Осантант
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.233.307 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 35 Н 41 Cl 2 N 3 O 2 |
| Молярная масса | 606.63 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Осанетант (кодовое название разработки SR-142,801 ) представляет собой рецепторов нейрокинина 3 антагонист , который был разработан компанией Sanofi-Synthélabo и исследовался для лечения шизофрении, но производство было прекращено. [ 1 ] [ 2 ] Это был первый непептидный антагонист NK 3, разработанный в середине 1990-х годов. [ 3 ] [ 4 ]
Профессор Дэвид Дж. Андерсон, директор и руководитель Института нейробиологии Тяньцяо и Крисси Чен при Калифорнийском технологическом институте, выступает за изучение осанетанта в качестве средства для лечения боли, тревоги и агрессии у людей и животных-компаньонов, переживающих утрату или социальные проблемы. изоляция, ссылаясь на исследования, показывающие, что осанетант имеет отличный профиль безопасности и подавляет негативные последствия социальной изоляции у мышей посредством эволюционно консервативного механизма, не действуя как депрессант. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Еще одним потенциальным применением осанетанта является лечение наркозависимости , поскольку на животных моделях было обнаружено, что он блокирует действие кокаина . [ 8 ] [ 9 ]
Компания Acer Therapeutics исследует осанетант в качестве средства для лечения тяжелых вазомоторных симптомов, таких как приливы жара и приливы, у людей, переживающих менопаузу. [ 10 ]
Синтез
[ редактировать ]Сообщалось о нескольких различных синтезах. Ниже приведены характерные примеры.
Взаимодействие 2-(3,4-Дихлорфенил)-5-(тетрагидропиран-2-илокси)пентаннитрила [ 12 ] ( 1 ) и метилакрилат ( 2 ) дают 4-циано-4-(3,4-дихлорфенил)-7-(оксан-2-илокси)гептановую кислоту. [ 13 ] ( 3 ). Обработка кислотой дает 3-[3-(3,4-дихлорфенил)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]пропилацетат, CID:70104936 ( 4 ). Восстановление имида диметилсульфидом борана дало [182621-51-8] ( 5 ). Реакция этого промежуточного соединения с бензоилхлоридом [98-88-4] дает CID:22741724 ( 6 ). Обработка мезилхлоридом завершила синтез CID:11812710 ( 7 ).
Реакция 1-бензил-4-фенил-4-пиперидинола [63843-83-4] ( 1 ) с триметилсилилцианидом и последующая реакция Риттера дали N-(1-бензил-4-фенилпиперидин-4-ил)формамид, CID :10979305 ( 2 ). Восстановление формамида алюмогидридом лития дало 1-бензил-N-метил-4-фенилпиперидин-4-амин [172734-03-1] ( 3 ). Реакция с уксусным ангидридом дала CID:22741820 ( 4 ). Удаление бензильной защитной группы путем каталитического гидрирования дало N-Метил-N-(4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид [172733-87-8] ( 5 ).
Конвергентный синтез завершает синтез осанетанта.
Идентификатор клиента: 11119744
[ редактировать ]
Последующие исследования показали, что предшественник осанетанта уже является мощным агентом BAT (переносчик биогенных аминов) без необходимости преодолевать полный синтез осанетанта. Числа Ki в патенте для примера 58 составляют NET = 2,4 нМ и DAT = 13,8 нМ.
Это не первый случай, когда компания Sanofi производит 3-арилпиперидин, обладающий дофаминергическими свойствами BAT. Например, 3-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин. [64321-45-5] сообщалось в предыдущем патенте. [ 16 ] В патенте указывалось, что такие соединения, как ожидается, смогут лечить депрессию, ожирение и болезнь Паркинсона.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Снят с производства осанетант Санофи-Авентис, Франция» . Дальний свет. Архивировано из оригинала 11 марта 2016 г.
- ^ Камали Ф (июль 2001 г.). «Осанетант Санофи-Синтелабо». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 2 (7): 950–956. ПМИД 11757797 .
- ^ Эмондс-Альт X, Бишон Д., Дюку Ж.П., Хольм М., Милу Б., Понселе М. и др. (1995). «SR 142801, первый мощный непептидный антагонист рецептора тахикинина NK3». Науки о жизни . 56 (1): PL27–PL32. дои : 10.1016/0024-3205(94)00413-М . ПМИД 7830490 .
- ^ Куартара Л., Альтамура М. (август 2006 г.). «Антагонисты тахикининовых рецепторов: от исследований к клинике» . Текущие цели по борьбе с наркотиками . 7 (8): 975–992. дои : 10.2174/138945006778019381 . ПМИД 16918326 . Архивировано из оригинала 25 июля 2011 г.
- ^ Губерман А (12 сентября 2022 г.). «Доктор Дэвид Андерсон: Биология агрессии, спаривания и возбуждения» . Лаборатория Губермана . Проверено 23 октября 2022 г.
- ^ Зеликовский М., Хуэй М., Кариго Т., Чой А., Ян Б., Бланко М.Р. и др. (май 2018 г.). «Нейропептид Tac2 контролирует распределенное состояние мозга, вызванное хроническим стрессом, связанным с социальной изоляцией» . Клетка . 173 (5): 1265–1279.e19. дои : 10.1016/j.cell.2018.03.037 . ПМЦ 5967263 . ПМИД 29775595 .
- ^ «Осанетант — обзор | Темы ScienceDirect» . www.sciencedirect.com . Проверено 24 ноября 2022 г.
- ^ Де Соуза Силва М.А., Мелло Э.Л., Мюллер К.П., Йохам Г., Майор Р.С., Хьюстон Дж.П. и др. (май 2006 г.). «Антагонист рецептора тахикинина NK3 SR142801 блокирует поведенческие эффекты кокаина у мартышек». Европейский журнал фармакологии . 536 (3): 269–278. дои : 10.1016/j.ejphar.2006.03.010 . ПМИД 16603151 .
- ^ Йохам Г., Лезох К., Мюллер К.П., Карт-Теке Э., Хьюстон Дж.П., де Соуза Силва М.А. (сентябрь 2006 г.). «Антагонизм к рецепторам нейрокинина ослабляет поведенческие активирующие эффекты кокаина, но усиливает его действие, усиливающее дофамин, в прилежащем ядре». Европейский журнал неврологии . 24 (6): 1721–1732. дои : 10.1111/j.1460-9568.2006.05041.x . ПМИД 17004936 . S2CID 29488484 .
- ^ Acer Therapeutics Inc. (13 сентября 2022 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2А с подбором доз для оценки эффективности, безопасности и фармакокинетики (ПК) ACER-801 для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов (СМС), связанных с менопаузой» .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Джардина Г.А., Груни М., Риголио Р., Вассалло М., Эрхард К., Фарина С. (октябрь 1996 г.). «Надежный и эффективный синтез SR 142801». Письма по биоорганической и медицинской химии . 6 (19): 2307–2310. дои : 10.1016/0960-894X(96)00419-2 .
- ^ «2-(3,4-Дихлорфенил)-5-(тетрагидропиран-2-илокси)пентаннитрил» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США. Идентификатор идентификатора: 22376623.
- ^ «4-Циано-4-(3,4-дихлорфенил)-7-(оксан-2-илокси)гептановая кислота» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США. Идентификатор идентификатора: 15381168.
- ^ Чен Х.Г., Чунг Ф.З., Гоэл О.П., Джонсон Д., Кестен С., Кнобельсдорф Дж., Ли Х.Т., Рубин Дж.Р. (март 1997 г.). «Практический и масштабируемый синтез SR 142801, антагониста тахикинина NK3». Письма по биоорганической и медицинской химии . 7 (5): 555–560. дои : 10.1016/S0960-894X(97)00064-4 .
- ^ Браун Д.Г., Бернштейн П.Р., Ву Ю., Урбанек Р.А., Беккер К.В., Тронер С.Р. и др. (январь 2013 г.). «Азепины и пиперидины с двойным ингибированием захвата дофамина норадреналина и антидепрессивной активностью» . Письма ACS по медицинской химии . 4 (1): 46–51. дои : 10.1021/ml300262e . ПМК 4027539 . ПМИД 24900562 .
- ^ Люсьен Неделек, Жак Гийом и Клод Дюмон, патент США 4 259 337 (1981 г., Sanofi Aventis France).
 | Эта статья о лекарствах, касающихся нервной системы незавершена , . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |