Роттлерин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | Маллотоксин |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.001.270 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 30 Н 28 О 8 |
| Молярная масса | 516.546 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Роттлерин ( маллотоксин ) представляет собой полифенол природного происхождения, выделенный из азиатского дерева Mallotus philippensis . Роттлерин обладает сложным спектром фармакологического действия. [1]
Эффекты
[ редактировать ]Разобщитель окислительного фосфорилирования
[ редактировать ]Было показано, что роттлерин является разобщителем митохондриального окислительного фосфорилирования . [2] [3] [4]
Открыватель калиевых каналов
[ редактировать ]Роттлерин является мощным открывателем калиевых каналов с большой проводимостью (BKCa++) . [5] BKCa++ обнаружен во внутренней митохондриальной мембране кардиомиоцитов . [6] Открытие этих каналов полезно для постишемических изменений вазодилатации. [7] Сообщается, что другие открыватели каналов BKCa++ ограничивают перегрузку митохондрий кальцием вследствие ишемии. [8] [9] Роттлерин также способен снижать образование кислородных радикалов. [1]
Сообщалось, что другие открыватели каналов BKCa++ (NS1619, NS11021 и DiCl-DHAA) обладают кардиозащитным действием после ишемически-реперфузионного повреждения. [9] [10] [11] Наблюдалось снижение перегрузки митохондрий Са++, деполяризации митохондрий, повышение жизнеспособности клеток и улучшение функции всего сердца. [9] [10] [11]
Маллотоксин также является активатором калиевых каналов hERG. [12]
Роль в реперфузии кардиоплегии
[ редактировать ]Клементс и др. [5] сообщили, что роттлерин улучшает восстановление изолированных сердец крыс, перфузированных буфером, после остановки холодовой кардиоплегии. Большинство пациентов выздоравливают, но у некоторых развивается синдром низкого сердечного выброса, частично обусловленный снижением сократимости левого желудочка или предсердий, что увеличивает вероятность смерти. [5]
Сократимость и сосудистые эффекты
[ редактировать ]Роттлерин увеличивает изолированную сократимость сердца независимо от его сосудистого воздействия, а также усиливает перфузию за счет вазомоторной активности. [5] Активация каналов BKCa++ роттлерином расслабляет гладкие мышцы коронарных артерий и улучшает перфузию миокарда после кардиоплегии. [5]
Оглушение миокарда связано с повреждением оксидантных радикалов и перегрузкой кальцием. [5] Сократительные нарушения могут возникать вследствие окислительно-зависимого повреждения, а также из-за перегрузки кальцием в митохондриях, что приводит к митохондриальному повреждению. [13] [14] [15] Каналы BKCa++ расположены на внутренней мембране митохондрий. [6] и предполагается, что их активация увеличивает накопление K+ в митохондриях. [8] [9] Это ограничивает Ca 2+
приток в митохондрии, уменьшение деполяризации митохондрий и переходной проницаемости пор. [8] [9] Это может привести к меньшему повреждению митохондрий и, следовательно, к большей сократимости, поскольку происходит снижение апоптоза по сравнению с отсутствием стимуляции каналов BKCa++. [5]
Акт активация
[ редактировать ]Роттлерин также усиливает индуцированное кардиоплегией фосфорилирование Akt по активационному остатку Thr308. [5] Активация Akt модулирует деполяризацию митохондрий и переходную пору проницаемости. [16] [17] Клементс и др. [5] обнаружили, что Akt функционирует ниже каналов BKCa++, и его активация считается полезной после ишемически-реперфузионного повреждения. Неясно, какую конкретную роль Akt может играть в модуляции функции миокарда после лечения кардиоплегии роттлерином. [5] Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, необходим ли Akt для улучшения сердечной функции при введении роттлерина. [5]
Антиоксидантные свойства
[ редактировать ]Были продемонстрированы антиоксидантные свойства роттлерина, но неясно, обусловлены ли эти эффекты открытием каналов BKCa++ или дополнительным механизмом действия роттлерина. [1] [5] [18] не было обнаружено кислородзависимого повреждения роттлерином . В исследовании, проведенном Clements et al., [5]
Неэффективный селективный ингибитор PKCδ
[ редактировать ]Сообщается, что роттлерин является ингибитором PKCδ . [19] PKCδ участвует в угнетении сердечной функции и гибели клеток после ишемически-реперфузионного повреждения, а также в содействии сокращению гладких мышц сосудов и снижению перфузии. [5] Однако роль роттлерина как специфического ингибитора PKCδ подвергается сомнению. Было проведено несколько исследований с использованием роттлерина в качестве селективного ингибитора PKCδ, основанных на исследованиях in vitro, но некоторые исследования показали, что он не блокирует активность PKCδ и действительно блокирует другие киназные и некиназные белки in vitro . [1] [20] [21] Роттлерин также разъединяет митохондрии в высоких дозах и приводит к деполяризации потенциала митохондриальной мембраны. [1] Было обнаружено, что он снижает уровень АТФ, активирует 5'-АМФ-активируемую протеинкиназу и влияет на митохондриальную выработку активных форм кислорода (АФК). [1] [6] [22] Трудно сказать, что роттлерин является селективным ингибитором PKCδ, поскольку существуют биологические и биохимические процессы, независимые от PKCδ, которые могут влиять на результаты. [1] [5] [6] [22] Предполагаемый механизм того, почему роттлерин ингибирует PKCδ, заключается в том, что он снижает уровень АТФ и может блокировать фосфорилирование и активацию тирозина PKCδ. [1]
Источники
[ редактировать ]Дерево Камала , также известное как Mallotus philippensis , растет в Юго-Восточной Азии. [19] Плоды этого дерева покрыты красным порошком, называемым камала, и используются в местном масштабе для изготовления красителей для текстиля, сиропа и используются как старинное средство от ленточных червей, поскольку они обладают слабительным действием. [23] Другие применения включают кожные заболевания, глазные заболевания, бронхит, заболевания брюшной полости и увеличение селезенки, но научных доказательств нет. [24]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Солтофф СП (сентябрь 2007 г.). «Роттлерин: неподходящий и неэффективный ингибитор PKCdelta». Тенденции в фармакологических науках . 28 (9): 453–458. дои : 10.1016/j.tips.2007.07.003 . ПМИД 17692392 .
- ^ Солтофф СП (октябрь 2001 г.). «Роттлерин является митохондриальным разобщителем, который снижает уровень клеточного АТФ и косвенно блокирует фосфорилирование тирозина протеинкиназы Cdelta» . Журнал биологической химии . 276 (41): 37986–37992. дои : 10.1074/jbc.M105073200 . ПМИД 11498535 .
- ^ Каяли А.Г., Остин Д.А., Вебстер, штат Нью-Джерси (октябрь 2002 г.). «Роттлерин ингибирует стимулируемый инсулином транспорт глюкозы в адипоцитах 3T3-L1 путем разобщения митохондриального окислительного фосфорилирования» . Эндокринология . 143 (10): 3884–3896. дои : 10.1210/en.2002-220259 . ПМИД 12239100 .
- ^ Тиллман Д.М., Изераджене К., Шуч К.С., Дуглас Л., Хоутон Дж.А. (август 2003 г.). «Роттлерин повышает чувствительность клеток карциномы толстой кишки к апоптозу, индуцированному лигандом, индуцируемому фактором некроза опухоли, посредством разобщения митохондрий независимо от протеинкиназы C». Исследования рака . 63 (16): 5118–5125. ПМИД 12941843 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Клементс Р.Т., Кордейро Б., Фенг Дж., Бьянки С., Селлке Ф.В. (сентябрь 2011 г.). «Роттлерин увеличивает сократительную способность сердца и коронарную перфузию за счет активации каналов BKCa++ после остановки холодовой кардиоплегии в изолированных сердцах» . Тираж . 124 (11 Доп.): S55–S61. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.012112 . ПМЦ 3358121 . ПМИД 21911819 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Захаров С.И., Морроу Дж.П., Лю Г., Ян Л., Маркс С.О. (сентябрь 2005 г.). «Активация калиевого канала BK (SLO1) маллотоксином» . Журнал биологической химии . 280 (35): 30882–30887. дои : 10.1074/jbc.M505302200 . ПМИД 15998639 .
- ^ Хан JG, Ян Q, Яо XQ, Кван YW, Шен Б, Хэ GW (октябрь 2009 г.). «Роль кальций-активируемых калиевых каналов большой проводимости коронарных артерий в сохранении сердца». Журнал трансплантации сердца и легких . 28 (10): 1094–1101. дои : 10.1016/j.healun.2009.06.011 . ПМИД 19782293 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кан С.Х., Пак В.С., Ким Н., Юм Дж.Б., Варда М., Ко Дж.Х. и др. (июль 2007 г.). «Митохондриальные Ca2+-активируемые K+-каналы более эффективно снижают митохондриальную Ca2+-перегрузку в миоцитах желудочков крысы». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 293 (1): H307–H313. дои : 10.1152/ajpheart.00789.2006 . ПМИД 17351070 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Сато Т., Сайто Т., Саэгуса Н., Накая Х. (январь 2005 г.). «Митохондриальные Са2+-активируемые К+-каналы в кардиомиоцитах: механизм кардиопротекторного действия и модуляция протеинкиназой А». Тираж . 111 (2): 198–203. дои : 10.1161/01.cir.0000151099.15706.b1 . ПМИД 15623543 . S2CID 9912508 .
- ^ Перейти обратно: а б Бентцен Б.Х., Осадчий О., Йесперсен Т., Хансен Р.С., Олесен С.П., Груннет М. (март 2009 г.). «Активация Ca(2+)-активируемых K(+)-каналов большой проводимости (BK) защищает сердце от ишемически-реперфузионного повреждения». Архив Пфлюгерса . 457 (5): 979–988. дои : 10.1007/s00424-008-0583-5 . ПМИД 18762970 . S2CID 25090971 .
- ^ Перейти обратно: а б Сакамото К., Охья С., Мураки К., Имаидзуми Ю. (сентябрь 2008 г.). «Новый открыватель Ca2+-активированного K+ (BK)-канала с большой проводимостью уменьшает ишемическое повреждение в кардиомиоцитах крысы путем активации митохондриального K(Ca)-канала» . Журнал фармакологических наук . 108 (1): 135–139. doi : 10.1254/jphs.08150sc . ПМИД 18758135 .
- ^ Цзэн Х., Лозинская И.М., Лин З., Виллетт Р.Н., Брукс Д.П., Сюй X (ноябрь 2006 г.). «Маллотоксин - это новый человеческий ген, связанный с эфиром (hERG), активатор калиевых каналов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 319 (2): 957–962. дои : 10.1124/jpet.106.110593 . ПМИД 16928897 . S2CID 21096055 .
- ^ Болли Р., Марбан Э (апрель 1999 г.). «Молекулярные и клеточные механизмы оглушения миокарда». Физиологические обзоры . 79 (2): 609–634. дои : 10.1152/physrev.1999.79.2.609 . ПМИД 10221990 . S2CID 18283833 .
- ^ Клонер Р.А., Дженнингс Р.Б. (декабрь 2001 г.). «Последствия кратковременной ишемии: оглушение, предварительное кондиционирование и их клиническое значение: часть 2». Тираж . 104 (25): 3158–3167. дои : 10.1161/hc5001.100039 . ПМИД 11748117 . S2CID 52874593 .
- ^ Клонер Р.А., Дженнингс Р.Б. (декабрь 2001 г.). «Последствия кратковременной ишемии: оглушение, прекондиционирования и их клиническое значение: часть 1» . Тираж . 104 (24): 2981–2989. дои : 10.1161/hc4801.100038 . ПМИД 11739316 .
- ^ Миура Т., Танно М., Сато Т. (октябрь 2010 г.). «Сигнальные пути митохондриальной киназы в защите миокарда от некроза, вызванного ишемией/реперфузией» . Сердечно-сосудистые исследования . 88 (1): 7–15. дои : 10.1093/cvr/cvq206 . ПМИД 20562423 .
- ^ Хэлестрап А.П., Кларк С.Дж., Халиулин И. (август 2007 г.). «Роль митохондрий в защите сердца путем прекондиционирования» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1767 (8): 1007–1031. дои : 10.1016/j.bbabio.2007.05.008 . ПМК 2212780 . ПМИД 17631856 .
- ^ Хайнен А., Алдаккак М., Стоу Д.Ф., Роудс С.С., Рисс М.Л., Варадараджан С.Г., Камара А.К. (сентябрь 2007 г.). «Производство АФК, индуцированное обратным потоком электронов, ослабляется за счет активации митохондриальных Ca2+-чувствительных K+-каналов». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 293 (3): H1400–H1407. дои : 10.1152/ajpheart.00198.2007 . ПМИД 17513497 . S2CID 20330939 .
- ^ Перейти обратно: а б Гшвендт М, Мюллер Х.Дж., Килбасса К., Занг Р., Киттштейн В., Ринке Г., Маркс Ф. (февраль 1994 г.). «Роттлерин, новый ингибитор протеинкиназы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 199 (1): 93–98. дои : 10.1006/bbrc.1994.1199 . ПМИД 8123051 .
- ^ Дэвис С.П., Редди Х., Кайвано М., Коэн П. (октябрь 2000 г.). «Специфичность и механизм действия некоторых широко используемых ингибиторов протеинкиназ» . Биохимический журнал . 351 (Часть 1): 95–105. дои : 10.1042/0264-6021:3510095 . ПМЦ 1221339 . ПМИД 10998351 .
- ^ Солтофф СП (октябрь 2001 г.). «Роттлерин является митохондриальным разобщителем, который снижает уровень клеточного АТФ и косвенно блокирует фосфорилирование тирозина протеинкиназы Cdelta» . Журнал биологической химии . 276 (41): 37986–37992. дои : 10.1074/jbc.M105073200 . ПМИД 11498535 .
- ^ Перейти обратно: а б Тапиа Х.А., Дженсен Р.Т., Гарсиа-Марин Л.Дж. (январь 2006 г.). «Роттлерин ингибирует стимулированную ферментативную секрецию и несколько путей внутриклеточной сигнальной трансдукции в ацинарных клетках поджелудочной железы с помощью не-PKC-дельта-зависимого механизма». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1763 (1): 25–38. дои : 10.1016/j.bbamcr.2005.10.007 . ПМИД 16364465 .
- ^ Рао В.С., Сешадри Т.Р. (1947). «Краситель Камала как противогельминтное средство». Труды Индийской академии наук . 26 (3): 178–181. дои : 10.1007/BF03170871 . S2CID 81455004 .
- ^ Митра Р., Капур Л.Д. (ноябрь 1976 г.). «Камала — национальный цветок Индии — ее древняя история и использование в индийской медицине». Индийский журнал истории науки . 11 (2): 125–132. ПМИД 11610202 .