Индинавир
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Криксиван |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а696028 |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ~65% |
| Связывание с белками | 60% |
| Метаболизм | Печень через CYP3A4 |
| Период полувыведения | 1,8 ± 0,4 часа |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 36 Н 47 Н 5 О 4 |
| Молярная масса | 613.803 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Индинавир ( IDV ; торговое название Crixivan , производства Merck ) представляет собой ингибитор протеазы, используемый в качестве компонента высокоактивной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ/СПИДа . Это растворимый белый порошок, принимаемый перорально в сочетании с другими противовирусными препаратами. Препарат препятствует нормальному функционированию протеазы. Следовательно, вирусы ВИЧ не могут размножаться, что приводит к снижению вирусной нагрузки. Коммерчески продаваемый индинавир представляет собой безводный индинавир, который представляет собой индинавир с дополнительным амином в гидроксиэтиленовом остове. Это повышает его растворимость и биодоступность при пероральном приеме, что облегчает прием пользователями. Он был получен синтетически с целью ингибирования протеазы вируса ВИЧ. [ 1 ]
В настоящее время его не рекомендуется использовать при лечении ВИЧ/СПИДа из-за побочных эффектов. Более того, он является спорным по многим причинам, начиная с его разработки и заканчивая его использованием.
Он был запатентован в 1991 году и одобрен для медицинского использования в 1996 году. [ 2 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Индинавир не излечивает ВИЧ/СПИД, но может продлить жизнь человека на несколько лет, замедляя прогрессирование заболевания. Тип, который широко используется и создается компанией Merck, — это сульфат индинавира. Таблетки созданы из сульфатных солей и продаются в дозировках 100, 200, 333 и 400 мг индинавира. Обычно он используется в качестве одного из трех препаратов в тройной комбинированной терапии вируса ВИЧ. [ 1 ]
Коммерчески доступные капсулы следует хранить при температуре 15–30 °C. Хранить его следует в плотно закрытой таре, чтобы он не подвергался воздействию влаги. Поэтому пользователям рекомендуется хранить таблетки в бутылочках, предоставленных производителем, и не удалять осушитель. [ 1 ]
Индинавир быстро прекращает действие после приема. Неусиленный индинавир требует очень точной дозировки 400 мг каждые восемь часов, чтобы предотвратить образование ВИЧ-резистентных мутаций, включая устойчивость к другим ингибиторам протеазы. Для усиленного приема индинавира требуется две капсулы индинавира по 400 мг и от 1 до 2 капсул ритонавира по 100 мг два раза в день. В обоих случаях препараты необходимо запивать большим количеством воды через один-два часа после еды. При приеме препарата пользователям рекомендуется выпивать не менее 1,5 литров в день. Потребителям наркотиков приходится значительно увеличивать потребление воды из-за низкой растворимости индинавира, которая может привести к его кристаллизации. Существуют ограничения на то, какую пищу можно употреблять одновременно с лечением неусиленным индинавиром. Кроме того, его больше не рекомендуется использовать в Соединенных Штатах для начального лечения из-за большого количества таблеток и риска образования камней в почках. [ 4 ]
Вирусная устойчивость
[ редактировать ]Многие люди скептически относились к слишком большим надеждам на индинавир из-за предыдущих событий, произошедших с АЗТ . Вирусная резистентность к препарату приводит к тому, что препарат становится бесполезным, поскольку у вируса появляются клетки, способные противостоять ингибитору протеазы. Чтобы этого избежать, насколько это возможно, пользователям важно последовательно принимать точное количество препарата в назначенное время. Этот страх перед устойчивостью вируса заставил многих пользователей опасаться этого препарата. [ 5 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]К наиболее частым побочным эффектам индинавира относятся:
- Желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, диарея, тошнота, рвота) [ 4 ]
- Общее недомогание и усталость [ 4 ]
- Нефролитиаз/мочекаменная болезнь (образование камней в почках ), что иногда может привести к более тяжелому состоянию, включая почечную недостаточность.
- Метаболические изменения, включая гиперлипидемию ( повышение уровня холестерина или триглицеридов ) и гипергликемию.
- Изменения формы тела ( липодистрофия ), в просторечии известные как «живот крикса». [ 6 ]
- Повышенный уровень билирубина , [ 7 ] вызывая пожелтение кожи и белых частей глаз. [ 8 ]
- Подавляет выработку оксида азота в моче и может ингибировать выработку оксида азота.
- Почечные нарушения, стерильная лейкоцитурия и снижение клиренса креатинина . [ 9 ]
- Нарушает функцию эндотелия у здоровых ВИЧ-отрицательных мужчин и может ускорить атеросклеротическое заболевание. [ 10 ]
Химические свойства
[ редактировать ]
Индинавир представляет собой белый кристаллический порошок. Он хорошо растворим в воде и метаноле. Помимо безводной лактозы и стеарата магния каждая капсула содержит сульфатную соль. Оболочка капсулы изготовлена из желатина и диоксида титана. Его точка плавления или температура разложения составляет 150–153 °C, при которой он начинает выделять токсичные пары, такие как оксиды азота и оксиды серы.
Препарат проникает внутрь протеазы, не давая ей нормально функционировать. В результате структурные белки, образующиеся из полипептидных продуктов генов gag и gag-pol, не могут образовываться. Эти структурные белки необходимы для синтеза новых вирионов ВИЧ. Со временем вирусная нагрузка снижается из-за отсутствия репродукции. [ 1 ]
История
[ редактировать ]Официальное начало его разработки началось в декабре 1986 года, когда президент Merck Эдвард Скольник объявил, что они начнут комплексную программу исследований СПИДа. Они открыли лабораторию, занимающуюся исследованиями СПИДа, в Вест-Пойнте, штат Пенсильвания , и назначили Эмилио Эмини руководителем лаборатории. [ 11 ] Пару месяцев спустя, в январе 1987 года, группа исследователей, состоящая из Эмилио Эмини, Джоэла Хаффа и Ирвинга Сигала, начала свои исследования, взяв за основу более ранние исследования фермента протеазы ренина . [ 5 ] Именно они начали процесс исследований и разработок ингибиторов протеазы и их связи с вирусом. Более года спустя, в июле 1988 года, Нэнси Коль, Эмилио Эмини и др. опубликовали в Трудах Национальной академии наук идею ингибирования протеазы. [ 11 ] В феврале 1989 года Мануэла Навиа, Паула Фицджеральд и др. опубликовали статью, в которой была показана трехмерная структура фермента протеазы ВИЧ. [ 5 ] Другие исследователи утверждают, что это исследование помогло определить дальнейшую траекторию развития ингибитора. После долгих исследований в марте 1990 года исследователи под руководством Рейдера получили патент на синтез части соединения L-689, 502. Они были аналогичны существующим ингибиторам. Однако он не прошел оценку безопасности из-за своей токсичности. [ 11 ]
Видя, что исследования их препарата движутся в направлении вывода его на рынок, компания Merck решила создать общественный консультативный совет, состоящий из активистов борьбы со СПИДом, которые будут помогать в разработке препарата в марте 1991 года. [ нужна ссылка ] Позже компания Merck столкнулась с серьезной негативной реакцией со стороны членов сообщества, которым, однако, не нравились цены и распространение препарата. [ нужна ссылка ]
В январе 1992 года исследователи синтезировали сульфат индинавира (криксиван), которому был присвоен номер соединения L-735 524. Пару месяцев спустя они начали тестировать L-735524 на животных и обнаружили, что он безопасен для животных. Следовательно, компания решила, что можно безопасно начать испытания на людях в сентябре того же года. [ 11 ] Брюс Д. Дорси , Джеймс П. Гуаре , Джозеф П. Вакка , М. Кэтрин Холлоуэй и Рэндалл В. Хангейт изобретателями года . были названы владельцами интеллектуальной собственности Криксивана [ 12 ] [ 13 ]
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило индинавир в марте 1996 года, став восьмым одобренным антиретровирусным препаратом. Впервые препарат был одобрен FDA 1 марта, а затем одобрен всего через 42 дня после того, как компания подала заявку на препарат в FDA. Основной причиной такого быстрого одобрения стала презентация, которую компания Merck представила комитету с результатами исследования 035 (см. ниже). Тот факт, что они получили быстрое одобрение, вызвал проблемы у таких групп, как Группа действий по лечению , которые считали, что ускоренное одобрение лекарств не приносит пользы людям, инфицированным ВИЧ / СПИДом. [ 5 ]
С тех пор индинавир, используемый с двойными НИОТ, установил новый стандарт лечения ВИЧ/СПИДа. Ингибиторы протеазы изменили природу СПИДа из неизлечимой болезни в более управляемую. Это значительно увеличило продолжительность жизни и уменьшило заметные симптомы инфекционных заболеваний, которые были результатом ослабления иммунной системы из-за вируса. В настоящее время его заменяют более новыми препаратами, которые удобнее принимать, с меньшей вероятностью способствуют развитию вирусной устойчивости и менее токсичными, такими как дарунавир или атазанавир . [ 5 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]В январе 1996 года компания Merck & Co. на основании данных испытаний на людях доказала, что индинавир является клинически эффективным препаратом. Им удалось показать, что индинавир при использовании с двумя другими препаратами против ВИЧ может значительно снизить вирусную нагрузку ВИЧ. [ 5 ]
Исследование 035
[ редактировать ]Целью исследования было показать различные эффекты различных противовирусных препаратов. 97 пациентов были случайным образом распределены в одну из трех групп: монотерапия индинавиром, зидовудин и ламивудин или все три препарата. Подходящими для участия в исследовании были пациенты, которые получали АЗТ в течение как минимум 6 месяцев и имели количество клеток CD4 от 50 до 400, вирусную нагрузку не менее 200 000 копий/мл и не получали ранее антиретровирусной терапии ингибитором протеазы или ламивудином. [ 14 ]
Результаты исследования показали, что наиболее эффективным лечением было лечение тремя препаратами. Через 24 недели лечения у 24 пациентов из 28 пациентов, получавших лечение тремя препаратами, уровень вирусной нагрузки составил менее 500 копий/мл. У 12 из 28 пациентов, принимавших монотерапию индинавиром, показатель достигал 500 копий/мл, и ни у одного из тридцати пациентов в группе зидовудина и ламивудина уровень не был ниже 500 копий. [ 14 ]
АКТГ 320
[ редактировать ]В этом исследовании рассматривалась клиническая эффективность различных методов лечения. Перед исследованием пациенты должны были иметь количество клеток CD4 менее 200 и проходить терапию AZT не менее 3 месяцев. 1156 пациентов со средним числом клеток CD4 87 и средней вирусной нагрузкой 100 000 копий/мл были рандомизированы в одну из двух групп: АЗТ плюс ламивудин или АЗТ плюс ламивудин плюс индинавир. Как и в исследовании 035, пациенты не могли участвовать в исследовании, если они ранее получали лечение ингибиторами протеазы или ламивудином в течение более одной недели. Конечной точкой исследования была смерть или развитие оппортунистических инфекций. [ 15 ]
Через 38 недель 6% людей в группе с тремя препаратами умерли, а 11% людей умерли в группе с двумя препаратами. У пациентов, отнесенных к группе с тремя препаратами, было более высокое количество клеток CD4 и меньшая вирусная нагрузка, что доказывает, что лечение тремя препаратами более эффективно, чем лечение двумя препаратами. [ 15 ]
Споры
[ редактировать ]Поставлять
[ редактировать ]У компании Merck не было достаточно времени, чтобы подготовить достаточное количество лекарств для раздачи всем инфицированным. От 650 000 до 900 000 человек были инфицированы вирусом, а компания Merck смогла обеспечить лекарствами только примерно 25 000–30 000 человек. Более того, препарат необходимо принимать постоянно, иначе потребители столкнутся с опасностью, а это означает, что компания должна учитывать необходимость повторного приема препарата для пользователей, принимающих наркотики. Эта ситуация с ограниченным предложением вызвала недовольство многих активистов тем фактом, что они продавались в таких ограниченных количествах. [ 16 ]
Распределение
[ редактировать ]Из-за ограниченности поставок компания Merck решила внедрить систему единого дистрибьютора, при которой индинавир будет отправляться только одной фармацевтической розничной компании. Они продали его аптеке Штадтальндера и в ограниченном количестве — больницам Управления по делам ветеранов и некоторым организациям управляемого медицинского обслуживания. Это привело к повышению цен и ограничению числа людей, которые могли иметь доступ к этому, возможно, спасительному препарату. [ 17 ]
Цена
[ редактировать ]Индинавир стоит около 12 долларов за суточную дозу, что на 24% меньше, чем у Инвиразы и на 33% меньше, чем у Норвира. [ 16 ] Поскольку компания использовала единую дистрибьюторскую систему для продажи своих лекарств, розничная цена была увеличена на 37% аптекой, которая их продавала. В ответ на столь высокую цену компания Merck заявила, что исследования и разработка препарата стоят больших денег, и у них нет достаточного количества поставок для его продажи через обычную дистрибьюторскую систему. Активисты протестовали против такой цены, потому что из-за нее людям было сложнее получить доступ к препарату. [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д «Индинавир» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 22 октября 2018 г.
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 509. ИСБН 9783527607495 .
- ^ Лю Ф., Боросс П.И., Ван Ю.Ф., Тожер Дж., Луис Дж.М., Харрисон Р.В., Вебер И.Т. (декабрь 2005 г.). «Кинетические, стабильность и структурные изменения в кристаллических структурах протеазы ВИЧ-1 высокого разрешения с лекарственно-устойчивыми мутациями L24I, I50V и G73S» . Журнал молекулярной биологии . 354 (4): 789–800. дои : 10.1016/j.jmb.2005.09.095 . ПМК 1403828 . ПМИД 16277992 .
- ^ Jump up to: а б с д «Криксиван (сульфат индинавира): побочные эффекты, взаимодействие, предупреждение, дозировка и применение» . RxList . Проверено 8 ноября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Коэн Дж. (июнь 1996 г.). «Ингибиторы протеазы: история двух компаний». Наука . 272 (5270): 1882–1883. Бибкод : 1996Sci...272.1882C . дои : 10.1126/science.272.5270.1882 . ПМИД 8658156 . S2CID 84869965 .
- ^ Капальдини Л. (август 1997 г.). «Метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы: холестерин, триглицериды, уровень сахара в крови и «живот Крикса». Интервью с Лизой Капальдини, доктором медицины. Интервью Джона С. Джеймса». Новости лечения СПИДа (277): 1–4. ПМИД 11364559 .
- ^ «Индинавир» . www.livertox.nih.gov . 2012. ПМИД 31643176 . Проверено 21 октября 2018 г.
- ^ МакГилл М. (24 июля 2018 г.). «Высокий уровень билирубина: значение, симптомы и тесты» . Медицинские новости сегодня . Проверено 21 октября 2018 г.
- ^ Эйра М., Араужо М., Сегуро AC (август 2006 г.). «Экскреция NO3 с мочой и почечная недостаточность у пациентов, получающих индинавир» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 39 (8): 1065–1070. дои : 10.1590/s0100-879x2006000800009 . ПМИД 16906281 .
- ^ Шанкар СС, член парламента Дубе, Горски Й.К., Клауниг Й.Е., Стейнберг Х.О. (ноябрь 2005 г.). «Индинавир ухудшает функцию эндотелия у здоровых ВИЧ-отрицательных мужчин». Американский кардиологический журнал . 150 (5): 933.e1–933.e7. дои : 10.1016/j.ahj.2005.06.005 . ПМИД 16290967 .
- ^ Jump up to: а б с д «История, открытие и развитие Криксивана» . quod.lib.umich.edu . 1996 год . Проверено 24 октября 2018 г.
- ^ Элзер, Кристофер (27 апреля 1997 г.). «Ученые Merck считают, что настойчивость в поиске препарата против ВИЧ окупается» . Утренний звонок .
- ^ Чартран, Сабра (21 апреля 1997 г.). «ПАТЕНТЫ – вперед, Форрест Гамп, еще лучше. Поместите свое изображение, скажем, на Эббетс Филд в конце 1940-х годов – исследователи СПИДа в чести» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ Jump up to: а б Гулик Р.М., Меллорс Дж.В., Хавлир Д., Эрон Дж.Дж., Гонсалес С., МакМахон Д. и др. (сентябрь 1997 г.). «Лечение индинавиром, зидовудином и ламивудином у взрослых с инфекцией вируса иммунодефицита человека и предшествующей антиретровирусной терапией» . Медицинский журнал Новой Англии . 337 (11): 734–739. дои : 10.1056/nejm199709113371102 . ПМИД 9287228 .
- ^ Jump up to: а б Хаммер С.М., Сквайрс К.Е., Хьюз М.Д., Граймс Дж.М., Деметра Л.М., Карриер Дж.С. и др. (сентябрь 1997 г.). «Контролируемое исследование двух аналогов нуклеозидов плюс индинавир у людей с инфекцией вируса иммунодефицита человека и количеством клеток CD4 200 на кубический миллиметр или меньше. Исследовательская группа 320 группы клинических исследований СПИДа» . Медицинский журнал Новой Англии . 337 (11): 725–733. дои : 10.1056/nejm199709113371101 . ПМИД 9287227 . S2CID 24043435 .
- ^ Jump up to: а б Тануе Э., Вальдхольц М. (7 мая 1996 г.). «Merck вызывает споры из-за маркетинга лекарства от СПИДа» . Уолл Стрит Джорнал . Проверено 8 ноября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Хилтс П.Дж. (15 марта 1996 г.). «С рекордной скоростью FDA одобряет новый препарат от СПИДа» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 24 октября 2018 г.
