для паксиллина ). Однако с течением времени лолитрем В медленно диссоциирует от места связывания. Ингибирование лолитремом В зависит от концентрации кальция. Концентрация с половиной максимального ингибирования ( IC 50 ) для hSlo составила 3,7 ± 0,4 нМ. Лолитрем Б является более сильным нейротоксином in vitro по сравнению с паксиллином . [10] [13] [14]

Лолитрем B предпочтительно блокирует открытую конфигурацию BK-каналов , поскольку при высоких концентрациях кальция, способствующих открытию BK-каналов , кажущееся сродство увеличивается в три раза. [15] [16] Ингибирование лолитремом В и его сродство различаются в зависимости от концентрации кальция. Лолитрем B имеет самое высокое сродство к каналам BK , когда существует высокая вероятность открытой конформации, например, когда кальций связывается с сайтами с высоким сродством. Торможение происходит, когда каналы находятся в открытом состоянии. [15]

BK-каналы противодействуют вазоконстрикции кровеносных сосудов, что приводит к вазорелаксации. Блокировка каналов приводит к сужению сосудов и повышению артериального давления. [17] α- субъединица BK-канала экспрессируется в мышечной и нервной тканях, а BK-каналы широко распространены в головном мозге. [18] Каналы BK модулируют высвобождение нейромедиаторов, форму потенциала действия и повторяющиеся импульсы. [19] Торможение каналов может объяснить, почему происходит повышенное высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, что приводит к тремору, атаксии, гиперчувствительности, усилению сокращения гладких мышц толстой кишки и увеличению частоты сердечных сокращений. [5] [9] [20]

Лолитрем Б — самый мощный представитель семейства лолитремов. [1] Он содержит индол - дитерпеновое звено, а также реакционноспособную эпоксидную группу. [21]

Структурно он похож на паксиллин , который является родственным индуктором тремора. [22] Есть несколько лолитремов, которые помечены буквой. Разница между ними заключается в положении и количестве арильных и гидроксильных заместителей, а также отсутствии или наличии I-кольца. Кольцо I, по-видимому, необходимо для возникновения продолжительного тремора. [23] Промежуточные метаболиты, такие как терпендолы и паспалин, могут стать лолитремами путем добавления двух колец (А и В) в положениях С20-С21 к индольному фрагменту молекулы. [24]

Биосинтез

[ редактировать ]

Для производства лолитремов, включая B, требуется 10 различных генов. [25] на локусе (т. локус LTM ), который организован в три кластера. Эти кластеры разделены большими последовательностями, богатыми АТ. Кластер 1 содержит гены ltmG, ltmK и ltmM. Кластер 2 содержит ltmP, ltmF, ltmB, ltmQ и ltmC, а кластер 3 ltmE и ltmJ. Четыре гена из кластера 2 являются ортологами функционально охарактеризованных генов паксиллина, что означает, что гены имеют гомологичные последовательности. Гены в кластере 3, по-видимому, уникальны для рода Epichloë . [26] [27] Большая часть этих исследований синтеза лолитрема была проведена группой Янга, включая Young et al 2005, 2006 и 2009. Young et al 2009 предсказывают различия в способности к синтезу индол-дитерпена между видами Epichloë . [25]

См. также

[ редактировать ]
  • Пенитрем А - структурно родственный грибковый нейротоксин, обнаруженный в райграсе.
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Филипп, Дж. (15 февраля 2016 г.). «Лолитрем Б и индол-дитерпеновые алкалоиды, продуцируемые эндофитными грибами рода Epichloë , и их токсическое воздействие на домашний скот» . Токсины . 8 (2): 47. doi : 10.3390/toxins8020047 . ПМК   4773800 . ПМИД   26891327 .
  2. ^ Лейхтманн, Адриан; Бэкон, Чарльз В.; Шардл, Кристофер Л.; Уайт, Джеймс Ф.; Тадыч, Мариуш (01 марта 2014 г.). «Номенклатурное приведение видов Neotyphodium к роду Epichloë » . Микология . 106 (2): 202–215. дои : 10.3852/13-251 . ПМИД   24459125 . S2CID   25222557 .
  3. ^ Jump up to: а б Чик, PR (11 октября 2016 г.). «Эндогенные токсины и микотоксины кормовых трав и их влияние на животноводство» . Журнал зоотехники . 73 (3): 909–918. дои : 10.2527/1995.733909x . ISSN   0021-8812 . ПМИД   7608026 . Архивировано из оригинала 10 октября 2016 г. Проверено 9 октября 2016 г.
  4. ^ Джонстон, ЛК; Мэйхью, И.Г.; Флетчер, ЛР (1 мая 2012 г.). «Клиническое проявление интоксикации лолитремом Б (райграсом многолетним) у лошадей». Ветеринарный журнал лошадей . 44 (3): 304–309. дои : 10.1111/j.2042-3306.2011.00439.x . ISSN   2042-3306 . ПМИД   21793878 .
  5. ^ Jump up to: а б МакЛИ, Л.М.; СМИТ, Б.Л.; МУНДЕЙ-ФИНЧ, Южная Каролина (1 апреля 1999 г.). «Треморгенные микотоксины паксиллин, пенитрем и лолитрем В, нетреморгенный 31-эпилотрем В и электромиографическая активность ретикулума и рубца овец». Исследования в области ветеринарии . 66 (2): 119–127. дои : 10.1053/rvsc.1998.0253 . ПМИД   10208889 .
  6. ^ Jump up to: а б Фишер, MJ; Бонерт, Д.В.; Акерман, CJ; Шауэр, CS; ДельКурто, Т.; Крейг, AM; Ванзант, ES; Хармон, ДЛ; Шрик, ФН (01 июля 2004 г.). «Оценка соломы райграса многолетнего как источника корма для жвачных животных» . Журнал зоотехники . 82 (7): 2175–84. дои : 10.2527/2004.8272175x . ISSN   1525-3163 . ПМИД   15309967 . Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 г. Проверено 9 октября 2016 г.
  7. ^ Jump up to: а б Галлахер, RT; Хоукс, AD (1986). «Мощные треморгенные нейротоксины лолитрем B и афлатрем: сравнение реакции тремора у мышей». Эксперименты . 42 (7): 823–825. дои : 10.1007/BF01941539 . ISSN   0014-4754 . ПМИД   3732493 . S2CID   32692691 .
  8. ^ Тор-Агбидье, Дж.; Блайт, LL; Крейг, AM (1 июня 2001 г.). «Корреляция эндофитных токсинов (эрговалина и лолитрема Б) с клинической картиной заболевания: овсяница стопа и райграс многолетний». Ветеринарная и человеческая токсикология . 43 (3): 140–146. ISSN   0145-6296 . ПМИД   11383653 .
  9. ^ Jump up to: а б Далзиел, Дж. Э.; Данстан, Кентукки; Финч, Южная Каролина (1 ноября 2013 г.). «Комбинированное воздействие грибковых алкалоидов на перистальтику кишечника на модели крыс in vitro» . Журнал зоотехники . 91 (11): 5177–5182. дои : 10.2527/jas.2013-6449 . ISSN   1525-3163 . ПМИД   23989880 .
  10. ^ Jump up to: а б «Распределение лолитрема Б и эрговалина после внутрибрюшного болюсного введения кормящей козе» (PDF) . Совещания по исследованию жвачных животных . 11 .
  11. ^ Миядзаки, Сигэру; Ишизаки, Икуми; Ишизака, Масуми; Канбара, Тадаши; Исигуро-Такеда, Юрико (1 июля 2004 г.). «Остаток лолитрема Б в жировых тканях крупного рогатого скота, потребляющего зараженную эндофитами солому многолетнего райграса». Журнал ветеринарных диагностических исследований . 16 (4): 340–342. дои : 10.1177/104063870401600416 . ISSN   1040-6387 . ПМИД   15305749 .
  12. ^ Финч, Южная Каролина; Флетчер, ЛР; Бабу, СП (01 января 2012 г.). «Оценка остатков эндофитных токсинов в овечьем жире». Новозеландский ветеринарный журнал . 60 (1): 56–60. дои : 10.1080/00480169.2011.634746 . ISSN   0048-0169 . ПМИД   22175431 . S2CID   5498335 .
  13. ^ Jump up to: а б Далзил, Джули Э.; Финч, Сара С.; Данлоп, Джеймс (15 марта 2005 г.). «Грибковый нейротоксин лолитрем B ингибирует функцию калиевых каналов с большой проводимостью человека, активируемых кальцием». Письма по токсикологии . 155 (3): 421–426. дои : 10.1016/j.toxlet.2004.11.011 . ПМИД   15649626 .
  14. ^ Jump up to: а б Имлах, Венди Л.; Финч, Сара С.; Данлоп, Джеймс; Мередит, Андреа Л.; Олдрич, Ричард В.; Далзил, Джули Э. (12 ноября 2008 г.). «Молекулярный механизм «шатания райграса», неврологического расстройства K-каналов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 327 (3): 657–664. дои : 10.1124/jpet.108.143933 . ПМИД   18801945 . S2CID   16508546 .
  15. ^ Jump up to: а б Имлах, Венди Л.; Финч, Сара С.; Чжан, Яньли; Данлоп, Джеймс; Далзил, Джули Э. (01 апреля 2011 г.). «Механизм действия лолитрема B, токсина, полученного из грибковых эндофитов, который ингибирует Ca2+-активируемые K+-каналы с большой проводимостью BK». Токсикон . 57 (5): 686–694. дои : 10.1016/j.токсикон.2011.01.013 . ПМИД   21300077 .
  16. ^ Цзэн, Сюй-Хуэй; Ся, Сяо-Мин; Лингл, Кристофер Дж. (01 марта 2005 г.). «Чувствительность активации BK-канала к двухвалентным катионам подтверждает существование трех различных сайтов связывания» . Журнал общей физиологии . 125 (3): 273–286. дои : 10.1085/jgp.200409239 . ISSN   0022-1295 . ПМК   2234011 . ПМИД   15738049 .
  17. ^ Брейден, Дж. Э.; Нельсон, Монтана (24 апреля 1992 г.). «Регуляция артериального тонуса путем активации кальций-зависимых калиевых каналов». Наука . 256 (5056): 532–535. Бибкод : 1992Sci...256..532B . дои : 10.1126/science.1373909 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   1373909 .
  18. ^ Кнаус, Х.Г. (1996). «Распределение Ca2+-активируемых K+-каналов с высокой проводимостью в мозге крыс: нацеливание на аксоны и нервные окончания» . Журнал неврологии . 16 (3): 955–963. doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-03-00955.1996 . ПМК   6578788 . ПМИД   8558264 .
  19. ^ Шао, Ли-Ронг; Халворсруд, Рагнхильд; Борг-Грэм, Лайл; Шторм, Йохан Ф. (1 ноября 1999 г.). «Роль Ca2+-зависимых K+-каналов BK-типа в расширении спайков во время повторяющихся импульсов в пирамидных клетках гиппокампа крысы» . Журнал физиологии . 521 (1): 135–146. дои : 10.1111/j.1469-7793.1999.00135.x . ISSN   1469-7793 . ПМК   2269638 . ПМИД   10562340 .
  20. ^ Мантл, П.Г. «Высвобождение нейротрансмиттеров аминокислот из цереброкортикальных синаптосом овец с тяжелыми поражениями райграса в Новой Зеландии». Исследования в области ветеринарии . 34 .
  21. ^ Галлахер, RT; Уайт, EP; Мортимер, PH (1 октября 1981 г.). «Райграс Штеггерс: Выделение мощных нейротоксинов лолитрема А и Лолитрема Б из пастбищ, на которых растут шатеры». Новозеландский ветеринарный журнал . 29 (10): 189–190. дои : 10.1080/00480169.1981.34843 . ISSN   0048-0169 . ПМИД   6950333 .
  22. ^ Майлз, Кристофер О.; Уилкинс, Алистер Л.; Галлахер, Рекс Т.; Хоукс, Аллан Д.; Мандей, Сара С.; Тауэрс, Нил Р. (1 февраля 1992 г.). «Синтез и треморгенность пакситриолов и лолитриола: возможные биосинтетические предшественники лолитрема B». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 40 (2): 234–238. дои : 10.1021/jf00014a013 . ISSN   0021-8561 .
  23. ^ Мандей-Финч, Сара С.; Уилкинс, Алистер Л.; Майлз, Кристофер О.; Томода, Хироши; Омура, Сатоши (1 января 1997 г.). «Выделение и выяснение структуры лолилина, возможного биосинтетического предшественника семейства лолитремов треморгенных микотоксинов». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 45 (1): 199–204. дои : 10.1021/jf960396r . ISSN   0021-8561 .
  24. ^ Янг, Кэролайн А.; Таппер, Брайан А.; Мэй, Кимберли; Мун, Кристина Д.; Шардл, Кристофер Л.; Скотт, Барри (1 апреля 2009 г.). «Способность биосинтеза индол-дитерпена эндофитов эпихлои , предсказанная с помощью ltm анализа генов » . Прикладная и экологическая микробиология . 75 (7): 2200–2211. Бибкод : 2009ApEnM..75.2200Y . дои : 10.1128/АЕМ.00953-08 . ISSN   0099-2240 . ПМЦ   2663189 . ПМИД   19181837 .
  25. ^ Jump up to: а б Смит, К. Майкл; Клемент, Стивен Л. (07 января 2012 г.). «Молекулярные основы устойчивости растений к членистоногим». Ежегодный обзор энтомологии . 57 (1). Годовые обзоры : 309–328. doi : 10.1146/annurev-ento-120710-100642 . ISSN   0066-4170 .
  26. ^ Янг, Кэролайн А.; Фелитти, Сильвина; Шилдс, Кэтрин; Шпангенберг, немец; Джонсон, Ричард Д.; Брайан, Грегори Т.; Сайкиа, Санджай; Скотт, Барри (01 октября 2006 г.). «Сложный кластер генов биосинтеза индол-дитерпенов у травяного эндофита Neotyphodium lolii ». Грибковая генетика и биология . 43 (10): 679–693. дои : 10.1016/j.fgb.2006.04.004 . ПМИД   16765617 .
  27. ^ Янг, Калифорния; Брайант, МК; Кристенсен, MJ; Таппер, бакалавр искусств; Брайан, GT; Скотт, Б. (1 июля 2005 г.). «Молекулярное клонирование и генетический анализ экспрессируемого симбиозом кластера генов биосинтеза лолитрема из мутуалистического эндофита райграса многолетнего». Молекулярная генетика и геномика . 274 (1): 13–29. дои : 10.1007/s00438-005-1130-0 . ISSN   1617-4615 . ПМИД   15991026 . S2CID   24611433 .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 736170679d6a5fc4a450fa6f398bb771__1700240280
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/73/71/736170679d6a5fc4a450fa6f398bb771.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Lolitrem B - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)