Проопиомеланокортин
| ПОМК | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | POMC , POC, проопиомеланокортин, OBAIRH, LPH, CLIP, ACTH, NPP, MSH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 176830 ; МГИ : 97742 ; Гомологен : 723 ; GeneCards : POMC ; ОМА : POMC - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Опиоидный нейропептид | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Оп_нейропептид | ||
| Пфам | PF08035 | ||
| ИнтерПро | ИПР013532 | ||
| PROSITE | PDOC00964 | ||
| |||
Проопиомеланокортин ( ПОМК предшественник ) представляет собой полипептид- с 241 аминокислотным остатком. POMC синтезируется в кортикотрофах из передней доли гипофиза состоящего из 267 аминокислот полипептида-предшественника пре-проопиомеланокортина, ( pre-POMC длиной 26 аминокислот ), путем удаления последовательности сигнального пептида во время трансляции . [5] ПОМК является частью центральной меланокортиновой системы .
Функция
[ редактировать ]POMC разрезается (расщепляется), образуя множество пептидных гормонов. Каждый из этих пептидов упакован в большие везикулы с плотным ядром , которые высвобождаются из клеток путем экзоцитоза в ответ на соответствующую стимуляцию: [ нужна ссылка ]
- α-MSH, продуцируемый нейронами вентромедиального ядра, играет важную роль в регуляции аппетита (стимуляция нейронов POMC приводит к насыщению ). [6] ) и сексуальное поведение , в то время как α-МСГ, секретируемый промежуточной долей гипофиза , регулирует движение меланина , вырабатываемого меланоцитами в коже.
- АКТГ — пептидный гормон , регулирующий секрецию преимущественно глюкокортикоидов клетками пучковой зоны надпочечников коры . АКТГ также может регулировать секрецию гонадокортикоидов клетками ретикулярной зоны, поскольку они также экспрессируют рецепторы АКТГ.
- β-Эндорфин и [Met]энкефалин представляют собой эндогенные опиоидные пептиды с широко распространенным действием в головном мозге.
Синтез
[ редактировать ]Ген POMC расположен на хромосоме 2p23.3. Ген POMC экспрессируется как в передней, так и в промежуточной долях гипофиза. Этот ген кодирует полипептидный гормон-предшественник из 285 аминокислот, который подвергается обширному тканеспецифичному посттрансляционному процессингу посредством расщепления субтилизиноподобными ферментами, известными как прогормонконвертазы . Кодируемый белок синтезируется преимущественно в кортикотрофных клетках передней доли гипофиза , где используются четыре сайта расщепления; адренокортикотропин (АКТГ), необходимый для нормального стероидогенеза и поддержания нормальной массы надпочечников, и β-липотропин являются основными конечными продуктами. Однако внутри полипептида-предшественника существует по меньшей мере восемь потенциальных сайтов расщепления, и, в зависимости от типа ткани и доступных конвертаз, процессинг может дать до десяти биологически активных пептидов, участвующих в различных клеточных функциях. Сайты расщепления состоят из последовательностей Arg-Lys, Lys-Arg или Lys-Lys. Ферменты, ответственные за процессинг пептидов POMC, включают прогормонконвертаза 1 (PC1), прогормонконвертаза 2 (PC2), карбоксипептидаза E (CPE), пептидил-α-амидирующая монооксигеназа (PAM), N -ацетилтрансфераза (N-AT) и пролилкарбоксипептидаза (PRCP). [ нужна ссылка ]
Процессинг POMC включает гликозилирование, ацетилирование и обширное протеолитическое расщепление в сайтах, которые, как показано, содержат области основных белковых последовательностей. Однако протеазы, распознающие эти сайты расщепления, тканеспецифичны. В некоторых тканях, включая гипоталамус , плаценту и эпителий , могут использоваться все участки расщепления, что приводит к образованию пептидов, участвующих в болевом и энергетическом гомеостазе , стимуляции меланоцитов и иммунной модуляции. К ним относятся несколько различных меланотропинов , липотропинов и эндорфинов , которые содержатся в пептидах адренокортикотропина и β-липотропина. [ нужна ссылка ]
Его синтезируют:
- Кортикотропные клетки передней доли гипофиза
- Меланотропные клетки доли гипофиза промежуточной
- Нейроны дугообразного гипоталамуса ядра [7]
- Меньшие популяции нейронов в дорсомедиальном гипоталамусе и стволе мозга.
- Меланоциты в коже [ нужна ссылка ]
Регуляция фотопериодом
[ редактировать ]Уровни проопиомеланокортина ( pomc ) у некоторых животных регулируются опосредованно фотопериодом . Это относится к [ нужны разъяснения ] количество часов света в течение дня и оно меняется в зависимости от сезона. Его регуляция зависит от пути гормонов щитовидной железы , который регулируется непосредственно фотопериодом . Примером могут служить сибирские хомяки , у которых наблюдаются физиологические сезонные изменения в зависимости от фотопериода. Весной у этого вида, когда световой день превышает 13 часов в день, йодтирониндейодиназа 2 (DIO2) способствует превращению прогормона тироксина (Т4) в активный гормон трийодтиронин (Т3) путем удаления атома йода на поверхности тела. внешнее кольцо. Это позволяет Т3 связываться с рецептором гормона щитовидной железы (TR), который затем связывается с элементами ответа гормона щитовидной железы (TRE) в последовательности ДНК. Последовательность проксимального промотора pomc содержит два полусайта тироидного рецептора 1b (Thrb): TCC-TGG-TGA и TCA-CCT-GGA, что указывает на то, что T3 может быть способен напрямую регулировать транскрипцию pomc . По этой причине весной и в начале лета уровень ПОМС увеличивается из-за повышенного уровня Т3. [8]
Однако осенью и зимой, когда световой день менее 13 часов в день, йодтирониндезиодиназа 3 удаляет атом йода, который превращает тироксин в неактивный обратный трийодтиронин (rT3) или который превращает активный трийодтиронин в дийодтиронин (T2). Следовательно, Т3 меньше, и он блокирует транскрипцию pomc , что снижает его уровень в эти сезоны. [9]
Влияние фотопериодов на аналогичные биологические эндокринные изменения, которые демонстрируют модификации регуляции гормонов щитовидной железы у людей, еще не подтверждено должным образом.
Производные
[ редактировать ]Большая молекула ПОМК является источником нескольких важных биологически активных веществ. POMC можно ферментативно расщепить на следующие пептиды :
- N -концевой пептид проопиомеланокортина (NPP, или про-γ-MSH)
- α-меланотропин (α-меланоцитстимулирующий гормон или α-MSH)
- β-меланотропин (β-MSH)
- γ-меланотропин (γ-MSH)
- 𝛿 -Меланоцитостимулирующий гормон ( 𝛿 -MSH, присутствует у акул [10] )
- ε-меланоцитстимулирующий гормон (ε-MSH, присутствует у некоторых костистых рыб). [11] )
- Кортикотропин (адренокортикотропный гормон или АКТГ)
- Кортикотропин-подобный промежуточный пептид (CLIP)
- β-липотропин (β-ЛПХ)
- Гамма-липотропин (γ-LPH)
- β-эндорфин
- [Встретился] Энкефалин
Хотя 5 N-концевых аминокислот β-эндорфина идентичны последовательности [Met]энкефалина , [12] Обычно не считается, что β-эндорфин превращается в [Met]энкефалин. [ нужна ссылка ] Вместо этого [Met]энкефалин производится из своего собственного предшественника, проэнкефалина А.
Продукция β-MSH происходит у людей, но не у мышей или крыс из-за отсутствия места ферментативного процессинга в ПОМК грызунов.
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в этом гене связаны с ранним развитием ожирения . [13] надпочечниковая недостаточность и волос рыжая пигментация . [14]
Исследование пришло к выводу, что полиморфизм связан с более высоким уровнем инсулина натощак только у пациентов с ожирением . Эти данные подтверждают гипотезу о том, что путь меланокортина может модулировать метаболизм глюкозы у людей с ожирением, что указывает на возможное взаимодействие генов и окружающей среды. Вариант POMC может быть вовлечен в естественное течение полигенного ожирения, способствуя связи между диабетом 2 типа и ожирением. [15]
У пациентов с сепсисом наблюдаются повышенные концентрации ПОМК в плазме крови. [16] Клиническое значение в настоящее время изучается. посредством инфузии гидрокортизона септическим мышам Дальнейшее увеличение системной доступности глюкокортикоидов приводило к подавлению АКТГ , конечного продукта ПОМК, но не к подавлению ПОМК. [17]
Собаки
[ редактировать ]Делеционная мутация, распространенная у собак лабрадора-ретривера и плоскошерстного ретривера, связана с повышенным интересом к еде и последующим ожирением. [18]
Цель по наркотикам
[ редактировать ]POMC используется в качестве мишени для лекарств, применяемых для лечения ожирения у людей. Комбинация бупропиона и налтрексона действует через нейроны POMC гипоталамуса, снижая аппетит. [19]
Двух человек с дефицитом POMC лечили сетмеланотидом , агонистом рецептора меланокортина-4. [20]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что проопиомеланокортин взаимодействует с рецептором меланокортина 4 . [21] [22] Эндогенные агонисты рецептора меланокортина 4 включают α-MSH , β-MSH , γ-MSH и АКТГ . Тот факт, что все это продукты расщепления ПОМК, должен указывать на вероятные механизмы этого взаимодействия. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000115138 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020660 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Препропротеин проопиомеланокортина [Homo sapiens] - Белок - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 30 декабря 2020 г.
- ^ Варела Л., Хорват Т.Л. (декабрь 2012 г.). «Пути лептина и инсулина в нейронах POMC и AgRP, которые модулируют энергетический баланс и гомеостаз глюкозы» . Отчеты ЭМБО . 13 (12): 1079–86. дои : 10.1038/embor.2012.174 . ПМЦ 3512417 . ПМИД 23146889 .
- ^ Коули М.А., Смарт Дж.Л., Рубинштейн М., Сердан М.Г., Диано С., Хорват Т.Л. и др. (май 2001 г.). «Лептин активирует анорексигенные нейроны POMC через нейронную сеть в дугообразном ядре» (PDF) . Природа . 411 (6836): 480–4. Бибкод : 2001Natur.411..480C . дои : 10.1038/35078085 . hdl : 11336/71802 . ПМИД 11373681 . S2CID 4342893 .
- ^ Барретт П., Эблинг Ф.Дж., Шулер С., Уилсон Д., Росс А.В., Уорнер А. и др. (август 2007 г.). «Катаболизм гормонов щитовидной железы в гипоталамусе действует как привратник сезонного контроля массы тела и воспроизводства». Эндокринология . 148 (8): 3608–17. дои : 10.1210/en.2007-0316 . ПМИД 17478556 . S2CID 28088190 .
- ^ Бао Р., Ониши К.Г., Толла Э., Эблинг Ф.Дж., Льюис Дж.Е., Андерсон Р.Л. и др. (июнь 2019 г.). «Секвенирование генома и анализ транскриптома гипоталамуса сибирского хомячка определяют механизмы сезонного энергетического баланса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (26): 13116–13121. Бибкод : 2019PNAS..11613116B . дои : 10.1073/pnas.1902896116 . ПМК 6600942 . ПМИД 31189592 .
- ^ Дорес Р.М., Кэмерон Э., Лекод С., Дэниэлсон П.Б. (август 2003 г.). «Наличие последовательности дельта-MSH в кДНК проопиомеланокортина, клонированной из гипофиза галеоидной акулы Heterodontus portusjacksoni». Общая и сравнительная эндокринология . 133 (1): 71–9. дои : 10.1016/S0016-6480(03)00151-5 . ПМИД 12899848 .
- ^ Харрис Р.М., Дейкстра П.Д., Хофманн Х.А. (январь 2014 г.). «Сложная структурная и регуляторная эволюция семейства генов проопиомеланокортина». Общая и сравнительная эндокринология . 195 : 107–15. дои : 10.1016/j.ygcen.2013.10.007 . ПМИД 24188887 .
- ^ Каллен Дж. М., Каселла М. (2022 г.). «Физиология, Энкефалин» . СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 32491696 . Проверено 12 января 2022 г.
- ^ Куенен П., Мишке М., Виганд С., Серс С., Хорстемке Б., Лау С. и др. (2012). «Вариант гиперметилирования гена POMC, связанный с элементом Alu, связан с детским ожирением» . ПЛОС Генетика . 8 (3): e1002543. дои : 10.1371/journal.pgen.1002543 . ПМЦ 3305357 . ПМИД 22438814 .
- ^ «ПОМК проопиомеланокортин» . Энтрез Джин .
- ^ Мохамед Ф.Е., Хамза Р.Т., Амр Н.Х., Юсеф А.М., Камаль Т.М., Махмуд Р.А. (2017). «Исследование полиморфизма гена проопиомеланокортина, связанного с ожирением: связь с метаболическим профилем и привычками питания в выборке египетских детей и подростков с ожирением» . Египетский журнал медицинской генетики человека . 18 (1): 67–73. дои : 10.1016/j.ejmhg.2016.02.009 .
- ^ Теблик А., Вандер Перре С., Пауэлс Л., Дерде С., Ван Оуденхов Т., Лангуш Л. и др. (февраль 2021 г.). «Роль проопиомеланокортина в диссоциации АКТГ-кортизола при сепсисе» . Критическая помощь . 25 (1): 65. дои : 10.1186/s13054-021-03475-y . ПМЦ 7885358 . ПМИД 33593393 .
- ^ Теблик А., Де Брюйн Л., Ван Оуденхове Т., Вандер Перре С., Паувелс Л., Дерде С. и др. (январь 2022 г.). «Воздействие гидрокортизона и инфузии CRH на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники у мышей-самцов с сепсисом» . Эндокринология . 163 (1): bqab222. дои : 10.1210/endocr/bqab222 . ПМЦ 8599906 . ПМИД 34698826 .
- ^ Раффан Э., Деннис Р.Дж., О'Донован С.Дж., Беккер Дж.М., Скотт Р.А., Смит С.П. и др. (май 2016 г.). «Делекция в гене POMC собак связана с весом и аппетитом у склонных к ожирению собак лабрадоров-ретриверов» . Клеточный метаболизм . 23 (5): 893–900. дои : 10.1016/j.cmet.2016.04.012 . ПМЦ 4873617 . ПМИД 27157046 .
- ^ Биллес С.К., Синная П., Коули М.А. (июнь 2014 г.). «Налтрексон/бупропион при ожирении: исследуемая комбинированная фармакотерапия для снижения веса» . Фармакологические исследования . 84 : 1–11. дои : 10.1016/j.phrs.2014.04.004 . ПМИД 24754973 .
- ^ Кюнен П., Клемент К., Виганд С., Бланкенштейн О., Готтесдинер К., Мартини Л.Л. и др. (июль 2016 г.). «Дефицит проопиомеланокортина, лечение агонистом рецептора меланокортина-4» . Медицинский журнал Новой Англии . 375 (3): 240–6. дои : 10.1056/NEJMoa1512693 . ПМИД 27468060 .
- ^ Ян Ю.К., Фонг Т.М., Дикинсон С.Дж., Мао С., Ли Дж.И., Тота М.Р. и др. (декабрь 2000 г.). «Молекулярные детерминанты связывания лиганда с рецептором меланокортина-4 человека». Биохимия . 39 (48): 14900–11. дои : 10.1021/bi001684q . ПМИД 11101306 .
- ^ Ян Ю.К., Оллманн М.М., Уилсон Б.Д., Дикинсон С., Ямада Т., Барш Г.С. и др. (март 1997 г.). «Влияние рекомбинантного сигнального белка агути на действие меланокортина» . Молекулярная эндокринология . 11 (3): 274–80. дои : 10.1210/mend.11.3.9898 . ПМИД 9058374 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Миллингтон GW (май 2006 г.). «Проопиомеланокортин (POMC): кожная роль его продуктов и рецепторов меланокортина». Клиническая и экспериментальная дерматология . 31 (3): 407–12. дои : 10.1111/j.1365-2230.2006.02128.x . ПМИД 16681590 . S2CID 25213876 .
- Миллингтон GW (сентябрь 2007 г.). «Роль нейронов проопиомеланокортина (POMC) в пищевом поведении» . Питание и обмен веществ . 4:18 . дои : 10.1186/1743-7075-4-18 . ПМК 2018708 . ПМИД 17764572 .
- Бхардвадж Р.С., Люгер Т.А. (1994). «Продукция проопиомеланокортина эпидермальными клетками: свидетельства наличия иммунной нейроэндокринной сети в эпидермисе». Архив дерматологических исследований . 287 (1): 85–90. дои : 10.1007/BF00370724 . ПМИД 7726641 . S2CID 33604397 .
- Раффин-Сансон М.Л., де Кейзер Ю., Бертанья Х (август 2003 г.). «Проопиомеланокортин, полипептид-предшественник с множеством функций: от физиологии до патологических состояний» . Европейский журнал эндокринологии . 149 (2): 79–90. дои : 10.1530/eje.0.1490079 . ПМИД 12887283 .
- Дорес Р.М., Лекод С. (май 2005 г.). «Тенденции эволюции гена проопиомеланокортина». Общая и сравнительная эндокринология . 142 (1–2): 81–93. дои : 10.1016/j.ygcen.2005.02.003 . ПМИД 15862552 .
- Кениг С., Люгер Т.А., Шольцен Т.Е. (октябрь 2006 г.). «Мониторинг нейропептид-специфических протеаз: обработка пептидов проопиомеланокортина, адренокортикотропина и альфа-меланоцитстимулирующего гормона в коже» . Экспериментальная дерматология . 15 (10): 751–61. дои : 10.1111/j.1600-0625.2006.00472.x . ПМИД 16984256 . S2CID 32034934 .
- Фаруки С., О'Рахилли С. (декабрь 2006 г.). «Генетика ожирения у человека» . Эндокринные обзоры . 27 (7): 710–18. дои : 10.1210/er.2006-0040 . ПМИД 17122358 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Про-опиомеланокортин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01189 (Про-опиомеланокортин) в PDBe-KB .
В этой статье использованы общедоступные материалы из Коллекция эталонных последовательностей . Национальный центр биотехнологической информации .