Азимилид

Азимилид

Клинические данные
код АТС	никто
Идентификаторы
показывать Название ИЮПАК 1-({(E)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylidene}amino)-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione
Номер CAS	149908-53-2  Н
ПабХим CID	9571004
ИЮФАР/БПС	2588
ХимическийПаук	7845470  И
НЕКОТОРЫЙ	74QU6P2934
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ123558  И
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID10869988
Химические и физические данные
Формула	C23H28ClN5OC23H28ClN5O3
Молярная масса	457.96  g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение
показывать УЛЫБКИ Clc4ccc(c3oc(\C=N\N1C(=O)N(C(=O)C1)CCCCN2CCN(C)CC2)cc3)cc4
показывать ИнЧИ InChI=1S/C23H28ClN5O3/c1-26-12-14-27(15-13-26)10-2-3-11-28-22(30)17-29(23(28)31)25-16-20-8-9-21(32-20)18-4-6-19(24)7-5-18/h4-9,16H,2-3,10-15,17H2,1H3/b25-16+ Y Key:MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Y
Н И  (что это?)   (проверять)

Азимилид ΙΙΙ класса — антиаритмический препарат (используется для контроля аномального сердечного ритма). Агенты этой гетерогенной группы оказывают влияние на реполяризацию, удлиняют длительность потенциала действия и рефрактерный период. Также они замедляют частоту спонтанных разрядов автоматических кардиостимуляторов , уменьшая наклон диастолической деполяризации. Они сдвигают порог в сторону нуля или гиперполяризуют мембранный потенциал. Хотя каждый агент имеет свои собственные свойства и, следовательно, будет выполнять разные функции.

Потенциал сердца

Азимилида дигидрохлорид представляет собой хлорфенилфуранильное соединение, которое замедляет реполяризацию сердца и удлиняет интервал QT на электрокардиограмме. Удлинение реполяризации предсердий или желудочков может обеспечить антиаритмический эффект у пациентов с нарушениями сердечного ритма, и это было основным интересом в клинической разработке азимилида. В редких случаях чрезмерное продление реполяризации желудочков под действием азимилида может привести к предрасположенности к тяжелым желудочковым аритмиям. В последних клинических исследованиях изучалось применение азимилида для снижения частоты и тяжести аритмий у пациентов с имплантированными кардиостимуляторами-дефибрилляторами, где устройство позволяет предотвратить редкие проаритмические события.

• 

Ионные токи

Действие азимилида направлено на различные токи, присутствующие в кардиомиоцитах предсердий и желудочков. Он преимущественно блокирует I _Kr и I _Ks , оказывая гораздо более слабое воздействие на I _Na , I _Ca , I _NCX и I _K.Ach . I _Kr (быстрый) и I _Ks (медленный) представляют собой внутренние выпрямляющие калиевые токи, ответственные за реполяризацию кардиомиоцитов к концу сердечного потенциала действия . Для блокирования тока ИК необходима несколько более высокая концентрация азимилида. Обе блокады приводят к увеличению интервала QT и удлинению рефрактерных периодов предсердий и желудочков.

Азимилид блокирует каналы hERG (кодирующие ток I _Kr ) со сродством, сравнимым с тем, с которым _{I Ks} блокируются каналы KvLQT1/minK (кодирующие ток ). Этот блок демонстрирует обратную зависимость от использования, т.е. эффект блокировки канала ослабевает при более высоких частотах пульсации ячейки. Возможное объяснение – взаимодействие азимилида с K ⁺ близко к месту связывания в ионном канале. Однако существует и агонистический эффект, который зависит от напряжения. Это двойной эффект: деполяризация при низком напряжении вблизи порога активации увеличивает амплитуду тока, а более высокие деполяризующие напряжения подавляют амплитуду тока. Эффект возникает снаружи клеточной мембраны и не зависит от активности G-белков или киназы внутри клетки. Азимилид связывается с внеклеточным доменом канала hERG, что вызывает конформационные изменения и ингибирует ток. Это изменение облегчает открытие активационных ворот за счет деполяризации при низком напряжении. Азимилид имеет два отдельных сайта связывания в канале hERG: один для его антагонистической функции, а другой для агонистической функции.

Фармакология

Азимилид изучался на предмет его антиаритмического действия: он преобразует и поддерживает синусовый ритм у пациентов с предсердными аритмиями; снижает частоту и тяжесть желудочковых аритмий у пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами. Наиболее важным побочным эффектом азимилида является тахикардия-мерцание , форма желудочковой тахикардии .

Фармакокинетика

Препарат применяется перорально и полностью всасывается. Он не взаимодействует или очень незначительно взаимодействует с другими лекарствами и в конечном итоге выводится почками . Пик концентрации в крови наблюдается через семь часов после приема Азимилида. Метаболический клиренс осуществляется несколькими путями:

• 10% обнаруживается в крови в неизмененном виде
• 30% будет очищено путем расщепления
• 25% по пути CYP 1A1
• 25% по CYP 3A4

F-1292 является основным метаболитом азимилида, образуется при расщеплении арометиновой связи. В отличие от десметилазимилида, N-оксид азимилида и карбоксилат азимилида F-1292 не обладают сердечно-сосудистой активностью, тогда как остальные три минорных метаболита обладают антиаритмической активностью ΙΙΙ класса. Они выделяют в кровь только 10% азимилида, поэтому их вклад не поддается измерению.

Ссылки

• Нисида А., Рейен Ю., Огура Т., Уэмура Х., Тамагава М., Ябана Х., Накая Х. (ноябрь 2007 г.). «Влияние азимилида на ток K+, управляемый мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами, и экспериментальную фибрилляцию предсердий в сердцах морских свинок» . Журнал фармакологических наук . 105 (3): 229–39. дои : 10.1254/jphs.fp0070940 . ПМИД   17965539 .
• Ватанабэ Ю, Койде Ю, Кимура Дж (сентябрь 2006 г.). «Темы на Na ⁺ /Что ²⁺ : фармакологическая характеристика ингибиторов обменника Na+/Ca2+» . Journal of Pharmacological Sciences . 102 (1): 7–16. doi : 10.1254/jphs.fmj06002x2 . PMID   16990699 .
• Ханна И.Р., Лангберг Дж.Дж. (декабрь 2004 г.). «Шокирующая история азимилида» . Тираж . 110 (24): 3624–6. дои : 10.1161/01.CIR.0000151357.36405.72 . ПМИД   15596558 .
• Ломбарди Ф, Боргрефе М, Рузилло В, Людериц Б (сентябрь 2006 г.). «Азимилид против плацебо и соталола при постоянной фибрилляции предсердий: исследование A-COMET-II (Azimilide-CardiOversion MaintEnance Trial-II)» . Европейский кардиологический журнал . 27 (18): 2224–31. doi : 10.1093/eurheartj/ehl209 . ПМИД   16935870 .
• Браунвальд Э., Зипес П., Либби П. (2001). Болезни сердца. Учебник сердечно-сосудистой медицины (6-е изд.). Компания WB Saunders. стр. 717–736. ISBN  0-7216-8561-7 .
• Буш А.Е., Эйгенбергер Б., Юркевич Н.К., Салата Дж.Дж., Пика А., Зюссбрих Х., Ланг Ф. (январь 1998 г.). «Блокада каналов HERG антиаритмическим препаратом азимилидом III класса: механизм действия» . Британский журнал фармакологии . 123 (1): 23–30. дои : 10.1038/sj.bjp.0701575 . ПМК   1565134 . ПМИД   9484850 .
• Цзян М., Дун В., Фань Дж.С., Ценг Г.Н. (декабрь 1999 г.). «Агонистический эффект азимилида на канал HERG, зависящий от применения». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 291 (3): 1324–36. PMID   10565858 .
• Кори А.Е., Агнью-младший, Валентайн С.Н., Парех Н.Дж., Пауэлл Дж.Х., Томпсон Г.А. (ноябрь 2002 г.). «Влияние тяжелой почечной недостаточности на фармакокинетику азимилида после перорального приема однократной дозы» . Британский журнал клинической фармакологии . 54 (5): 449–52. дои : 10.1046/j.1365-2125.2002.01664.x . ПМК   1874454 . ПМИД   12445022 .