Эргтоксин
Эргтоксин (CnErg1, CnErgTx1, ErgTx, ErgTx1, ɣ-KTx1.1) — токсин из яда мексиканского скорпиона Centruroides noxius . Этот токсин нацелен на hERG (человеческий ген, связанный с эфиром-а-гоу-гоу) калиевые каналы . [1]
Источники
[ редактировать ]Токсин получают из ядовитой железы мексиканского скорпиона Centruroides noxius . [1]
Химия
[ редактировать ]Структурная классификация белков Класс ɣ-KTx : Малые белки
Potassium channel toxins |
|---|
| ɣ-KTx1.1, ɣ-KTx1.2, ɣ-KTx1.4, ɣ-KTx1.6, ɣ-KTx3.2, ɣ-KTx3.3, ɣ-KTx4.2, ɣ-KTx4.3, ɣ- КТх4.4, ɣ-КТх4.5, ɣ-КТх4.8, ɣ-КТх4.9, ɣ-КТх4.10, ɣ-КТх4.11, ɣ-КТх4.13, ɣ-КТх5.1, ɣ-КТх1. 3, ɣ-KTx1.5, ɣ-KTx3.1, ɣ-KTx3.4, ɣ-KTx4.1, ɣ-KTx4.6, ɣ-KTx4.7, ɣ-KTx5.2, ɣ-KTx4.12, ɣ-KTx1.7, ɣ-KTx1.8
Разновидность : Центруроиды ядовитые Центруроидес липпидус |
На основании выравнивания первичной последовательности существует 27 различных ɣ-KTx, [2] все они принадлежат к большей группе токсинов с короткой цепью скорпиона, влияющих на K + каналы (КТх). [3] [4] Первый член этого семейства ɣ-KTx, эргтоксин (ɣ-KTx1.1), представляет собой полипептид, состоящий из 42 аминокислотных остатков. Он имеет следующий однобуквенный аминокислотный код:
DRDSCVDKSRCAKYGYYQECQDCCKNAGHNGGTCMFFKCKCA. [5]
Последовательность эргтоксина содержит четыре дисульфидных мостика между Cys5-Cys23, Cys11-Cys34, Cys20-Cys39 и Cys24-Cys41 и имеет молекулярную массу 4730,8 ± 0,4 Да. [5] Эргтоксин содержит два кластера аминокислот: один гидрофобный и один гидрофильный. Его структура стабилизирована пятью водородными связями: HN15-O34, HN33-O40, HN35-O38, HN38-O35, HN40-O33. [6] Все приведенные выше данные привели к следующему прогнозу его 3D-структуры. Третичная структура эрготоксина сравнима со структурой другого токсина, называемого OSK1, несмотря на то, что идентичность последовательностей составляет только 35%. [7]
Цель
[ редактировать ]Эргтоксин может снижать активность hERG K+ на 50% в концентрации 10 нМ. [7] Было высказано предположение, что связывание эргтоксина с hERG зависит от гидрофобных взаимодействий с порой канала. [8] в частности, с заметно обнаженным гидрофобным кластером аминокислот (Tyr 14, Phe 36 и Phe 37). [7] Также было показано, что естественное окисление Met 35 снижает сродство молекулы к hERG K. + каналов на три порядка, что позволяет предположить, что Met35 является критическим остатком либо для трехмерного сворачивания полипептида, либо для взаимодействия токсина с каналом. [9]
Способ действия
[ редактировать ]Эффекты эрготоксина являются результатом связывания токсина с потенциалзависимым K + каналы [1] содержащий альфа-субъединицу Kv11.1, кодируемую генами ether-a-go-go-go (hERG1, hERG2 и hERG3) в центральной нервной системе человека. [10] [11] Сообщалось о двух одновременных способах действия ɣ-KTx: 1.) блокирование проводимости канала путем взаимодействия с внешним преддверием канала. [4] или во внеклеточных поверхностных поровых доменах S5-S6, [12] и 2.) помехи стробированию канала за счет взаимодействия с областью измерения напряжения S1-S4. [12]
Токсичность
[ редактировать ]Эргтоксин блокирует ERG-каналы, расположенные в эндокринных, нервных и сердечных клетках у нескольких видов, и более токсичен, чем CsEKerg1. [13]
Лечение и терапевтическое использование
[ редактировать ]Эргтоксин потенциально может играть роль в лечении пациентов с раком яичников, подавляя пролиферацию клеток и, следовательно, прогрессирование рака. [14] Однако, хотя каналы hERG K+ экспрессируются раковыми клетками SK-OV-3 , [15] конкретные механизмы функционирования каналов при пролиферации и потенциальное терапевтическое использование токсинов, нацеленных на эти каналы, до сих пор не подтверждены. [16]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Вармке, JW; Ганецкий, Б. (апрель 1994 г.). «Семейство генов калиевых каналов, связанных с орлом у дрозофилы и млекопитающих» . Proc Natl Acad Sci США . 91 (8): 3438–42. Бибкод : 1994PNAS...91.3438W . дои : 10.1073/pnas.91.8.3438 . ПМК 43592 . ПМИД 8159766 .
- ^ «Эргтоксин в UniProtKB» .
- ^ Родригес де ла Вега, RC; Меринос, Э; Мерино, Э.; Бесеррил, Б.; Поссани, LD (май 2003 г.). «Новые взаимодействия между K+-каналами и токсинами скорпиона». Тренды Фармакол. Наука . 24 (5): 222–7. дои : 10.1016/S0165-6147(03)00080-4 . ПМИД 12767720 .
- ^ Перейти обратно: а б Титгат, Дж.; Ханды, КГ; Гарсия, ML; Гутман, Джорджия; Мартин-Оклер, МФ; ван дер Уолт, Джей-Джей; Поссани, LD (ноябрь 1999 г.). «Единая номенклатура короткоцепочечных пептидов, выделенных из яда скорпионов: молекулярные подсемейства альфа-КТх». Тенденции Pharmacol Sci . 20 (11): 444–7. дои : 10.1016/S0165-6147(99)01398-X . ПМИД 10542442 .
- ^ Перейти обратно: а б Скалони, А.; Боттильери, К.; Феррата, Л.; Корона, М.; Гуррола, Великобритания; Батиста, К.; Ванке, Э.; Поссани, LD (август 2000 г.). «Дисульфидные мостики эрготоксина, члена нового подсемейства пептидных блокаторов К+-канала, связанного с эфиром-а-гоу-гоу» . ФЭБС Летт . 479 (3): 156–7. дои : 10.1016/s0014-5793(00)01891-3 . ПМИД 11023354 .
- ^ Френал, К.; Сюй, CQ; Вольф, Н.; Векер, К.; Гуррола, Б.Б.; Чжу, С.Ю.; Чи, CW; Поссани, Л.Д.; Титгат, Дж.; Делапьер, М. (август 2004 г.). «Изучение структурных особенностей взаимодействия токсина скорпиона CnErg1 и каналов ERG K+ ». Белки . 56 (2): 367–75. дои : 10.1002/прот.20102 . ПМИД 15211519 . S2CID 25355251 .
- ^ Перейти обратно: а б с Торрес, AM; Бансал, Б.; Алвуд, ПФ; Берсилл, Дж.А.; Кучел, П.В.; Вандерберг, JI (март 2003 г.). «Структура раствора CnErg1 (эргтоксина), специфического токсина скорпиона HERG» . ФЭБС Летт . 539 (1–3): 138–42. дои : 10.1016/s0014-5793(03)00216-3 . ПМИД 12650941 .
- ^ Пардо-Лопес, Л.; Гарсия-Вальдес, Дж.; Гуррола, Великобритания; Робертсон, Джорджия; Поссани, LD (январь 2002 г.). «Картирование рецепторного участка эргтоксина, специфического блокатора каналов ЭРГ» . ФЭБС Летт . 510 (1–2): 45–9. дои : 10.1016/s0014-5793(01)03218-5 . ПМИД 11755529 .
- ^ Хименес-Варгас, JM; Рестано-Кассулини, Р.; Кинтеро-Эрнандес, В.; Гуррола, Великобритания; Поссани, LD (март 2011 г.). «Рекомбинантная экспрессия токсичного пептида Ergtx1 и роль Met35 в его стабильности и функции». Пептиды . 32 (3): 560–7. doi : 10.1016/j.peptides.2010.06.018 . ПМИД 20600425 . S2CID 13374786 .
- ^ Рестано-Кассулини, Р.; Оламенди-Португалия, Т.; Самудио, Ф.; Бесеррил, Б.; Поссани, LD (август 2008 г.). «Два новых эрготоксина, блокаторов К. + -каналы, очищенные из мексиканского скорпиона Centruroides elegans elegans». Neurochem. Res . 33 (8): 1525–33. : 10.1007 /s11064-008-9634-8 . PMID 18338253. . S2CID 1026871 doi
- ^ Саганич, МЮ; Мачадо, Э.; Руди, Б. (июль 2001 г.). «Дифференциальная экспрессия генов, кодирующих подпороговые потенциалзависимые K+-каналы в мозге» . Дж. Нейроски . 21 (13): 4609–24. doi : 10.1523/jneurosci.21-13-04609.2001 . ПМК 6762370 . ПМИД 11425889 .
- ^ Перейти обратно: а б Щеглова Л.А.; Аталар, Ф.; Озбек, У.; Уайлдлинг, Л.; Эбнер, А.; Хинтердорфер, Б. (апрель 2008 г.). «Локализация рецепторов эрготоксина-1 в области измерения напряжения канала Herg K+ с помощью AfM-распознавательной визуализации» . Арка Пфлюгерса . 456 (1): 247–54. дои : 10.1007/s00424-007-0418-9 . ПМИД 18286302 .
- ^ «Консорциум ЮниПрот» . ЮниПрот КБ . Проверено 15 октября 2013 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Ашер, В.; Соутер, Х.; Шоу, Р.; Бали, А.; Хан, Р. (декабрь 2010 г.). «Калиевые каналы Eag и HERG как новые терапевтические мишени при раке» . Мир Дж. Сург. Онкол . 8 (113): 113. дои : 10.1186/1477-7819-8-113 . ПМК 3022597 . ПМИД 21190577 .
- ^ Ашер, В.; Уоррен, А.; Шоу, Р.; Соутер, Х.; Бали, А.; Хан, Р. (март 2011 г.). «Роль каналов Eag и HERG в пролиферации клеток и апоптотической гибели клеток в линии клеток рака яичников SK-OV-3» . Раковая клетка Int . 11 (6): 6. дои : 10.1186/1475-2867-11-6 . ПМК 3063814 . ПМИД 21392380 .
- ^ Рой, Дж.; Вантол, Б.; Коули, Э.А.; Блей, Дж.; Линсделл, П. (июнь 2008 г.). «Фармакологическое разделение функций каналов hEAG и hERG K+ в клеточной линии карциномы молочной железы человека MCF-7» . Онкол. Представитель . 19 (6): 1511–6. дои : 10.3892/или.19.6.1511 . ПМИД 18497958 .