Гонадотропин-рилизинг гормон

Эта статья о ГнРГ как гормоне. Чтобы узнать о его использовании в качестве лекарства, см. Гонадорелин .

ГНРХ1
Идентификаторы
Псевдонимы	GNRH1 , GNRH, GRH, HH12, LHRH, LNRH, гонадотропин-высвобождающий гормон 1, гонадотропин-высвобождающий гормон
Внешние идентификаторы	Опустить : 152760 ; МГИ : 95789 ; Гомологен : 641 ; Генные карты : GNRH1 ; ОМА : GNRH1 – ортологи
показывать Местоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 8 (human) Band 8p21.2 Start 25,419,258 bp End 25,424,654 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 14 (mouse) Band 14|14 D1 Start 67,982,630 bp End 67,986,888 bp
показывать экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in tibial nerve testicle cerebellar hemisphere putamen ascending aorta Descending thoracic aorta mucosa of transverse colon right hemisphere of cerebellum popliteal artery tibial arteries Top expressed in primary oocyte bone marrow embryonic cell zygote secondary oocyte morula neural layer of retina granulocyte thymus preoptic area More reference expression data BioGPS More reference expression data
показывать Генная онтология Molecular function hormone activity gonadotropin hormone-releasing hormone activity gonadotropin-releasing hormone receptor binding Cellular component axon terminus perikaryon Golgi-associated vesicle extracellular region neurosecretory vesicle dendrite mitochondrion neuron projection cytoplasmic side of rough endoplasmic reticulum membrane extracellular space Biological process negative regulation of immature T cell proliferation response to prolactin negative regulation of neuron migration response to potassium ion response to organic cyclic compound response to testosterone estrous cycle female pregnancy cell-cell signaling response to steroid hormone human ageing response to peptide hormone negative regulation of apoptotic process male sex determination multicellular organism development response to prostaglandin E response to lipopolysaccharide response to corticosteroid regulation of gene expression ovulation cycle response to ethanol regulation of ovarian follicle development signal transduction negative regulation of cell population proliferation regulation of signaling receptor activity G protein-coupled receptor signaling pathway reproduction Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи Разновидность Человек Мышь Входить 2796 14714 Вместе ENSG00000147437 ENSMUSG00000015812 ЮниПрот P01148 P13562 RefSeq (мРНК) НМ_001083111 НМ_000825 НМ_008145 RefSeq (белок) НП_000816 НП_001076580 НП_032171 Местоположение (UCSC) Чр 8: 25,42 – 25,42 Мб Чр 14: 67,98 – 67,99 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Гонадотропин-рилизинг-гормон ( ГнРГ ) — это рилизинг-гормон, ответственный за высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) передней долей гипофиза . ГнРГ — это тропный пептидный гормон, синтезируемый и высвобождаемый нейронами ГнРГ в гипоталамусе . Пептид принадлежит к семейству гонадотропин-рилизинг-гормонов . Это начальный этап на оси гипоталамус-гипофиз-гонады .

Структура

Личность ГнРГ были разъяснены лауреатами Нобелевской премии 1977 года Роджером Гийменом и Эндрю В. Шалли :

PyroGlu -His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH ₂

Как обычно для представления пептидов , последовательность дана от аминоконца до карбоксильного конца; Также стандартным является отсутствие обозначения хиральности при предположении, что все аминокислоты находятся в L-форме. Аббревиатуры представляют собой стандартные сокращения для соответствующих протеиногенных аминокислот , за исключением пироглутаминовой кислоты , которая относится к пироглутаминовой кислоте , производному глутаминовой кислоты. NH2 на карбоксильном конце указывает на то , что он оканчивается не как свободный карбоксилат, а как карбоксамид .

Синтез

Ген отвечающий за предшественник GnRH , GNRH1 , расположен на хромосоме 8 . У млекопитающих конечный продукт линейного декапептида синтезируется из состоящего из 89 аминокислот, препрогормона, в преоптическом переднем гипоталамусе. Он является мишенью различных регуляторных механизмов оси гипоталамус-гипофиз-гонады , например, ингибируется повышенным уровнем эстрогена в организме.

Функция

ГнРГ секретируется в гипофизарный портальный кровоток на срединном возвышении . Портальная кровь переносит ГнРГ в гипофиз , который содержит гонадотропные клетки, где ГнРГ активирует свой собственный рецептор , рецептор гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГР), семитрансмембранный рецептор, связанный с G-белком, который стимулирует бета-изоформу фосфоинозитида. фосфолипаза C , которая мобилизует кальций и протеинкиназу C. Это приводит к активации белков, участвующих в синтезе и секреции гонадотропинов ЛГ и ФСГ. ГнРГ разрушается путем протеолиза в течение нескольких минут.

Активность ГнРГ очень низка в детстве и активируется в период полового созревания или подросткового возраста . В репродуктивном возрасте пульсовая активность имеет решающее значение для успешной репродуктивной функции, поскольку она контролируется петлями обратной связи. Однако после установления беременности активность ГнРГ не требуется. Пульсирующая активность может быть нарушена при гипоталамо-гипофизарном заболевании, либо при дисфункции (т. е. гипоталамической супрессии ), либо при органических поражениях (травма, опухоль). Повышенный уровень пролактина снижает активность ГнРГ. Напротив, гиперинсулинемия увеличивает пульсовую активность, что приводит к нарушению активности ЛГ и ФСГ, как это наблюдается при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). образование ГнРГ врожденно отсутствует При синдроме Каллмана .

Контроль ФСГ и ЛГ

В гипофизе ГнРГ стимулирует синтез и секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Эти процессы контролируются размером и частотой импульсов ГнРГ, а также обратной связью от андрогенов и эстрогенов . Низкочастотные импульсы ГнРГ необходимы для высвобождения ФСГ, тогда как высокочастотные импульсы ГнРГ стимулируют импульсы ЛГ взаимно однозначно.

Существуют различия в секреции ГнРГ у женщин и мужчин. У мужчин ГнРГ секретируется импульсами с постоянной частотой; однако у женщин частота пульсаций варьируется в течение менструального цикла, и непосредственно перед овуляцией наблюдается значительный всплеск ГнРГ.

Секреция ГнРГ имеет пульсирующий характер у всех позвоночных. и необходим для правильной репродуктивной функции. Таким образом, один гормон, GnRH1, контролирует сложный процесс роста фолликулов , овуляции и поддержания желтого тела у женщин, а также сперматогенеза у мужчин.

Нейрогормон

ГнРГ считается нейрогормоном , гормоном, вырабатываемым в конкретной нервной клетке и высвобождаемым на ее нервном окончании . Ключевой областью продукции ГнРГ является преоптическая область гипоталамуса, в которой находится большая часть нейронов, секретирующих ГнРГ. Нейроны ГнРГ длиной более 1 миллиметра возникают в носу и мигрируют в мозг, где они разбросаны по медиальной перегородке и гипоталамусу и соединены очень длинными дендритами . Они объединяются вместе, чтобы получать общий синаптический входной сигнал, и этот процесс позволяет им синхронизировать высвобождение GnRH.

Нейроны ГнРГ регулируются множеством различных афферентных нейронов, использующих несколько разных медиаторов (включая норадреналин , ГАМК , глутамат ). Например, дофамин , по-видимому, стимулирует высвобождение ЛГ (через ГнРГ) у женщин, получающих эстроген-прогестерон; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ у женщин с удаленными яичниками. Кисспептин , по-видимому, является важным регулятором высвобождения ГнРГ. Высвобождение ГнРГ также может регулироваться эстрогеном . Сообщалось, что существуют нейроны, продуцирующие кисспептин , которые также экспрессируют рецептор эстрогена альфа .

Другие органы

ГнРГ обнаруживается в органах за пределами гипоталамуса и гипофиза, и его роль в других жизненных процессах мало изучена. Например, GnRH1, вероятно, играет роль в плаценте и половых железах . Рецепторы ГнРГ и ГнРГ также обнаруживаются при раке молочной железы, яичников, простаты и эндометрия.

Эффекты поведения

Производство/высвобождение ГнРГ — один из немногих подтвержденных примеров того, как поведение влияет на гормоны, а не наоборот. Рыбы -цихлиды , которые становятся социально доминирующими, в свою очередь, испытывают усиление секреции ГнРГ, тогда как рыбы-цихлиды, которые социально подчинены, имеют пониженную регуляцию секреции ГнРГ. Помимо секреции, на размер нейронов ГнРГ влияет социальная среда, а также их поведение . В частности, у самцов, которые более территориальны, нейроны ГнРГ больше , чем у самцов, которые менее территориальны. Различия также наблюдаются у самок: у насиживающих самок нейроны ГнРГ меньше , чем у нерестящихся или контрольных самок. Эти примеры позволяют предположить, что ГнРГ является социально регулируемым гормоном.

Множественные нейрональные области лимбической системы посылают сигналы в гипоталамус, чтобы модулировать количество выработки ГнРГ и частоту импульсов. Это дает возможное объяснение тому, почему психические влияния обычно влияют на женскую сексуальную функцию.

Медицинское

Основные статьи: Гонадорелин и агонист гонадотропин-рилизинг гормона

Натуральный ГнРГ ранее назначался в виде гидрохлорида гонадорелина (Фактрел). и тетрагидрат диацетата гонадорелина (Цисторелин) для использования при лечении заболеваний человека. Модификации декапептидной структуры GnRH для увеличения периода полувыведения привели к созданию аналогов GnRH1 , которые либо стимулируют ( агонисты GnRH1 ), либо подавляют ( антагонисты GnRH ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили природный гормон в клиническом использовании.

Его аналог лейпрорелин используется для непрерывной инфузии для лечения рака молочной железы , эндометриоза , рака простаты , а после исследований, проведенных в 1980-х годах исследователями, в том числе доктором Флоренс Комите из Йельского университета, он стал использоваться для лечения преждевременного полового созревания .

Доступен Кокрейновский обзор, в котором исследуется, могут ли аналоги ГнРГ, вводимые до или одновременно с химиотерапией, предотвратить повреждение женских яичников, вызванное химиотерапией. Агонисты ГнРГ, по-видимому, эффективны для защиты яичников во время химиотерапии, с точки зрения восстановления или поддержания менструации, преждевременной недостаточности яичников и овуляции.

поведение

Активность ГнРГ влияет на разнообразное сексуальное поведение. Повышенные уровни ГнРГ облегчают сексуальные проявления и поведение у женщин. Инъекции ГнРГ усиливают стимулирование совокупления (разновидность ухаживания) у воробьев с белой короной . У млекопитающих инъекции ГнРГ облегчают сексуальное поведение самок, демонстрируя поведение, как показано на примере мускусной землеройки ( Suncus murinus ), сокращающей латентный период при демонстрации крупа и вилянии хвостом в сторону самцов.

Повышение уровня ГнРГ повышает выработку тестостерона у мужчин , превышая естественный уровень тестостерона у мужчин. Инъекции ГнРГ самцам птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводят к более высоким уровням тестостерона, чем обычно наблюдается во время агрессивного территориального столкновения.

Нарушение системы ГнРГ оказывает неблагоприятное воздействие на репродуктивную физиологию и материнское поведение. По сравнению с самками мышей с нормальной системой GnRH, самки мышей с 30% снижением количества нейронов GnRH плохо заботятся о своем потомстве. Эти мыши с большей вероятностью оставят своих детенышей разбросанными, а не сгруппированными вместе, и им потребуется значительно больше времени, чтобы найти своих детенышей.

Ветеринарное использование

Основная статья: Гонадорелин

Природный гормон также используется в ветеринарии для лечения крупного рогатого скота с кистозной болезнью яичников . Синтетический аналог дезлорелин используется в ветеринарном репродуктивном контроле посредством имплантата пролонгированного действия.

Другие имена

Как и многие гормоны, ГнРГ назывался в медицинской литературе под разными названиями на протяжении десятилетий с тех пор, как впервые было сделано предположение о его существовании. Они заключаются в следующем:

• гонадотропин-высвобождающий фактор (GnRF, GRF); Гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH, GRH)
• рилизинг-фактор фолликулостимулирующего гормона (ФРФ, ФСГ-РФ); Фолликулостимулирующий гормон-рилизинг-гормон (ФРГ, ФСГ-РГ)
• рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LRF, LHRF); Лютеинизирующий гормон-рилизинг-гормон (ЛРГ, ЛГРГ)
• Фолликулостимулирующий гормон и рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ФСГ/ЛГ-РФ); Фолликулостимулирующий гормон и рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ФСГ/ЛГ-РГ)
• Лютеинизирующий гормон и рилизинг-фактор фолликулостимулирующего гормона (ЛГ/ФСГ-РФ); Лютеинизирующий гормон и рилизинг-гормон фолликулостимулирующего гормона (ЛГ/ФСГ-РГ)
• Гонадорелин ( МНН лекарственной формы)
• Гонадолиберин

См. также

• Рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона § Агонисты
• модулятор ГнРГ
• Прогонадотропин
• Фактор, ослабляющий выброс гонадотропинов
• GNRH2 , аналогичный ген
• Гонадотропин-ингибирующий гормон
• Грудное вскармливание и фертильность

Дальнейшее чтение

• Фланаган Калифорния, Миллар Р.П., Иллинг Н. (май 1997 г.). «Достижения в понимании структуры рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона и взаимодействия лигандов». Отзывы о репродукции . 2 (2): 113–20. дои : 10.1530/ror.0.0020113 . ПМИД   9414473 .
• Люн ПК, Ченг К.К., Чжу С.М. (апрель 2003 г.). «Многофакторная роль ГнРГ-I и ГнРГ-II в яичнике человека». Молекулярная и клеточная эндокринология . 202 (1–2): 145–53. дои : 10.1016/S0303-7207(03)00076-5 . ПМИД   12770744 . S2CID   24945436 .
• Грюндкер С., Эмонс Г. (октябрь 2003 г.). «Роль гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) при раке яичников» . Репродуктивная биология и эндокринология . 1:65 . дои : 10.1186/1477-7827-1-65 . ПМК   239893 . ПМИД   14594454 .
• Лимонта П., Моретти Р.М., Монтаньани Марелли М., Мотта М. (декабрь 2003 г.). «Биология гонадотропин-рилизинг-гормона: роль в контроле роста и прогрессирования опухоли у человека». Границы нейроэндокринологии . 24 (4): 279–95. дои : 10.1016/j.yfrne.2003.10.003 . ПМИД   14726258 . S2CID   33327806 .
• Янаки Т., Юхас А., Баюш С., Чернус В., Сркалович Г., Боксер Л., Милованович С., Реддинг Т.В., Рекаши З., Надь А. (февраль 1992 г.). «Аналоги лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона, содержащие цитотоксические группы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (3): 972–6. Бибкод : 1992PNAS...89..972J . дои : 10.1073/pnas.89.3.972 . ПМК   48367 . ПМИД   1310542 .
• Хили С.К., Мартин Н.Г., Ченевикс-Тренч Дж. (ноябрь 1991 г.). «NcoI RFLP гена LHRH человека на хромосоме 8p» . Исследования нуклеиновых кислот . 19 (21): 6059. doi : 10.1093/nar/19.21.6059 . ПМК   329079 . ПМИД   1682898 .
• Уильямсон П., Лэнг Дж., Бойд Ю. (ноябрь 1991 г.). «Ген гонадотропин-высвобождающего гормона (Gnrh) картируется на хромосоме 14 мыши и идентифицирует гомологичную область на хромосоме 8 человека». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 17 (6): 609–15. дои : 10.1007/BF01233626 . ПМИД   1767338 . S2CID   41687915 .
• Хейфлик Дж.С., Адельман Дж.П., Зеебург П.Х. (август 1989 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена гонадотропин-рилизинг гормона человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 17 (15): 6403–4. дои : 10.1093/нар/17.15.6403 . ПМК   318303 . ПМИД   2671939 .
• Николич К., Мейсон А.Дж., Сёни Э., Рамачандран Дж., Сибург П.Х. (1985). «Фактор, ингибирующий пролактин, в составе предшественника гонадотропин-рилизинг гормона человека». Природа . 316 (6028): 511–7. Бибкод : 1985Natur.316..511N . дои : 10.1038/316511a0 . ПМИД   2863757 . S2CID   4276604 .
• Адельман Дж. П., Мейсон А. Дж., Хейфлик Дж. С., Сибург П. Х. (январь 1986 г.). «Выделение гена и кДНК гипоталамуса общего предшественника гонадотропин-рилизинг-гормона и фактора, ингибирующего высвобождение пролактина, у человека и крысы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (1): 179–83. Бибкод : 1986PNAS...83..179A . дои : 10.1073/pnas.83.1.179 . ПМК   322815 . ПМИД   2867548 .
• Ян-Фенг Т.Л., Зеебург П.Х., Франк У (январь 1986 г.). «Ген гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон человека (LHRH), расположен на коротком плече хромосомы 8 (область 8p11.2 ---- p21)». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 12 (1): 95–100. дои : 10.1007/BF01560732 . ПМИД   3511544 . S2CID   2067940 .
• Сибург П.Х., Адельман Дж.П. (1984). «Характеристика кДНК предшественника рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона человека». Природа . 311 (5987): 666–8. Бибкод : 1984Natur.311..666S . дои : 10.1038/311666a0 . ПМИД   6090951 . S2CID   4286007 .
• Тан Л., Руссо П. (декабрь 1982 г.). «Химическая идентичность иммунореактивного LHRH-подобного пептида, биосинтезируемого в плаценте человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 109 (3): 1061–71. дои : 10.1016/0006-291X(82)92047-2 . ПМИД   6760865 .
• Донг К.В., Ю К.Л., Робертс Дж.Л. (декабрь 1993 г.). «Идентификация основного сайта начала транскрипции для гена прогонадотропин-рилизинг гормона человека, используемого в репродуктивных тканях и клеточных линиях» . Молекулярная эндокринология . 7 (12): 1654–66. дои : 10.1210/mend.7.12.8145771 . ПМИД   8145771 .
• Какар С.С., Дженнес Л. (ноябрь 1995 г.). «Экспрессия мРНК рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропин-рилизинг-гормона в различных нерепродуктивных тканях человека». Письма о раке . 98 (1): 57–62. дои : 10.1016/S0304-3835(06)80010-8 . ПМИД   8529206 .
• Надь А., Шалли А.В., Арматис П., Сепешази К., Халмош Г., Ковач М., Заранди М., Грут К., Миядзаки М., Юнгвирт А., Хорват Дж. (июль 1996 г.). «Цитотоксические аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, содержащие доксорубицин или 2-пирролинодоксорубицин, производное в 500–1000 раз более сильное» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (14): 7269–73. Бибкод : 1996PNAS...93.7269N . дои : 10.1073/pnas.93.14.7269 . ПМЦ   38972 . ПМИД   8692981 .
• Чегини Н., Ронг Х., Доу К., Киперсток С., Уильямс Р.С. (сентябрь 1996 г.). «Экспрессия генов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и рецептора ГнРГ в миометрии и лейомиомах человека и прямое действие аналогов ГнРГ на гладкомышечные клетки миометрия и взаимодействие со стероидами яичников in vitro». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 81 (9): 3215–21. дои : 10.1210/jcem.81.9.8784072 . ПМИД   8784072 . S2CID   45976322 .
• Бональдо М.Ф., Леннон Дж., Соарес М.Б. (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к открытию генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. дои : 10.1101/гр.6.9.791 . ПМИД   8889548 .
• Донг К.В., Ю К.Л., Чен З.Г., Чен Ю.Д., Робертс Дж.Л. (июль 1997 г.). «Характеристика нескольких промоторов, управляющих тканеспецифической экспрессией гена гонадотропин-рилизинг гормона человека» . Эндокринология . 138 (7): 2754–62. дои : 10.1210/endo.138.7.5249 . ПМИД   9202214 .
• Тван В.Х., Хван Дж.С., Ли Ю.Х., Дженг С.Р., Юэ В.С., Тунг Ю.Х., Ву Х.Ф., Дюфур С., Чанг К.Ф. (январь 2006 г.). «Присутствие и наследственная роль гонадотропин-рилизинг гормона в размножении склерактинового коралла Euphyllia ancora» . Эндокринология . 147 (1): 397–406. дои : 10.1210/en.2005-0584 . ПМИД   16195400 .

Внешние ссылки

• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01148 (Прогонадолиберин-1) в PDBe-KB .