Апрепитант
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Эменд, Синванти, Апонви |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а604003 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | Антагонисты NK1-рецепторов , противорвотные средства |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 60–65% |
| Связывание с белками | >95% |
| Метаболизм | Печень (в основном CYP3A4 -опосредованная; некоторый вклад CYP2C19 и CYP1A2 ) |
| Период полувыведения | 9–13 часов |
| Экскреция | Почки (57%), кал (45%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.202.762 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Ч 21 Ж 7 Н 4 О 3 |
| Молярная масса | 534.435 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Апрепитант , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Emend , представляет собой лекарство, используемое для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией , а также для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты . [ 5 ] Его можно использовать вместе с ондансетроном и дексаметазоном . [ 5 ] Его принимают через рот [ 5 ] или вводят внутривенной инъекцией. [ 3 ]
Общие побочные эффекты включают усталость, потерю аппетита, диарею, боль в животе, икоту, зуд, пневмонию и изменения артериального давления. [ 5 ] Другие серьезные побочные эффекты могут включать анафилаксию . [ 5 ] Хотя использование во время беременности не кажется вредным, такое использование недостаточно изучено. [ 6 ] Апрепитант относится к классу препаратов- антагонистов рецепторов нейрокинина-1 . [ 5 ] Он работает, блокируя вещества P прикрепление к рецепторам NK1 . [ 4 ]
Апрепитант был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе и США в 2003 году. [ 5 ] [ 4 ] Его производит компания Merck & Co. [ 5 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 7 ] [ 8 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Апрепитант используется для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией , а также для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты . [ 5 ] Его можно использовать вместе с ондансетроном и дексаметазоном . [ 5 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Апрепитант классифицируется как NK 1 антагонист , поскольку он блокирует сигналы, исходящие от NK 1 рецепторов . Таким образом, это снижает вероятность рвоты у пациентов.
NK 1 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, расположенный в центральной и периферической нервной системе. Этот рецептор имеет доминантный лиганд, известный как вещество P (SP). SP — это нейропептид , состоящий из 11 аминокислот, который посылает импульсы и сообщения из мозга. Он обнаруживается в высоких концентрациях в рвотном центре головного мозга и при активации вызывает рвотный рефлекс. Помимо этого он также играет ключевую роль в передаче болевых импульсов от периферических рецепторов к центральной нервной системе.
Было показано, что апрепитант подавляет как острую, так и отсроченную рвоту, вызванную цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, блокируя попадание вещества Р на рецепторы в нейронах головного мозга. Исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показали, что апрепитант может преодолевать гематоэнцефалический барьер и связываться с рецепторами NK 1 в мозге человека. [ 9 ] Также было показано, что он повышает активность 5-НТ3-рецепторов антагонистов ондансетрона и кортикостероида дексаметазона , которые также используются для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. [ 10 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Перед клиническими испытаниями новый класс терапевтических средств должен быть охарактеризован с точки зрения доклинических исследований метаболизма и выведения. Средняя биодоступность составляет около 60-65%. Апрепитант метаболизируется преимущественно CYP3A4 с незначительным метаболизмом CYP1A2 и CYP2C19. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают лишь слабой активностью. Являясь умеренным ингибитором CYP3A4, апрепитант может повышать концентрации в плазме одновременно принимаемых лекарственных средств, которые метаболизируются посредством CYP3A4. Специфическое взаимодействие было продемонстрировано с оксикодоном , где апрепитант как повышал эффективность, так и ухудшал побочные эффекты оксикодона; однако неясно, связано ли это с ингибированием CYP3A4 или с его антагонистическим действием на NK-1. [ 11 ] После внутривенного введения 14 С-меченое пролекарство апрепитанта (L-758298), которое быстро и полностью превращается в апрепитант, примерно 57% общей радиоактивности выводится с мочой и 45% с калом. Неизмененное вещество не выводится с мочой. [ 12 ]
Структура и свойства
[ редактировать ]Апрепитант состоит из морфолинового ядра с двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода в кольце . Этими группами-заместителями являются трифторметилированные 1-фенилэтанол и фторфенильная группа. Апрепитант также имеет третий заместитель ( триазолинон ), который присоединен к азоту морфолинового кольца . Он имеет три хиральных центра , очень близко расположенных друг к другу, которые в совокупности образуют аминоацеталь . Его эмпирическая формула — C 23 H 21 F 7 N 4 O 3 .
Синтез
[ редактировать ]Вскоре после того, как компания Merck начала исследования по снижению тяжести и вероятности тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, исследователи обнаружили, что апрепитант эффективен в профилактике. Исследователи работали над разработкой процесса создания апрепитанта и за короткий период времени добились эффективного синтеза этого вещества. Этот оригинальный синтез был признан работоспособным и оказался решающим шагом на пути к коммерциализации; однако компания Merck решила, что этот процесс не является экологически устойчивым. Это произошло из-за того, что первоначальный синтез требовал шести стадий, многие из которых требовали опасных химикатов, таких как цианид натрия , диметилтитаноцен и газообразный аммиак. В дополнение к этому, чтобы процесс был эффективным, криогенные температуры, а на других стадиях образовывались опасные побочные продукты, такие как метан. на некоторых стадиях были необходимы [ 13 ] Экологические проблемы, связанные с синтезом апрепитанта, стали настолько серьезными, что исследовательская группа Merck решила вывести препарат из клинических испытаний и попытаться создать другой синтез апрепитанта. [ 14 ]
Авантюра с выводом препарата из клинических испытаний оказалась успешной, когда вскоре после этого команда исследователей Merck предложила альтернативный и более экологически чистый синтез апрепитанта. Новый процесс основан на соединении четырех соединений одинакового размера и сложности. Таким образом, это гораздо более простой процесс, требующий всего три этапа, что вдвое меньше исходного синтеза.
Новый процесс начинается с присоединения энантиочистого трифторметилированного фенилэтанола к рацемическому предшественнику морфолина. Это приводит к кристаллизации желаемого изомера в верхней части раствора, а нежелательный изомер остается в растворе. Нежелательный изомер затем преобразуется в желаемый изомер посредством асимметричного преобразования, вызванного кристаллизацией. К концу этого этапа образуется вторичный амин — основа лекарства.
Второй этап включает присоединение фторфенильной группы к морфолиновому кольцу. Как только это будет достигнуто, можно приступить к третьему и последнему шагу. На этом этапе к кольцу добавлялась боковая цепь триазолинона. После успешного завершения этого этапа получается стабильная молекула апрепитанта. [ 15 ]
Этот более оптимизированный путь дает примерно на 76% больше апрепитанта, чем исходный процесс, и значительно снижает эксплуатационные расходы. Кроме того, новый процесс также снижает количество требуемых растворителей и реагентов примерно на 80% и экономит примерно 340 000 л на тонну произведенного апрепитанта. [ 14 ]
Улучшения в процессе синтеза также уменьшили долгосрочный ущерб окружающей среде, связанный с оригинальной процедурой, благодаря исключению использования некоторых опасных химикатов.
История
[ редактировать ]Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2003 году. [ 16 ] В 2008 году фосапрепитант в США был одобрен , внутривенная форма апрепитанта.
Исследовать
[ редактировать ]Большая депрессия
[ редактировать ]Планы по разработке апрепитанта в качестве антидепрессанта были отменены. [ 17 ] Впоследствии другие исследования с NK 1 антагонистами рецепторов , казопитантом и орвепитантом , показали многообещающие результаты. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
Помимо предположений о том, что оккупация ПЭТ-рецепторов не должна использоваться регулярно для ограничения дозировки при новых медицинских показаниях для этого класса, [ 21 ] или что для последовательного психофармакологического или другого терапевтического эффекта может потребоваться занятость человеческих рецепторов > 99%, [ 20 ] критический научный анализ и обсуждение приведенных выше данных могут потребоваться для того, чтобы апрепитант и класс антагонистов NK 1 в целом могли выполнять доклинически предсказанные полезные свойства, помимо тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (т. е. при других психических расстройствах, зависимостях, нейропатических расстройствах). боль, мигрень, остеоартрит, гиперактивный мочевой пузырь, воспалительные заболевания кишечника и другие расстройства с подозрением на воспалительные или иммунологические компоненты. Однако большинство данных остаются закрытыми, и поэтому обзоры расширенного клинического потенциала таких препаратов, как апрепитант, варьируются от оптимистичных. [ 22 ] бедным. [ 23 ]
Синдром каннабиноидной гиперемезиса
[ редактировать ]Было установлено, что апрепитант обладает большим потенциалом в лечении затяжных эпизодов рвоты у людей с синдромом каннабиноидной гиперемезиса . [ 24 ] Этот синдром характеризуется тошнотой , циклической рвотой и схваткообразными болями в животе, возникающими в результате длительного и частого употребления каннабиса .
Стандартные противорвотные средства первой линии, такие как ондансетрон и прохлорперазин, часто неэффективны при лечении синдрома каннабиноидной гиперемезиса. [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Эменд-апрепитант капсула Эменд-апрепитант набор Эменд-апрепитант порошок, для приготовления суспензии» . ДейлиМед . 6 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 9 марта 2022 года . Проверено 27 сентября 2022 г.
- ^ «Цинванти- апрепитант для инъекций, эмульсия» . ДейлиМед . 24 марта 2022 года. Архивировано из оригинала 31 августа 2022 года . Проверено 27 сентября 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Инъекционная эмульсия Aponvie (апрепитант) для внутривенного применения. Первоначальное одобрение в США: 2003 г.» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 28 сентября 2022 года . Проверено 28 сентября 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Изменить EPAR» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 12 ноября 2020 г. . Проверено 13 октября 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж «Монография апрепитанта/фосапрепитанта димеглюмина для профессионалов» . Наркотики.com . Архивировано из оригинала 13 августа 2020 года . Проверено 13 октября 2019 г.
- ^ «Использование апрепитанта во время беременности» . Наркотики.com . Архивировано из оригинала 28 октября 2020 года . Проверено 13 октября 2019 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2021 г.). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
- ^ Бергстрем М., Харгривз Р.Дж., Бернс Х.Д., Голдберг М.Р., Скиберрас Д., Рейнс С.А. и др. (май 2004 г.). «Исследование позитронно-эмиссионной томографии человека захвата рецепторов нейрокинина 1 мозга апрепитантом». Биологическая психиатрия . 55 (10): 1007–1012. doi : 10.1016/j.biopsych.2004.02.007 . ПМИД 15121485 . S2CID 21071199 .
- ^ Гралла Р.Дж., де Вит Р., Херрстедт Дж., Каридес А.Д., Янус Дж., Гогуан-Ма Дж. и др. (август 2005 г.). «Противорвотная эффективность антагониста нейрокинина-1, апрепитанта, а также антагониста 5HT3 и кортикостероида у пациентов, получающих антрациклины или циклофосфамид в дополнение к высоким дозам цисплатина: анализ объединенных данных двух рандомизированных клинических исследований фазы III» . Рак . 104 (4): 864–868. дои : 10.1002/cncr.21222 . ПМИД 15973669 . S2CID 24860776 .
- ^ Уолш С.Л., Хейлиг М., Нуццо П.А., Хендерсон П., Лофволл М.Р. (март 2013 г.). «Влияние антагониста NK1, апрепитанта, на реакцию на пероральный и интраназальный оксикодон у лиц, злоупотребляющих опиоидами, отпускаемыми по рецепту» . Биология наркомании . 18 (2): 332–343. дои : 10.1111/j.1369-1600.2011.00419.x . ПМЦ 4354863 . ПМИД 22260216 .
- ^ «Справочный пакет Консультативного комитета FDA» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано (PDF) из оригинала 16 мая 2017 года . Проверено 16 декабря 2019 г.
- ^ Хейл Дж.Дж., Миллс С.Г., МакКосс М., Финке П.Е., Кашери М.А., Садовски С. и др. (ноябрь 1998 г.). «Структурная оптимизация, позволяющая получить 2-(R)-(1-(R)-3,5-бис(трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-оксо-1, 2,4-триазол-5-ил)метилморфолин, мощный, перорально активный, антагонист морфолинацеталя человеческого рецептора NK-1 длительного действия». Журнал медицинской химии . 41 (23): 4607–4614. дои : 10.1021/jm980299k . ПМИД 9804700 .
- ^ Перейти обратно: а б Харгривз Р., Феррейра Дж.С., Хьюз Д., Брэндс Дж., Хейл Дж., Мэттсон Б. и др. (март 2011 г.). «Разработка апрепитанта, первого антагониста рецепторов нейрокинина-1 для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1222 (1): 40–48. Бибкод : 2011NYASA1222...40H . дои : 10.1111/j.1749-6632.2011.05961.x . ПМИД 21434941 . S2CID 21202644 .
- ^ Брэндс К.М., Пайак Дж.Ф., Розен Дж.Д., Нельсон Т.Д., Канделарио А., Хаффман М.А. и др. (февраль 2003 г.). «Эффективный синтез апрепитанта-антагониста рецептора NK (1) с использованием диастереоселективной трансформации, индуцированной кристаллизацией». Журнал Американского химического общества . 125 (8): 2129–2135. дои : 10.1021/ja027458g . ПМИД 12590540 .
- ^ «Пакет одобрения лекарств: Emend (Aprepitant) NDA № 21-549» . Архивировано из оригинала 24 марта 2017 года . Проверено 19 апреля 2011 г.
- ^ Рупняк Н.М., Крамер М.С. (декабрь 2017 г.). «Антагонисты рецепторов NK1 при депрессии: почему от проверенной концепции отказались». Журнал аффективных расстройств . 223 : 121–125. дои : 10.1016/j.jad.2017.07.042 . ПМИД 28753469 .
- ^ Ратти Э., Беллью К., Беттика П., Брайсон Х., Замунер С., Арчер Г. и др. (декабрь 2011 г.). «Результаты 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований нового казопитанта-антагониста рецептора NK1 у пациентов с большим депрессивным расстройством». Журнал клинической психофармакологии . 31 (6): 727–733. doi : 10.1097/JCP.0b013e31823608ca . ПМИД 22020354 . S2CID 24609826 .
- ^ Трист Д.Г., Ратти Э., Пока А (декабрь 2013 г.). «Почему резерв рецепторов важен для антагонистов рецепторов нейрокинина1 (NK1)». Журнал исследований рецепторов и передачи сигналов . 33 (6): 333–337. дои : 10.3109/10799893.2013.843194 . ПМИД 24106886 . S2CID 21799710 .
- ^ Перейти обратно: а б Ратти Э., Беттика П., Александр Р., Арчер Г., Карпентер Д., Эвонюк Г. и др. (май 2013 г.). «Для эффективности лечения депрессии необходима полная блокада центральных рецепторов нейрокинина-1: данные клинических исследований орвепитанта». Журнал психофармакологии . 27 (5): 424–434. дои : 10.1177/0269881113480990 . ПМИД 23539641 . S2CID 6523822 .
- ^ Барретт Дж.С., МакГуайр Дж., Везина Х., Спицин С., Дуглас С.Д. (декабрь 2013 г.). «Измерение занятости рецепторов с помощью ПЭТ как инструмент выбора дозы в нейрофармакологии: задаем ли мы правильные вопросы?». Журнал клинической психофармакологии . 33 (6): 725–728. дои : 10.1097/JCP.0b013e3182a88654 . ПМИД 24100788 .
- ^ Херпфер I, Либ К (2005). «Антагонисты рецепторов вещества P в психиатрии: обоснование разработки и терапевтический потенциал». Препараты ЦНС . 19 (4): 275–293. дои : 10.2165/00023210-200519040-00001 . ПМИД 15813642 . S2CID 25497814 .
- ^ Грибель Г., Хольсбур Ф (май 2012 г.). «Лиганды нейропептидных рецепторов как лекарства от психических заболеваний: конец начала?» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 11 (6): 462–478. дои : 10.1038/nrd3702 . ПМИД 22596253 . S2CID 10721248 . Архивировано из оригинала 5 марта 2021 года . Проверено 1 июля 2019 г.
- ^ Парватанени С., Варела Л., Вемури-Редди С.М., Маневаль М.Л. (июнь 2019 г.). «Новая роль апрепитанта в синдроме гиперемезиса каннабиса» . Куреус . 11 (6): e4825. дои : 10.7759/cureus.4825 . ПМЦ 6682377 . ПМИД 31403013 .
- ^ Руберто А.Дж., Сивилотти М.Л., Форрестер С., Холл А.К., Кроуфорд FM, Day AG (июнь 2021 г.). «Внутривенное введение галоперидола по сравнению с ондансетроном при синдроме гиперемезиса каннабиса (HaVOC): рандомизированное контролируемое исследование». Анналы неотложной медицины . 77 (6): 613–619. doi : 10.1016/j.annemergmed.2020.08.021 . ПМИД 33160719 . S2CID 226287931 .
