Нейрокинин Б
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
3D model ( JSmol ) | |
| ХимическийПаук | |
| МеШ | Нейрокинин+В |
ПабХим CID | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 55 Ч 79 Н 13 О 14 С 2 | |
| Молярная масса | 1210.43 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Нейрокинин B ( NKB ) принадлежит к семейству пептидов тахикининов . Нейрокинин B участвует в различных функциях и путях человека, таких как секреция гонадотропин-рилизинг гормона . [1] Кроме того, NKB связан с беременностью у женщин и половым созреванием у молодых людей. Репродуктивная функция сильно зависит от уровней как нейрокинина B, так и лиганда рецептора, связанного с G-белком, кисспептина . [2] Первые исследования NKB попытались выяснить, почему высокие уровни пептида могут быть связаны с преэклампсией во время беременности. [3] NKB, кисспептин и динорфин вместе обнаруживаются в дугообразном ядре (ARC), известном как субпопуляция KNDy . На эту субпопуляцию воздействуют многие стероидные гормоны, и она формирует сеть, которая обеспечивает обратную связь с генератором импульсов ГнРГ. [4]
Синтез
[ редактировать ]Нейрокинин B обнаружен у людей в виде десятипептидной цепи (декапептида), присоединенной к концевой амидной группе. Формула пептида: H-Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 (DMHDFFVGLM-NH2). [5] Нейрокинин B (NKB) кодируется геном TAC3 у людей и Tac2 у грызунов. [6] Нейрокинин В экспрессируется вместе с пептидами кисспептином и динорфином А в нейрональных клетках дугообразного ядра . [6] Пять сегментов экзона в гене TAC3 кодируют предшественник NKB, известный как препротахикинин B. Затем препротахикинин B протеолитически расщепляется до пропептида пронейрокинина B. Второе протеолитическое расщепление пронейрокинина B дает конечный продукт нейрокинин B. [6]
Роль у человека
[ редактировать ]Во время яичникового цикла секреция ГнРГ, а также лютеинизирующего гормона (ЛГ) строго регулируется. Это регулирование происходит с помощью системы отрицательной обратной связи. Нейрокинин B вместе со своими сестринскими пептидами субпопуляции KNDy регулируют эту обратную связь. Было показано, что группа рецепторов NK3R при активации синтетическим агонистом NKB, сенктидом, стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона . [4] Кроме того, исследования показали, что НКБ играет большую роль у женщин, чем у мужчин. Установлено, что в мозгу женщин дугообразное ядро содержит в два раза больше связей с нейронами НКБ, чем у мужчин. [1]
Рецепторы
[ редактировать ]Основным рецептором, с которым взаимодействует нейрокинин B, является рецептор нейрокинина 3 (NK3R). [6] Рецептор нейрокинина 3 является частью более крупного семейства рецепторов, связанных с G-белком, которые связывают все белки тахикинина. Хотя нейрокинин B обладает способностью связываться с другими рецепторами нейрокинина, наибольшее сродство наблюдается у группы рецепторов NK3R. [6] Как и пептид нейрокинина B, рецептор NK3R, с которым он связывается, кодируется пятью экзонами гена TACR3 у людей и гена Tacr3 у мышей и других грызунов. [6] Высокие концентрации рецептора NK3R обнаруживаются как в центральной нервной системе , так и в спинном мозге . Дополнительные рецепторы NK3R также были обнаружены в других местах тела, включая матку, брыжеечную вену, нейроны кишечника и плаценту. [6] Также было обнаружено, что нейрокинин B совместно локализует определенные рецепторы гонадных стероидных гормонов. К ним относятся рецептор эстрогена (ERα), рецептор прогестерона (PR) и рецептор андрогена . Было обнаружено, что совместная локализация нейронов NKB рядом с этими рецепторами имеет гораздо более высокую концентрацию, чем даже концентрация других пептидов и химических веществ. Было обнаружено, что группы клеток кисспептин, нейрокинин B и динорфин локализованы совместно с более чем 95% всех вышеупомянутых рецепторов в дугообразном ядре . [4]
Роль гонадотропин-рилизинг гормона
[ редактировать ]Мутации или дефекты гена TAC3 или TACR3 могут привести к проблемам стероидной обратной связи в контуре генератора импульсов ГнРГ, что приводит к недостаточной стимуляции ГнРГ. Недостаток ГнРГ в конечном итоге приводит к гипогонадизму. [4] Обзор нейрокинина B и его родственных пептидов, кисспептина и динорфина, у овец показал, что эти группы клеток KNDy (киспептин, нейрокинин B, динорфин) находятся в прямом контакте с телами нейронов GnRH как в преоптической области, так и в медиобазальном гипоталамусе. Исследователи обнаружили, что эта особенность сохраняется среди видов, включая человека. [4] В связи с высоким процентом совместной локализации, обнаруженной с телами и группами рецепторов нейрокинина B, предполагается, что нейрокинин B вместе с кисспептином и динорфином играют роль в высвобождении ГнРГ. [4] Эти результаты важны, поскольку высвобождение ГнРГ играет ключевую роль в регулировании гормонального контроля в организме человека.
Роль в преэклампсии
[ редактировать ]Преэклампсия — это заболевание, обнаруживаемое примерно у 5% беременных женщин, обычно манифестирующее на 37-й неделе беременности, с прогнозом от легкого до тяжелого. [7] Хотя легкие формы заболевания не оказывают существенного влияния на мать или плод, более тяжелые случаи могут привести к сужению кровеносных сосудов, повышению артериального давления и снижению кровотока. Это, в свою очередь, может привести к повреждению различных систем органов, включая мозг, печень, почки и сердце. Опасность для плода возникает, когда ограничение кровотока из-за высокого давления приводит к недостаточному притоку крови к матке. Это может привести к ряду проблем у плода, включая плохой рост, недостаток околоплодных вод и отслойку плаценты . [7]
Причина преэклампсии неизвестна. Исследования показывают, что тахикининовый пептид нейрокинин B может играть определенную роль, поскольку плацентарная экспрессия гена TAC3, который кодирует NKB, была обнаружена на высоких уровнях у женщин с преэклампсией. [8]
Обычно ген TAC3 не локализуется в периферических тканях, высокие уровни гена TAC3 обнаруживаются как в материнской плазме, так и в плацентарной крови, включая кровь из пуповины. TAC3 в этом случае был способен секретировать NKB, чтобы влиять на кровообращение плода. Дополнительные исследования, проведенные на грызунах, которым вводили высокие уровни NKB, показали вазорегуляторные свойства пептида, такие как вазоконстрикция, обнаруженная в случаях преэклампсии. [8]
Увеличение секреции NKB, по-видимому, вызвано дефектной имплантацией или инвазией эмбриона на стадии трофобласта. В большинстве случаев преэклампсии трофобласт не мог полностью проникнуть в слизистую оболочку матки и в документированных случаях был почти постоянным признаком. Это приводит к усилению передачи сигналов факторов NKB. В случаях дефектной имплантации NKB жизненно важен для увеличения притока крови к плаценте. Однако похоже, что в зависимости от того, с каким рецептором связывается NKB, пептид может вызывать как сужение, так и расширение кровеносных сосудов. Был изучен рецептор NK1, и было обнаружено, что он вызывает вазодилатацию, тогда как рецептор NK3 вызывает вазоконстрикцию. Более высокие уровни рецептора NK3 обнаруживаются у беременных женщин, страдающих преэклампсией. НКБ, обычно обнаруживаемый в головном мозге, был обнаружен в плаценте в концентрации, в 2,6 раз превышающей концентрацию НКБ в головном мозге. [8] возможно, приводит к развитию преэклампсии у матерей.
Исследования на животных, кроме человека
[ редактировать ]Подобно человеческому гену TAC3, Tac2 у грызунов способствует экспрессии пептида нейрокинина B. [9] Были проведены исследования на грызунах и сравнены с исследованиями на людях, чтобы выяснить функцию NKB. В случаях, когда исследования на людях невозможны, исследования на грызунах заменяются исследованиями на грызунах из-за сохраняющегося сходства между TAC3 и Tac2, а также NKB с генами рецепторов TACR3 и Tacr2.
Исследования показывают, что у женщин в постменопаузе наблюдается повышенная экспрессия тахикининовых нейронов в дугообразном ядре. [10]
Чтобы воспроизвести состояние женщины в постменопаузе, крысу с удаленными яичниками используют . Удаление яичников моделирует состояние менопаузы у крыс и позволяет провести сравнительные исследования. Было обнаружено, что у этих овариэктомированных крыс наблюдалось значительное увеличение количества NKB-нейронов в дугообразном ядре. [10]
Наряду с крысами были проведены исследования на приматах , изучающие эффекты NKB и других пептидов субпопуляции KNDy. Из-за сходства структуры мозга обезьяны стали хорошими кандидатами для исследований. У людей, как упоминалось ранее, передача сигналов NKB играет жизненно важную роль в секреции гормонов, особенно лютеинизирующего гормона, до наступления полового созревания. На обезьянах было показано, что активация NK3R, рецептора NKB, связана с высвобождением гормонов, которое происходит до наступления полового созревания. Это включало первоначальный выпуск GnRH. NKB обнаруживается в основном в дугообразном ядре у людей, а у обезьян - в основном в гипоталамусе. При введении аналогов NKB секретировался пульсирующий ГнРГ, который активировал гипоталамо-гипофизарную ось и, следовательно, высвобождал ЛГ. Исследователи обнаружили, что эти результаты согласуются как с мозгом обезьяны, так и с человеческим мозгом. [11]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Гудман, РЛ; Кулен, Л.М.; Леман, Миннесота (июль 2014 г.). «Роль нейрокинина B в пульсирующей секреции ГнРГ у овец» . Нейроэндокринология . 99 (1): 18–32. дои : 10.1159/000355285 . ПМЦ 3976461 . ПМИД 24008670 .
- ^ Наварро, ВМ (2013). «Взаимодействие между киссептинами и нейрокинином B». Передача сигналов кисспептина в репродуктивной биологии . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 784. стр. 325–347. дои : 10.1007/978-1-4614-6199-9_15 . ISBN 978-1-4614-6198-2 . ПМЦ 3858905 . ПМИД 23550013 .
- ^ Рие, Сакамото; Хисао, Осада; Ёсинори, Лицука; Кентаро, Масуда; Кенши, Каку; Кацуёси, Секи; Суэй, Секия (17 апреля 2003 г.). «Профиль концентрации нейрокинина B в материнской и пуповинной крови при нормальной беременности». Клиническая эндокринология . 58 (5): 597–600. дои : 10.1046/j.1365-2265.2003.01758.x . ПМИД 12699441 . S2CID 30312551 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Леман, Майкл; Кулен, Лик; Гудман, Роберт (август 2010 г.). «Мини-обзор: кисспептин/нейрокинин B/динорфиновые клетки дугообразного ядра: центральный узел контроля секреции гонадоторпин-высвобождающего гормона» . Эндокринология . 151 (8): 3479–3489. дои : 10.1210/en.2010-0022 . ПМЦ 2940527 . ПМИД 20501670 .
- ^ Хасимото, Тадаши; Учида, Ёсики; Окимура, Кейко; Куросава, Кацуро (1986). «Синтез аналогов нейрокинина B и их активность в качестве агонистов и антагонистов». Хим.Фарм .
- ^ Jump up to: а б «Преэклампсия» . детский центр.
- ^ Jump up to: а б с Пейдж, Найджел М (2010). «Нейрокинин B и преэклампсия: десятилетие открытий» . Репродуктивная биология и эндокринология . 8 (1): 4. дои : 10.1186/1477-7827-8-4 . ПМК 2817650 . ПМИД 20074343 .
- ^ «Tac2 Тахикинин 2» . НКБИ . Проверено 23 апреля 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Рэнс, Наоми Э.; Брюс, Тами Р. (1994). «Экспрессия гена нейрокинина B увеличивается в дугообразном ядре крыс с удаленными яичниками». Нейроэндокринология . 60 (4): 337–345. дои : 10.1159/000126768 . ПМИД 7529897 .
- ^ Рамасвами, Суреш; Семинара, Стефани; Баркат, Али; Филипп, Чиофи; Амин, Нисар; Плант, Тони (24 мая 2010 г.). «Нейрокинин B стимулирует высвобождение ГнРГ у самцов обезьян и колокализуется с кисспептином в дугообразном ядре» . Эндокринология . 151 (9): 4494–4503. дои : 10.1210/en.2010-0223 . ПМЦ 2940495 . ПМИД 20573725 .